腫瘤科讀書報(bào)告

1、her-2 陽(yáng)性炎性乳腺癌的靶向治療進(jìn)展姓名：袁建梅 學(xué)號(hào)：2013110935 輪轉(zhuǎn)科室：腫瘤內(nèi)科 指導(dǎo)教師：石學(xué)軍（副主任醫(yī)師） 摘 要 原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2( her- 2) 陽(yáng)性炎性乳腺癌是指her- 2 過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增的炎性乳腺癌 臨床上以乳房表面皮膚呈炎性改變而沒(méi)有潰瘍形成 局部及全身快速進(jìn)展為特點(diǎn)， 表現(xiàn)出更高的侵襲性 盡管炎性乳腺癌預(yù)后差， 但新輔助化療 手術(shù)及放療等多學(xué)科綜合治療， 尤其是分子靶向治療顯著改變了本病的自然進(jìn)程 本文就近年來(lái)her- 2陽(yáng)性炎性乳腺癌的分子靶向治療進(jìn)展作一綜述關(guān)鍵詞 her- 2; 炎性乳腺癌; 分子靶向治療abstract human

2、epidermal growth factor receptor- 2( her- 2) positive inflammatory breast cancer is a very aggressive type ofinflammatory breast cancer( ibc) with her- 2 over- expression or amplified clinically，such cancer is more aggressive and character-ized by rapid local and systemic progression and overlying s

3、kin inflammation or discoloration without ulceration with poor prognosis，but，combinations of neo- adjuvant systemic chemotherapy，surgery and radiation therapy，especially molecular targeted therapy candrastically alter the natural course of this disease this article reviews the progress in molecular

4、targeted therapy for her- 2 positiveibc in recent yearskey words her- 2; inflammatory breast cancer; molecular targeted therapy炎性乳腺癌是非常少見的乳腺癌類型， 約占所有乳腺癌患者的2% 5%， 由于具有高侵襲性 高轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率 低無(wú)病生存率等特點(diǎn)， 使其在臨床上十分棘手1- 2 盡管炎性乳腺癌的影像學(xué)和病理學(xué)研究有了較大進(jìn)展， 但其診療現(xiàn)狀仍不容樂(lè)觀3- 4炎性乳腺癌具有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)， 雖然在皮膚活檢中癌栓并不常見， 但大多數(shù)病例真皮淋巴管內(nèi)有廣泛的癌細(xì)胞浸潤(rùn)5-

5、 6 至今， 尚沒(méi)有明確診斷炎性乳腺癌的分子或病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)， 因此其診斷在很大程度上依靠臨床特征 臨床標(biāo)準(zhǔn)對(duì)炎性乳腺癌的診斷非常重要6， 典型的臨床表現(xiàn)為乳房體積增大 皮膚紅腫 皮溫升高和皮膚水腫， 呈橘皮樣變 最初主要表現(xiàn)在乳房下半部， 最終至少累及三分之一的乳房皮膚;乳房觸痛和疼痛， 某些病例可觸及界限不清的包塊; 以局部和全身快速進(jìn)展和皮膚炎癥或變色而沒(méi)有潰瘍形成為特征7炎性乳腺癌病理學(xué)特征傾向于表現(xiàn)為高級(jí)別的導(dǎo)管癌，在覆蓋乳房的表皮 乳頭狀和網(wǎng)狀真皮層內(nèi)淋巴管存在大量的腫瘤栓子， 大多數(shù)炎性乳腺癌為雌激素及孕激素受體陰性， e-鈣粘蛋白高表達(dá)， 表現(xiàn)出高度的侵襲性， 約33%的病例為三陰

6、性乳腺癌1， 約 40%左右的患者原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體 2 ( her- 2) 過(guò)表達(dá)或基因擴(kuò)增3， 8 dawood等9研究發(fā)現(xiàn)， 相對(duì)于三陰性炎性乳腺癌， her- 2 陽(yáng)性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較低， 5 年生存率約為30%10炎性乳腺癌新輔助化療是一線治療， 以蒽環(huán)類和紫杉烷類為基礎(chǔ)的全身化療方案為標(biāo)準(zhǔn)方案1- 2， 6 近年來(lái)， 炎性乳腺癌的分子靶向治療引人矚目， 多種藥物和策略應(yīng)用于該病的研究3， 如曲妥珠單抗 拉帕替尼 貝伐珠單抗和 semax-anib 以及法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑替比法尼11 e-鈣粘蛋白4 7 臨床腫瘤學(xué)雜志2013 年1 月第18 卷第1 期 chinese c

