第三十六章甲狀腺激素及抗甲狀腺素藥物

1、第三十六章第三十六章甲狀腺激素及抗甲狀腺藥甲狀腺激素及抗甲狀腺藥藥理教研室藥理教研室 吳尚魁吳尚魁 授課要點授課要點1. 甲狀腺激素的臨床應用甲狀腺激素的臨床應用2. 在什么情況下應用硫脲類？硫脲類藥物主在什么情況下應用硫脲類？硫脲類藥物主 要不良反應是什么？要不良反應是什么？3. 大劑量碘劑主要用途有哪些？甲狀腺危象大劑量碘劑主要用途有哪些？甲狀腺危象 為什么首選大劑量碘劑？為什么首選大劑量碘劑？4. 放射性碘和放射性碘和受體阻斷劑在甲亢病人中的受體阻斷劑在甲亢病人中的 應用。應用。第一節(jié)第一節(jié) 甲狀腺激素甲狀腺激素一、甲狀腺激素的合成、儲存、分泌與調(diào)節(jié)。一、甲狀腺激素的合成、儲存、分泌與調(diào)

2、節(jié)。 1. 合成合成 （1）碘的攝?。┑獾臄z取 甲狀腺有強大攝取碘的能力，通過甲狀腺細胞甲狀腺有強大攝取碘的能力，通過甲狀腺細胞 “碘泵碘泵”主動從血中攝取碘離子主動從血中攝取碘離子 ，腺體內(nèi)，腺體內(nèi) i 濃度大大超過血液，一般為濃度大大超過血液，一般為 25倍倍 。 甲狀腺激素是由甲狀腺合成和分泌的。是機體三大甲狀腺激素是由甲狀腺合成和分泌的。是機體三大 物質(zhì)代謝、生長、發(fā)育必須的激素。物質(zhì)代謝、生長、發(fā)育必須的激素。 甲狀腺素（甲狀腺素（t4 ） 甲狀腺激素甲狀腺激素 三碘甲狀腺原氨酸（三碘甲狀腺原氨酸（t 3 ） t3t4 一碘酪氨酸一碘酪氨酸 （m i t） 二碘酪氨酸二碘酪氨酸 （d

3、 i t）（2）酪氨酸碘化）酪氨酸碘化過氧過氧化酶化酶有活性碘有活性碘 +甲狀腺球蛋白甲狀腺球蛋白1-（酪氨酸殘基）（酪氨酸殘基）一分子一分子 mit一分子一分子 dit 一分子一分子 dit一分子一分子 dit（3）碘化酪氨酸縮合）碘化酪氨酸縮合 2. 貯存貯存 t3 、t4 形成后，與甲狀腺球蛋白（形成后，與甲狀腺球蛋白（tg）結(jié)合，）結(jié)合， 貯存在腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)中。貯存在腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)中。3. 分泌分泌 （釋放）（釋放） 在蛋白水解酶作用下，在蛋白水解酶作用下，t3 、t4 與與 tg 分離釋放分離釋放 入血，入血，血中血中t3 ，t4量不同，主要是量不同，主要是 t4，約占總量約占總量 的

4、的 90%以上。在外周，經(jīng)組織脫碘酶作用，約以上。在外周，經(jīng)組織脫碘酶作用，約 36% t4 轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)?t3 。t3 比比 t4活性強活性強5倍。倍。4. 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié) （1）與促甲狀腺激素（）與促甲狀腺激素（tsh）的關(guān)系：）的關(guān)系：tsh由垂體由垂體 前葉分泌，作用于甲狀腺。前葉分泌，作用于甲狀腺。 1）促進甲狀腺攝取碘，促進）促進甲狀腺攝取碘，促進 t3、 t4 合成。合成。 2）促進甲狀腺細胞增生和肥大）促進甲狀腺細胞增生和肥大 tsh與甲狀腺細胞膜上受體結(jié)合，激活腺苷與甲狀腺細胞膜上受體結(jié)合，激活腺苷 酸環(huán)化酶，促使細胞內(nèi)酸環(huán)化酶，促使細胞內(nèi) atp 形成形成 camp， 促進核酸與

