NKT細胞淋巴瘤

1、 nkt細胞淋巴細胞淋巴瘤瘤(nk/t cell lymphoma nktcl）潘燕秋潘燕秋癥狀：癥狀：該病呈血管中心性浸該病呈血管中心性浸潤，血管損傷破壞，伴組潤，血管損傷破壞，伴組織大片壞死，并與織大片壞死，并與ebeb病毒病毒密切相關，主要累及鼻腔、密切相關，主要累及鼻腔、鼻咽部、上顎、扁桃體、鼻咽部、上顎、扁桃體、下咽部和喉部等結(jié)外器官，下咽部和喉部等結(jié)外器官，隨著病情進展，淋巴瘤組織會播散至皮膚、胃腸道、骨髓等隨著病情進展，淋巴瘤組織會播散至皮膚、胃腸道、骨髓等可出現(xiàn)噬血細胞綜合征等全身癥狀?？沙霈F(xiàn)噬血細胞綜合征等全身癥狀。發(fā)病機制發(fā)病機制u組織形態(tài)學組織形態(tài)學uebvebvu染色體

2、染色體u基因基因u信號通路信號通路（1）組織形態(tài)學）組織形態(tài)學 nktcl nktcl呈高度呈高度侵襲性侵襲性，除去與血管浸潤相關，除去與血管浸潤相關，又因腫瘤組織又因腫瘤組織高表達高表達細胞因子細胞因子(tnf(tnf、ifn ifn 及及ilil等等) )，粘附分子，粘附分子(ifa(ifa一一1 1、vlavla一一4 4、icamicam一一1 1和和vcamvcam一一1 1等等) )和基質(zhì)金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(mmp(mmp一一1 1、mmpmmp一一3 3及及mmpmmp一一9)9)，從而實現(xiàn)對基底膜和細胞外基質(zhì)，從而實現(xiàn)對基底膜和細胞外基質(zhì)的催化降解，為血管浸潤提供便利，

3、促進腫瘤細的催化降解，為血管浸潤提供便利，促進腫瘤細胞向周圍的侵襲轉(zhuǎn)移。胞向周圍的侵襲轉(zhuǎn)移。（2）ebvebv相關相關 ebv ebv是人類淋巴細胞的是人類淋巴細胞的雙鏈雙鏈dnadna線狀線狀-皰疹病毒，皰疹病毒，表達有表達有1111種基因產(chǎn)物：種基因產(chǎn)物：6 6種種核抗原核抗原(ebna1(ebna1、2 2、3a3a、3 3b b、3c3c和一和一lp)lp)，3 3種潛伏膜蛋白種潛伏膜蛋白(lmp1(lmp1、2a2a、2b)2b)2 2種小多聚核苷酸種小多聚核苷酸rna(eber1rna(eber1、eber2)eber2)。 ebna1ebna1可激活可激活stat1stat1信號

4、通路，信號通路，抑制tgf-1通路，經(jīng)上調(diào)通路，經(jīng)上調(diào)survivinsurvivin抗凋亡。抗凋亡。lmp1lmp1協(xié)同腫瘤協(xié)同腫瘤壞死因子受體壞死因子受體(tnfr)(tnfr)激活激活nf-kbnf-kb信號通路，并可信號通路，并可活化活化erkerk、jnkjnk、p38p38及及jakjakstatstat通路進而激活通路進而激活mapkmapk信號通路，促進腫瘤細胞的增殖、侵襲，信號通路，促進腫瘤細胞的增殖、侵襲，抑制細胞的分化、衰老和凋亡，抑制細胞的分化、衰老和凋亡，從而促進了腫從而促進了腫瘤的發(fā)展瘤的發(fā)展。(3)染色體染色體 nk nkt t細胞淋巴瘤存在多個染色體的異常，細胞

5、淋巴瘤存在多個染色體的異常，最常最常見的是見的是6q6q缺失缺失，又以，又以deldel（6 6）（）（q21q25q21q25）間斷缺失）間斷缺失最為常見。最為常見。 非隨機性非隨機性染色體缺失染色體缺失反映了遺傳物質(zhì)的反映了遺傳物質(zhì)的丟失丟失，暗示著該區(qū)原有的抑癌基因在惡變中逐漸失活，加暗示著該區(qū)原有的抑癌基因在惡變中逐漸失活，加快了腫瘤的發(fā)生進程?？炝四[瘤的發(fā)生進程。（4）基因）基因目前，關于目前，關于nktclnktcl基因突變的研究主要集中在基因突變的研究主要集中在p53p53、c-kitc-kit、fasfas、k-rask-ras、p-cateninp-catenin等等原癌基原