7、linical oncology， jan 2013， vol 18， no 1在炎性乳腺癌中高表達(dá)， e-鈣粘蛋白與腫瘤進(jìn)展和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)， 而 eif4g1 基因在炎性乳腺癌中較常見， 其為真核生物翻譯啟動(dòng)因子 4 的靶基因， 與 e-鈣粘蛋白在炎性乳腺癌中的作用有關(guān)， 這些都可能成為分子治療的靶點(diǎn)12- 13 尤其是 her- 2 陽(yáng)性炎性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案與貝伐珠單抗曲妥珠單抗 pertuzumab 或拉帕替尼等聯(lián)用可以使患者獲益3， 9， 141 以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子( vegf) 為治療靶點(diǎn)的治療策略her- 2 陽(yáng)性乳腺癌患者可能從貝伐珠單抗治療中獲益，研究證實(shí) her- 2

8、信號(hào)的增強(qiáng)和對(duì)下游的刺激作用會(huì)增加vegf 的表達(dá)， 大量血管生成 內(nèi)皮細(xì)胞增殖和 vegf 表達(dá)增加為特征15， 尤其在炎性乳腺癌中， 腫瘤間質(zhì)中 vegf- a高表達(dá)并且提示預(yù)后較差16 單藥貝伐珠單抗對(duì)炎性乳腺癌患者腫瘤和間質(zhì)區(qū)室有顯著抑制作用17 beverly- 2 研究18評(píng)價(jià)了以蒽環(huán)類和紫杉烷類為基礎(chǔ)化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗在原發(fā)局限性 her- 2 陽(yáng)性炎性乳腺癌患者中的療效 在該試驗(yàn)中， 52 例 her- 2 陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行了 4 個(gè)周期 cef 方案化療( 環(huán)磷酰胺 + 表柔比星 + 氟尿嘧啶) ， 序貫4 個(gè)周期多西他賽化療 cef 方案使用的同時(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗( 1

9、5mg /kg， 每3 周使用1 次) ， 紫杉類給藥時(shí)給予曲妥珠單抗 若超過(guò)40%的患者達(dá)到病理緩解( pcr) ， 該方案被認(rèn)定有效 結(jié)果顯示， 33 例獲 pcr，( 64. 5%， 95% ci: 49. 4% 77. 5%) 盡管不是隨機(jī)試驗(yàn)， 但仍提示聯(lián)用貝伐珠單抗可以增加 her- 2 陽(yáng)性乳腺癌的 pcr 該方案使用了 3 個(gè)有心臟毒性的藥物， 尤其是貝伐珠單抗 多項(xiàng)研究證實(shí)， 在乳腺癌患者中， 貝伐珠單抗有明顯的心臟毒性9 再聯(lián)合有心臟毒性的曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物， 使得 beverly- 2 研究特別值得關(guān)注 該研究中有4 例患者出現(xiàn)左心衰， 其中有2 例達(dá)到 nyha 2

10、 級(jí)， 8%的心力衰竭發(fā)生率高于既往貝伐珠單抗在乳腺癌中應(yīng)用的報(bào)道19- 20 因此， 很少有研究將蒽環(huán)類藥物和貝伐珠單抗聯(lián)合使用20 盡管這些心臟毒性是可逆的， 但是近10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟毒性， 因此在患者治療期間及治療后均須監(jiān)測(cè)心臟毒性， 臨床醫(yī)師均需加以關(guān)注2 以 her- 2 為治療靶點(diǎn)的治療策略。2. 1 曲妥珠單抗 dawood 等9研究發(fā)現(xiàn)， 相對(duì)于三陰性炎性乳腺癌， 未使用曲妥珠單抗時(shí)， 二者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率( rfs) 無(wú)明顯差異， 而復(fù)發(fā)后聯(lián)合曲妥珠單抗化療的 her- 2陽(yáng)性炎性乳腺癌， 死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低( hr = 0. 56) ， her- 2 表達(dá)是炎性乳腺癌患