5、蛋白質(zhì)合成，加速細胞分裂，使促進核酸與蛋白質(zhì)合成，加速細胞分裂，使 腺體增大，血管新生。腺體增大，血管新生。 3）促進腺泡細胞對）促進腺泡細胞對 tg 水解，增加水解，增加 t3 、t4 釋放釋放（通過激活蛋白水解酶）。（通過激活蛋白水解酶）。 （2）反饋性調(diào)節(jié)）反饋性調(diào)節(jié) 血中游離的血中游離的 t3 、t4 濃度增高時，反饋濃度增高時，反饋 性抑制垂體性抑制垂體 tsh 合成和分泌，從而保合成和分泌，從而保 持持t3 、 t4 在血中動態(tài)平衡。在血中動態(tài)平衡。（3）去甲腎上腺素能神經(jīng)的影響）去甲腎上腺素能神經(jīng)的影響 交感神經(jīng)興奮時，交感神經(jīng)興奮時， t3 、t4 分泌增加，分泌增加， 這是由

6、于兒茶酚胺直接興奮甲狀腺泡這是由于兒茶酚胺直接興奮甲狀腺泡 細胞的結(jié)果。細胞的結(jié)果。二、體內(nèi)過程二、體內(nèi)過程 口服易吸收，口服易吸收，t3 、 t4 作用快慢，強弱有差別。作用快慢，強弱有差別。 1. t3 與血漿蛋白親和力低于與血漿蛋白親和力低于t4 ，故，故 t3 比比 t4 游游 離多，約為離多，約為 t4 的的 10 倍。倍。 2. t3 比比 t4 作用快、強。但維持時間短。作用快、強。但維持時間短。 三、藥理作用三、藥理作用 主要影響三大物質(zhì)代謝，組織分化，生長發(fā)育。主要影響三大物質(zhì)代謝，組織分化，生長發(fā)育。 1. 維持生長發(fā)育維持生長發(fā)育 甲狀腺激素是人體生長發(fā)育必須的激素，尤其

7、對甲狀腺激素是人體生長發(fā)育必須的激素，尤其對 大腦和長骨影響大，當甲狀腺功能低下時，可引大腦和長骨影響大，當甲狀腺功能低下時，可引 起起呆小病呆小?。荷眢w矮小，發(fā)育緩慢，智力低下等。：身體矮小，發(fā)育緩慢，智力低下等。 4. 提高機體交感提高機體交感 腎上腺系統(tǒng)反應性腎上腺系統(tǒng)反應性 甲亢時對兒茶酚胺敏感性提高，出現(xiàn)神經(jīng)過敏、甲亢時對兒茶酚胺敏感性提高，出現(xiàn)神經(jīng)過敏、 煩躁、心率加快，心輸出量增加，血壓升高等。煩躁、心率加快，心輸出量增加，血壓升高等。2. 促進代謝和產(chǎn)熱促進代謝和產(chǎn)熱 促進物質(zhì)氧化代謝，增加耗氧，提高基礎(chǔ)代謝率，促進物質(zhì)氧化代謝，增加耗氧，提高基礎(chǔ)代謝率， 使產(chǎn)熱增加。甲亢病人

8、怕熱，多汗等癥狀。使產(chǎn)熱增加。甲亢病人怕熱，多汗等癥狀。 3. 對水，無機鹽的影響對水，無機鹽的影響 成人甲狀腺功能低下時，可引起鈉、氯化物潴成人甲狀腺功能低下時，可引起鈉、氯化物潴 留，細胞間液增加，并聚集大量清蛋白和粘蛋留，細胞間液增加，并聚集大量清蛋白和粘蛋 白，形成白，形成黏液性水腫，黏液性水腫，這種水腫用手指壓時無這種水腫用手指壓時無 指痕，與其它疾病所致指凹性水腫不同。指痕，與其它疾病所致指凹性水腫不同。四、四、 臨床應用臨床應用 1. 呆小病呆小病 （1）預防為主，尤其在碘缺乏地區(qū)孕婦服足量）預防為主，尤其在碘缺乏地區(qū)孕婦服足量 碘化物，甲亢孕婦服用抗甲狀腺藥時，應碘化物，甲亢孕