6、癌基因因和和抑癌基因抑癌基因。p53:p53: 研究報道，約有研究報道，約有4545 8383的的nktclnktcl患者中可檢出患者中可檢出p53p53基因基因 突變突變，并且約，并且約8787的突變出現(xiàn)在的突變出現(xiàn)在5 58 8號外顯子區(qū)域，其次是號外顯子區(qū)域，其次是4 4號外號外顯子區(qū)域顯子區(qū)域(8(8) )。 不論基因或是蛋白質(zhì)，不論基因或是蛋白質(zhì)，p53p53的表達在的表達在nktclnktcl均是上調(diào)，并且與均是上調(diào)，并且與其惡性程度呈正相關。其惡性程度呈正相關。fas: fas fas屬于腫瘤壞死因子受體屬于腫瘤壞死因子受體(tnfr)(tnfr)超家族，與超家族，與fasfas

7、配體配體(fasl)(fasl)結(jié)合后形成蛋白復合物死亡誘導信號復合體結(jié)合后形成蛋白復合物死亡誘導信號復合體(disc)(disc)，激活，激活caspase-8caspase-8，進而激活，進而激活caspase-3caspase-3，誘導細胞凋亡。，誘導細胞凋亡。 早期研究顯示，早期研究顯示，nktclnktcl中中fasfasfaslfasl表達上調(diào)，腫瘤細胞凋表達上調(diào)，腫瘤細胞凋亡卻并不隨之增加，推測該基因的突變可能引發(fā)了抗凋亡作用。亡卻并不隨之增加，推測該基因的突變可能引發(fā)了抗凋亡作用。（5 5）信號通路）信號通路在在nktclnktcl，已發(fā)現(xiàn)介入腫瘤發(fā)病的信號通路有：，已發(fā)現(xiàn)介入

8、腫瘤發(fā)病的信號通路有：unfkbnfkb信號通路信號通路ujakjakstatstat信號通路信號通路uwntwnt- catenin- catenin（- - 連鎖蛋白）信號通連鎖蛋白）信號通路路nf-kbnf-kb信號通路信號通路 研究顯示，研究顯示，nktclnktcl患者中，患者中，nf-kbnf-kb突變與藥物突變與藥物耐藥相關，這可能源于其抗凋亡作用，并且突變患耐藥相關，這可能源于其抗凋亡作用，并且突變患者的預后顯著差于未突變者，提示者的預后顯著差于未突變者，提示nf-kbnf-kb在在nktclnktcl發(fā)發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用，生發(fā)展過程中起到了重要作用，更為精確的發(fā)病機

9、更為精確的發(fā)病機制尚待深入研究。制尚待深入研究。jakjakstatstat信號通路：信號通路： 該通路的異常表達及活化在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著重該通路的異常表達及活化在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用。要作用。 kookoo等運用等運用高通量測序法高通量測序法對對6565例例nktclnktcl患者進行檢測信患者進行檢測信號通路突變參與了號通路突變參與了nktclnktcl的發(fā)生發(fā)展。并且，的發(fā)生發(fā)展。并且，jakjak抑制劑對抑制劑對jak3jak3突變突變的的nktclnktcl細胞系作用后引起細胞系作用后引起stat5stat5磷酸化的劑量依磷酸化的劑量依賴性下調(diào)，細胞活力降低以及凋亡增加。

10、賴性下調(diào)，細胞活力降低以及凋亡增加。 該信號通路為靶標的治療提供了依據(jù)該信號通路為靶標的治療提供了依據(jù)uwntwnt-catenincatenin信號通路：信號通路： 其其致癌關鍵致癌關鍵在于在于-catenincatenin降解障礙，積累的降解障礙，積累的 -catenincatenin與與t t細胞因子細胞因子(tcf)(tcf)或淋巴結(jié)增強因子或淋巴結(jié)增強因子(lef)(lef)結(jié)合后進人胞核，導結(jié)合后進人胞核，導致下游靶基因致下游靶基因cmyccmyc、cyclind1cyclind1等的激活而促進腫瘤的發(fā)生。等的激活而促進腫瘤的發(fā)生。nknkt t細胞淋巴瘤的治療細胞淋巴瘤的治療 放療加含放療加含左旋門冬酰胺酶左旋門冬酰胺酶(l-asp)(l-asp)的化療方案及自體造血干的化療方案及自體造血干細胞移植后超大劑量化療顯示出較好的療效，細胞移植后超大劑量化療顯示出較好的療效，其原理在于其原理在于llaspasp可以水解血清中的天門冬酰胺，使得某些缺乏門冬酰胺合可以水解血清中的天門冬酰胺，使得某些缺乏門冬酰胺合成酶的腫瘤細胞缺少必要的氨基酸，使成酶的腫瘤細胞缺少必要的氨基酸，使dnadna、rnarna及蛋白