11、者的重要生存預(yù)測(cè)指標(biāo) 曲妥珠單抗單藥治療的療效明確， 該藥可加強(qiáng)對(duì) her- 2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移或早期可手術(shù)切除乳腺癌的化療效果， 因此推薦該藥單用或聯(lián)合化療用于早期可手術(shù)切除和轉(zhuǎn)移性 her- 2 陽(yáng)性乳腺癌的治療 noah 試驗(yàn)21入組了225 例 her- 2 陽(yáng)性的局部晚期或炎性乳腺癌患者， 分為曲妥珠單抗治療 1 年( 新輔助治療 +輔助治療) 聯(lián)合新輔助化療( 藥物包括阿霉素 紫杉醇 環(huán)磷酰胺 甲氨蝶呤和氟尿嘧啶) 組( n = 117) 和單純新輔助化療組( n = 118) ， 中位隨訪 3. 2 年后， 聯(lián)合曲妥珠單抗組的無(wú)事件生存率為71%， 而單純化療組為56%， 聯(lián)合曲妥珠單

12、抗組復(fù)發(fā) 進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%( hr = 0. 59， 95% ci: 0. 38 0. 90， p = 0. 013) 曲妥珠單抗組的 pcr 顯著高于單純化療組( 38. 5% vs 19. 5%) 該研究顯示， 在治療 her- 2 陽(yáng)性的局部晚期或炎性乳腺癌方面， 與單純化療相比， 在所有受試亞組中均觀察到聯(lián)合曲妥珠單抗的治療優(yōu)勢(shì)， 其中炎性乳腺癌亞組患者從曲妥珠單抗治療中獲益最明顯2. 2 小分子化合物 拉帕替尼是一種針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體( egfr) 和 her- 2 的小分子雙重酪氨酸激酶抑制劑， 在炎性乳腺癌中療效明確， 并具有避免潛在的藥物動(dòng)力學(xué)相互作用的優(yōu)點(diǎn)22 既

13、往研究初步證實(shí)， 拉帕替尼可以使 her- 2陽(yáng)性炎性乳腺癌患者臨床獲益23 egf103009 研究22入組126 例18 歲及以上復(fù)發(fā)或難治 her- 2 陽(yáng)性炎性乳腺癌患者， 每例口服拉帕替尼 1500mg /d 直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng) 結(jié)果顯示， 無(wú) 1 例獲完全緩解， 49 例獲部分緩解( pr) ， pr 率為39%( 95%ci: 30% 48%) ， 中位緩解期為20. 9 周( 95%ci: 12. 7 32. 1 周) ， 對(duì)拉帕替尼治療有效患者的中位生存期( os) 為 18. 4 個(gè)月( 95% ci: 12. 8 26. 4個(gè)月) ， 而無(wú)效者為8. 4

14、 個(gè)月( 95%ci: 5. 9 9. 4 個(gè)月) ; 而且，前期使用曲妥珠單抗治療似乎并沒(méi)有降低拉帕替尼的療效盡管這是一個(gè)非隨機(jī)對(duì)照 非盲的 期臨床試驗(yàn)， 但是仍然提示拉帕替尼單藥是復(fù)發(fā)或難治的 her- 2 陽(yáng)性炎性乳腺癌潛在的有效治療手段 boussen 等24的研究進(jìn)一步顯示口服單藥拉帕替尼14 天后使用紫杉醇化療12 周可以使her- 2陽(yáng)性炎性乳腺癌患者臨床獲益 目前， m d anderson 腫瘤中心正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì) her- 2 陽(yáng)性炎性乳腺癌新輔助治療的 期臨床試驗(yàn)， 以評(píng)價(jià)拉帕替尼聯(lián)合化療的療效252. 3 聯(lián)合應(yīng)用兩個(gè)靶向 her- 2 的藥物 最近兩項(xiàng)針對(duì)her- 2

15、 陽(yáng)性乳腺癌的研究取得了令人鼓舞的結(jié)果， 在neoaltto 研究26中， 來(lái)自 23 個(gè)國(guó)家的直徑超過(guò) 2cm 的早期 her- 2 陽(yáng)性女性乳腺癌患者隨機(jī)分為拉帕替尼組( n =154， 1500mg /d) 曲妥珠單抗組( n = 149， 首劑 4mg /kg， 之后每周2mg /kg) 和兩藥聯(lián)合組( n = 152， 拉帕替尼1000mg /d， 曲妥珠單抗使用同單藥組) ， 治療 6 周后加用紫杉醇新輔助化療( 每周80mg /m2) 12 周 結(jié)果顯示， 聯(lián)合組 pcr 為 51. 3%( 95%ci: 43. 1% 53. 5%) ， 高于曲妥珠單抗組的 29. 5%( 95