9、婦服用抗甲狀腺藥時，應 掌握劑量。掌握劑量。 （2）早期治療，治療愈早，療效愈好。治療過）早期治療，治療愈早，療效愈好。治療過 晚，則智力低下。晚，則智力低下。 2. 黏液性水腫。黏液性水腫。 3. 單純性甲狀腺腫單純性甲狀腺腫 （1）補充內(nèi)源性）補充內(nèi)源性 t3 、 t4 的不足。的不足。 （2）抑制）抑制 tsh 過量分泌過量分泌？以緩解甲狀腺組織以緩解甲狀腺組織 增生肥大。增生肥大。 （3）常與碘劑合用）常與碘劑合用？ 五、不良反應五、不良反應 1. 過量可引起類似甲亢的癥狀過量可引起類似甲亢的癥狀 多汗、體重下降，多汗、體重下降， 興奮、失眠、興奮、失眠、 心率加快等。心率加快等。 2

10、. 老年人和心臟病人，可誘發(fā)心絞痛、老年人和心臟病人，可誘發(fā)心絞痛、 心衰、心律失常心衰、心律失常。 一、一、 硫脲類硫脲類 硫脲類可分為兩類：硫脲類可分為兩類： 硫氧嘧啶類：硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶（甲硫氧嘧啶（methylthiouracil） 丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（propylthioyacil） 咪唑類：咪唑類：甲巰咪唑（甲巰咪唑（thiamazole，他巴唑），他巴唑） 卡比馬唑（卡比馬唑（ curbimale，甲亢平），甲亢平） 第二節(jié)第二節(jié) 抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥 常用藥物：常用藥物： 硫脲類硫脲類 碘和碘化物碘和碘化物 放射性碘放射性碘 受體阻斷劑受體阻斷劑 硫脲類抑制過氧化酶，

11、使硫脲類抑制過氧化酶，使 i- 不能氧化成有活不能氧化成有活 性的碘，抑制了酪氨酸碘化和碘化酪氨酸縮性的碘，抑制了酪氨酸碘化和碘化酪氨酸縮 合，使甲狀腺激素合成受阻。合，使甲狀腺激素合成受阻。一、一、 藥理作用藥理作用 1. 主要作用是通過抑制過氧化物酶，抑制甲狀腺激主要作用是通過抑制過氧化物酶，抑制甲狀腺激 素的合成。素的合成。 一碘酪氨一碘酪氨酸酸二碘酪氨酸二碘酪氨酸過過氧氧化化酶酶活性碘活性碘 甲狀腺球甲狀腺球 蛋白蛋白i-t3 t4 作用特點作用特點（1）作用慢？）作用慢？因不影響甲狀腺激素釋放，必須將已因不影響甲狀腺激素釋放，必須將已 合成的甲狀腺激素耗竭到一定程度后才能發(fā)揮合成的甲

12、狀腺激素耗竭到一定程度后才能發(fā)揮 作用，服藥作用，服藥 23 周癥狀緩解。周癥狀緩解。（2）使腺體增生、肥大、充血，嚴重者出現(xiàn)壓迫癥使腺體增生、肥大、充血，嚴重者出現(xiàn)壓迫癥 狀（用藥后期血中甲狀腺激素明顯減少，反饋狀（用藥后期血中甲狀腺激素明顯減少，反饋 性使性使tsh分泌增多，引起腺體增生、肥大、充分泌增多，引起腺體增生、肥大、充 血，以至血，以至 嚴重時產(chǎn)生壓迫癥嚴重時產(chǎn)生壓迫癥 狀。狀。（3）在外周抑制在外周抑制 t4 轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為t3 ，所以，所以 在重癥甲亢和在重癥甲亢和 甲亢危象時該藥列為首選。甲亢危象時該藥列為首選。（4）劑量過大可引起甲狀腺機能減退。劑量過大可引起甲狀腺機能減退

