靶向腫瘤代謝和策略PPT課件

1、目目 錄錄CONTENTS1232021/7/232前言2021/7/233第一部分第一部分2021/7/234能夠自己產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞生長的信號具有對抗生長抑制信號的能力細(xì)胞處于無限增殖狀態(tài)能夠逃避細(xì)胞凋亡自主獲取新生血管及營養(yǎng)具有侵襲和轉(zhuǎn)移的能力以葡萄糖酵解為主要惟一的能量獲取方式2021/7/235（腫瘤細(xì)胞） 糖酵解乳酸等有機(jī)酸可改變腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，有助于腫瘤侵襲和免疫逃逸乳酸鹽間質(zhì)細(xì)胞吸收并降解為癌細(xì)胞供能，又能用作OXPHOS輔酶，NADPHNADPH使得腫瘤細(xì)胞具有抗氧化防御功能，以抵抗對其有害的細(xì)胞微環(huán)境和化學(xué)治療藥物糖酵解途徑的中間產(chǎn)物癌細(xì)胞利用糖酵解途徑的中間產(chǎn)物進(jìn)行合成代謝反

2、應(yīng)缺氧誘導(dǎo)因子腫瘤細(xì)胞促進(jìn)HIF表達(dá)促進(jìn)其增殖、啟動腫瘤血管新生、躲避細(xì)胞凋亡程序等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解腫瘤細(xì)胞在有氧條件下大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸，該現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”2021/7/2362021/7/237第二部分第二部分2021/7/238組織侵襲和轉(zhuǎn)移組織侵襲和轉(zhuǎn)移免疫逃避免疫逃避持續(xù)性血管發(fā)生持續(xù)性血管發(fā)生生長信號的自給自足生長信號的自給自足凋亡逃避凋亡逃避無限復(fù)制的潛能無限復(fù)制的潛能 2021/7/239正常細(xì)胞需外源性刺激信號啟動對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，糖酵解可直接啟動腫瘤細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取并為腫瘤細(xì)胞提供自主、直接的營養(yǎng)物質(zhì)攝取信號。癌細(xì)胞具有抵抗線粒體膜透化作用（MM

3、P），而MMP是凋亡中的決定性步驟。2021/7/2310為了確保復(fù)制的潛能，腫瘤細(xì)胞常突變或丟失衰老誘導(dǎo)蛋白如p53，因?yàn)榈脱踅閷?dǎo)的p53活化能夠觸發(fā)細(xì)胞死亡，所以低氧環(huán)境中p53的缺失是腫瘤細(xì)胞生存的自然選擇，而p53失活能通過多種機(jī)制直接導(dǎo)致“Warburg現(xiàn)象” 。（腫瘤細(xì)胞在有氧條件下大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸）腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)受到HIF-1和c-Myc的共同誘導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1F0ATP酶提供了異常代謝和癌介導(dǎo)的血管發(fā)生之間的聯(lián)系。一種內(nèi)源性的血管生發(fā)抑制劑血管他丁（能結(jié)合并抑制表面F1F0ATP酶），引發(fā)細(xì)胞內(nèi)酸化。一種以F1F0ATP酶亞基為靶點(diǎn)的抗體具

4、有類似血管他丁的抗生血管作用。2021/7/2311HIF-1活化導(dǎo)致上皮細(xì)胞鈣黏蛋白丟失，這種鈣黏蛋白在上皮內(nèi)對于維持細(xì)胞間聯(lián)系十分重要，并在上皮-間質(zhì)躍遷過程（EMT）中丟失。腫瘤細(xì)胞的代謝微環(huán)境可以抑制像細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）和自然殺傷細(xì)胞（NK）的抗腫瘤免疫效應(yīng)，同時(shí)吸引炎癥細(xì)胞參與腫瘤的進(jìn)展。2021/7/2312第三部分第三部分2021/7/2313控制葡萄糖供給糖酵解途徑抑制劑 葡萄糖擬似物和葡萄糖細(xì)胞毒復(fù)合物抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)低氧誘導(dǎo)因子2021/7/2314通過給予胰島素短暫地減少血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度，對于異體移植腫瘤具有抑制效果由于癌細(xì)胞依賴糖酵解供能，所以糖酵解途徑

5、抑制劑是一個(gè)可能阻斷癌細(xì)胞高葡萄糖消耗的有效方法。糖酵解抑制劑可以導(dǎo)致癌細(xì)胞特別是由于ATP缺失而處于低氧環(huán)境的癌細(xì)胞死亡。2021/7/2315高劑量的葡萄糖擬似物可競爭性抑制葡萄糖的攝取從而抑制糖酵解，減少胞內(nèi)ATP產(chǎn)生從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于腫瘤細(xì)胞以葡萄糖為唯一供能物質(zhì)，而正常細(xì)胞除葡萄糖外還可以以脂肪、蛋白質(zhì)為底物產(chǎn)能，故針對腫瘤糖酵解的抗腫瘤治療具有腫瘤細(xì)胞特異性而不損傷正常細(xì)胞。由于葡萄糖主要通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)體家族以易化擴(kuò)散方式進(jìn)入胞漿，而腫瘤細(xì)胞中最常見的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT1）呈現(xiàn)過表達(dá)，故干擾膜轉(zhuǎn)運(yùn)體是抑制葡萄糖代謝的另一個(gè)策略。2021/7/2316由于HIF表達(dá)的改變在癌細(xì)胞糖酵解、致癌基因以及惡性腫瘤的生長和侵襲方面的至關(guān)重要作用，成功干擾HIF途徑將在未來腫瘤治療和預(yù)防策略中起到重要作用。（缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）表達(dá)，