16、% ci: 22. 4% 37. 5%) ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( p =0. 0001) ， 而曲妥珠單抗組與拉帕替尼組之間 pcr 的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( p = 0. 34) 研究中未出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng)， 聯(lián)合組及拉帕替尼組的腹瀉率高于曲妥珠單抗組 neo-sphere 研究27將來(lái)自多中心的417 例局部晚期 炎性乳腺癌或早期 her- 2 陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分為 4 組接受新輔助治療: a 組( 曲妥珠單抗 + 多西他賽) b 組( pertuzumab + 曲妥5 7 臨床腫瘤學(xué)雜志2013 年1 月第18 卷第1 期 chinese clinical oncology， jan

17、2013， vol 18， no 1珠單抗 +多西他賽) c 組( pertuzumab + 曲妥珠單抗) 和 d組( pertuzumab + 多西他賽) ， 結(jié)果顯示， 4 組的 pcr 分別為29. 0% 45. 8% 16. 8%和 24. 0%， 4 組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟毒性， 較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱或白細(xì)胞減少 上述研究提示聯(lián)合應(yīng)用兩個(gè)靶向her- 2 的藥物可以顯著提高 her- 2 陽(yáng)性乳腺癌的 pcr 一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性 her- 2 陽(yáng)性乳腺癌的研究顯示， 聯(lián)合應(yīng)用兩個(gè)靶向 her- 2 的藥物取得了更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期， 安慰劑+曲妥珠單抗 +

18、多西他賽對(duì)照組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為12. 4 個(gè)月， 而 pertuzumab +曲妥珠單抗 +多西他賽組為18. 5個(gè)月， 疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比( hr = 0. 62， 95% ci: 0. 51 0. 75) 也顯著降低; 兩組的安全性相當(dāng)， 兩種分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用并未增加嚴(yán)重心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)283 展 望beverly- 2 研究結(jié)果顯示， 靶向 vegf 的藥物聯(lián)合化療在 her- 2 陽(yáng)性炎性乳腺癌的臨床試驗(yàn)中取得了不錯(cuò)的療效， 但由于出現(xiàn)較高比例的嚴(yán)重心臟事件可能會(huì)影響其臨床應(yīng)用前景 然而， her- 2 陽(yáng)性炎性乳腺癌很可能在聯(lián)合靶向vegf 和 her- 2 的治療策略中

19、獲益， 進(jìn)行隨機(jī)的 期臨床試驗(yàn)或許是有意義的， 今后的研究不僅需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)貝伐珠單抗在局部晚期乳腺癌中的療效， 還必須對(duì) her- 2 陽(yáng)性炎性乳腺癌和三陰性炎性乳腺癌進(jìn)行分層研究， 并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出現(xiàn)嚴(yán)重心臟事件的可能 由于具有作用機(jī)制上互補(bǔ)和協(xié)同的抗腫瘤作用， 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新輔助治療( neoaltto，neosphere) 所取得的結(jié)果已證實(shí)了聯(lián)合應(yīng)用兩個(gè)靶向her- 2的藥物有望改善 her- 2 陽(yáng)性乳腺癌的治療前景 egf-103009 研究提示拉帕替尼或許是復(fù)發(fā)或難治 her- 2 陽(yáng)性炎性乳腺癌的有效治療藥物， 能改善預(yù)后， 設(shè)計(jì)一個(gè)針對(duì)這類患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)該方案的可行

20、性有重要意義以上研究均取得了不錯(cuò)效果， 有望改善 her- 2 陽(yáng)性炎性乳腺癌的治療前景。參考文獻(xiàn)1 robertson fm，bondy m，yang w，et al inflammatory breastcancer: the disease，the biology，the treatmentj ca cancer jclin， 2010， 60( 6) : 351 3752 li bd，sicard ma，ampil f，et al trimodal therapy for inflam-matory breast cancer: a surgeons perspectivej onco

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