13、。 2. 免疫抑制作用免疫抑制作用 甲亢病因與免疫異常有關(guān)。抑制甲亢病因與免疫異常有關(guān)。抑制b淋巴細胞合成淋巴細胞合成 抗體，降低血循環(huán)中甲狀腺激素抗體水平?？贵w，降低血循環(huán)中甲狀腺激素抗體水平。二、體內(nèi)過程二、體內(nèi)過程 1. 口服易吸收口服易吸收 2. 易通過胎盤和進入乳汁，可抑制胎兒和新生兒易通過胎盤和進入乳汁，可抑制胎兒和新生兒 甲狀腺功能，故孕婦和授乳婦不用。甲狀腺功能，故孕婦和授乳婦不用。 3. 他巴唑吸收慢，代謝慢，作用時間長。他巴唑吸收慢，代謝慢，作用時間長。 甲亢平在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為他巴唑發(fā)揮作用，故作用甲亢平在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為他巴唑發(fā)揮作用，故作用 慢，維持時間長。慢，維持時間長。 三、

14、三、 臨床應用臨床應用 1. 甲亢內(nèi)科治療甲亢內(nèi)科治療: 主要用于輕癥、不宜手術(shù)及放主要用于輕癥、不宜手術(shù)及放 射性碘治療者。射性碘治療者。 注意注意:（1）療程）療程12年。年。 （2）對甲狀腺腫大明顯者不宜用）對甲狀腺腫大明顯者不宜用？ 2. 甲亢術(shù)前準備甲亢術(shù)前準備 為了減少甲狀腺次全切除手術(shù)病人在麻醉和術(shù)為了減少甲狀腺次全切除手術(shù)病人在麻醉和術(shù) 后并發(fā)癥及甲狀腺危象，術(shù)前應先服硫脲類藥后并發(fā)癥及甲狀腺危象，術(shù)前應先服硫脲類藥 物，使甲狀腺功能恢復到正?；蚪咏?。物，使甲狀腺功能恢復到正?；蚪咏?。3. 甲狀腺危象甲狀腺危象 （1）甲狀腺危象是甲亢一種嚴重并發(fā)癥，常發(fā)生在）甲狀腺危象

15、是甲亢一種嚴重并發(fā)癥，常發(fā)生在 情緒激動、感染、外傷、失血、手術(shù)等誘因，情緒激動、感染、外傷、失血、手術(shù)等誘因， 大量甲狀腺激素突然入血，機體失去了調(diào)節(jié)代大量甲狀腺激素突然入血，機體失去了調(diào)節(jié)代 謝能力，表現(xiàn)為高熱、虛脫、心衰、肺水腫及謝能力，表現(xiàn)為高熱、虛脫、心衰、肺水腫及 水和電解質(zhì)紊亂，嚴重可致死亡。水和電解質(zhì)紊亂，嚴重可致死亡。（2）藥物作用：）藥物作用： 1）阻止新的甲狀腺激素合成阻止新的甲狀腺激素合成 2）抑制外周抑制外周 t4 t3（3）甲亢危象治療主要依靠大劑量碘劑和甲亢危象治療主要依靠大劑量碘劑和其它綜其它綜 合治療措施。合治療措施。三、不良反應三、不良反應 病例：病例： 1

16、. 最嚴重不良反應：粒細胞缺乏癥。最嚴重不良反應：粒細胞缺乏癥。 服藥期間應定期檢查血象，若有咽痛，服藥期間應定期檢查血象，若有咽痛， 發(fā)發(fā) 熱，乏力等應立即停藥，檢查。熱，乏力等應立即停藥，檢查。2. 其他其他 二、碘及碘化物二、碘及碘化物一、作用與用途一、作用與用途 1. 單純性甲狀腺腫單純性甲狀腺腫（地方性甲狀腺腫）（地方性甲狀腺腫） 1）病因：缺碘，不能合成足夠的）病因：缺碘，不能合成足夠的 t3 和和t4 ，使，使 tsh 分泌增多，甲狀腺增生、充血、分泌增多，甲狀腺增生、充血、 增大而引起。增大而引起。 2）碘的作用：）碘的作用：小劑量碘小劑量碘是合成甲狀腺激素的原是合成甲狀腺激素

17、的原 料，使腺體縮小料，使腺體縮??？ 3）在碘缺乏地區(qū)或地方性甲狀腺腫流行區(qū)，食）在碘缺乏地區(qū)或地方性甲狀腺腫流行區(qū)，食 鹽中加入鹽中加入1/100001/100000 碘化鉀或碘化鈉碘化鉀或碘化鈉 可有效防止發(fā)病。可有效防止發(fā)病。2. 大劑量碘的作用大劑量碘的作用（抗甲狀腺作用快、強）（抗甲狀腺作用快、強） （1）抑制甲狀腺激素的釋放）抑制甲狀腺激素的釋放 甲狀腺球蛋白水解過程中需要足夠的還原型甲狀腺球蛋白水解過程中需要足夠的還原型 谷胱甘酞（谷胱甘酞（gsh），谷胱甘酞使），谷胱甘酞使tg分子中分子中 二硫鍵還原。大劑量碘劑可抑制谷胱甘酞還二硫鍵還原。大劑量碘劑可抑制谷胱甘酞還 原酶，原酶

18、， gsh生成不足，使生成不足，使 tg對蛋白水解酶對蛋白水解酶 不敏感，達到抑制甲狀腺激素的釋放。不敏感，達到抑制甲狀腺激素的釋放。（2）抑制甲狀腺激素合成）抑制甲狀腺激素合成 通過抑制過氧化酶，抑制甲狀腺激素合成。通過抑制過氧化酶，抑制甲狀腺激素合成。 （3）對抗）對抗 tsh 對甲狀腺細胞的刺激作用對甲狀腺細胞的刺激作用 使腺體縮小，變硬，有利于手術(shù)。用藥使腺體縮小，變硬，有利于手術(shù)。用藥 12 天天 起效，起效，1015 天達最大效應。天達最大效應。（4）主要用于）主要用于 甲亢術(shù)前準備甲亢術(shù)前準備 一般術(shù)前兩周服用，使甲狀腺體縮小，變硬，一般術(shù)前兩周服用，使甲狀腺體縮小，變硬， 血管

19、減少，血管減少， 有利于手術(shù)。有利于手術(shù)。 甲狀腺危象甲狀腺危象 作用快，兩周內(nèi)逐漸停藥。如不停藥，甲狀腺作用快，兩周內(nèi)逐漸停藥。如不停藥，甲狀腺 攝取碘減少，細胞內(nèi)碘離子濃度降低，碘抑制攝取碘減少，細胞內(nèi)碘離子濃度降低，碘抑制 作用出現(xiàn)作用出現(xiàn) “脫敏脫敏”，數(shù)周后甲亢癥狀復發(fā)，這，數(shù)周后甲亢癥狀復發(fā)，這 就是為什么大劑量碘化物不能長期應用。就是為什么大劑量碘化物不能長期應用。二、二、 不良反應不良反應 1. 過敏反應過敏反應 血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道黏膜充血，血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道黏膜充血， 喉頭水腫等。喉頭水腫等。 2. 久用可誘發(fā)甲狀腺功能紊亂。久用可誘發(fā)甲狀腺功能紊亂。 一一 是誘

20、發(fā)甲亢；是誘發(fā)甲亢； 二二 是可通過胎盤，進入乳汁，引起新是可通過胎盤，進入乳汁，引起新 生兒甲狀腺腫，孕婦及授乳婦慎用。生兒甲狀腺腫，孕婦及授乳婦慎用。 臨床不合理用藥舉例臨床不合理用藥舉例 1. 甲亢危象患者用大量碘劑，配合硫脲類藥物，甲亢危象患者用大量碘劑，配合硫脲類藥物， 待危象解除后即停用碘劑，甲亢癥狀加重待危象解除后即停用碘劑，甲亢癥狀加重？ 分析：分析：大劑量碘劑抗甲狀腺作用快而強，甲亢大劑量碘劑抗甲狀腺作用快而強，甲亢 癥狀迅速緩解，此時停用碘劑，抗甲狀癥狀迅速緩解，此時停用碘劑，抗甲狀 腺作用消失，而硫脲類藥物抗甲狀腺作腺作用消失，而硫脲類藥物抗甲狀腺作 用用慢慢，從而使原甲

21、亢癥狀加重，所以在，從而使原甲亢癥狀加重，所以在 危象控制后，碘劑仍須與硫脲類藥物同危象控制后，碘劑仍須與硫脲類藥物同 時服用，在兩周內(nèi)停用碘劑。時服用，在兩周內(nèi)停用碘劑。2. 地方性甲狀腺腫孕婦，服用復方碘溶液，地方性甲狀腺腫孕婦，服用復方碘溶液， 引起新生兒甲狀腺腫引起新生兒甲狀腺腫？ 碘缺乏時，甲狀腺激素合成不碘缺乏時，甲狀腺激素合成不 足，使甲狀足，使甲狀 腺增大；另一方面如碘的量超過生理需要腺增大；另一方面如碘的量超過生理需要 量，可引起甲狀腺功能紊亂及甲狀腺腫。量，可引起甲狀腺功能紊亂及甲狀腺腫。 為什么碘攝入過多也會引起甲狀腺腫？為什么碘攝入過多也會引起甲狀腺腫？1. 缺碘可引起

22、甲狀腺腫，近年來調(diào)查發(fā)現(xiàn)碘的攝入缺碘可引起甲狀腺腫，近年來調(diào)查發(fā)現(xiàn)碘的攝入 量達量達100500g/d，可引起甲狀腺腫。，可引起甲狀腺腫。2. 舉例說明舉例說明 （1）食品添加劑：美國由于廣泛使用碘化食鹽，）食品添加劑：美國由于廣泛使用碘化食鹽， 碘化面包及碘化食物，一些地區(qū)每日碘攝碘化面包及碘化食物，一些地區(qū)每日碘攝 入量高達入量高達500800g ，有人檢查了，有人檢查了7785 名學齡兒童，發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫患病率為名學齡兒童，發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫患病率為6.8%， 其中碘攝入量其中碘攝入量358g/d，患病率為，患病率為4.4%， 每日攝入碘每日攝入碘567g 的患病率為的患病率為9.8% 。 （2

23、）海產(chǎn)品）海產(chǎn)品 1965年日本北海道也報道當?shù)貪O民使用海藻年日本北海道也報道當?shù)貪O民使用海藻 引起碘致地方性甲狀腺腫。引起碘致地方性甲狀腺腫。（3）高碘深井水：）高碘深井水： 我國近年來在山東、河北渤海灣一帶漁民中，我國近年來在山東、河北渤海灣一帶漁民中， 因食用高碘深井水，發(fā)現(xiàn)碘致地方性甲狀腺腫因食用高碘深井水，發(fā)現(xiàn)碘致地方性甲狀腺腫 的病歷，深井水含碘量高達每升數(shù)千的病歷，深井水含碘量高達每升數(shù)千g 。3. 機理機理 至今尚無定論，可能是碘攝入過多時，至今尚無定論，可能是碘攝入過多時，抑制過氧抑制過氧 化酶作用，化酶作用，從而阻礙了甲狀腺激素的合成，而導從而阻礙了甲狀腺激素的合成，而導 致甲狀腺腫。致甲狀腺腫。