癌基因腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子

1、第二十三章第二十三章癌基因、腫瘤抑制癌基因、腫瘤抑制基因基因與生長(zhǎng)因子與生長(zhǎng)因子oncogenes, tumor suppressor gene and growth factorsn癌基因、腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子的關(guān)系癌基因、腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子的關(guān)系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子正調(diào)控正調(diào)控負(fù)調(diào)控負(fù)調(diào)控產(chǎn)物產(chǎn)物癌基因和腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖中的作用癌基因和腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖中的作用 在基因水平上促使細(xì)胞增殖及凋亡失衡，導(dǎo)致在基因水平上促使細(xì)胞增殖及凋亡失衡，導(dǎo)致細(xì)胞惡性變的原因有：細(xì)胞惡性變的原因有： 控制細(xì)胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制控制細(xì)胞增殖的原癌基因活化或腫瘤

2、抑制基因失活；基因失活； 促細(xì)胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因促細(xì)胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增強(qiáng)；功能增強(qiáng)； dna修復(fù)基因失活，使突變?cè)诩?xì)胞內(nèi)積累，修復(fù)基因失活，使突變?cè)诩?xì)胞內(nèi)積累，并且累及到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡的基并且累及到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡的基因。因。 癌基因癌基因oncogenes第一節(jié)第一節(jié)基因組內(nèi)正常存在的基因，其編碼產(chǎn)物通基因組內(nèi)正常存在的基因，其編碼產(chǎn)物通常作為正調(diào)控信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。常作為正調(diào)控信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。癌基因的突變或表達(dá)異常是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化（癌癌基因的突變或表達(dá)異常是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化（癌變）的重要原因。變）的重要原因。n癌基因癌基因(

3、(oncogene) )癌基因最早在可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的病毒中被癌基因最早在可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的病毒中被鑒定。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，這些基因原本就存在鑒定。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，這些基因原本就存在于大部分生物的正常基因組中，因而癌基因又于大部分生物的正?；蚪M中，因而癌基因又被稱(chēng)為細(xì)胞癌基因（被稱(chēng)為細(xì)胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）或原癌基因（或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存）。存在于病毒中的被稱(chēng)為病毒癌基因（在于病毒中的被稱(chēng)為病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）。）。一、癌基因的基本概念一、癌基因的基本概念凡能編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體

4、、細(xì)胞凡能編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子以及與生長(zhǎng)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子以及與生長(zhǎng)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等的基因。節(jié)因子等的基因。n廣義的廣義的“癌基因癌基因” 廣泛存在于生物界廣泛存在于生物界 基因序列高度保守基因序列高度保守 表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞正常生長(zhǎng)、繁殖、發(fā)表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞正常生長(zhǎng)、繁殖、發(fā)育和分化起著精確的調(diào)控作用。育和分化起著精確的調(diào)控作用。 基因結(jié)構(gòu)發(fā)生異?；虮磉_(dá)失控，導(dǎo)致基因結(jié)構(gòu)發(fā)生異常或表達(dá)失控，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)增殖和分化異常細(xì)胞生長(zhǎng)增殖和分化異常（一）細(xì)胞癌基因（一）細(xì)胞癌基因n特點(diǎn)特點(diǎn):n功能上相關(guān)的癌基因家族分類(lèi)功能上相關(guān)的癌基因家族分類(lèi)src家族：家族：

5、產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進(jìn)增殖信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。能促進(jìn)增殖信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 ras家族：家族：編碼小編碼小g 蛋白蛋白p21，參與，參與camp水平水平的調(diào)節(jié)。的調(diào)節(jié)。 myc家族家族：編碼核內(nèi)編碼核內(nèi)dna結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)其結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。他基因轉(zhuǎn)錄的作用。sis家族：家族：編碼的編碼的p28，能刺激間葉組織的細(xì)胞，能刺激間葉組織的細(xì)胞分裂繁殖。分裂繁殖。myb家族：家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類(lèi)別類(lèi)別癌基因名稱(chēng)癌基因名稱(chēng)作用作用生長(zhǎng)因子類(lèi)生長(zhǎng)因子類(lèi)sissispdgf-2pdgf-2int-2int-2fgffgf同類(lèi)物，促進(jìn)細(xì)胞增殖同類(lèi)物，

6、促進(jìn)細(xì)胞增殖蛋白酪氨酸激酶類(lèi)生長(zhǎng)因蛋白酪氨酸激酶類(lèi)生長(zhǎng)因子受體子受體egfregfregfegf受體，促進(jìn)細(xì)胞增殖受體，促進(jìn)細(xì)胞增殖her-2her-2egfegf受體類(lèi)似物，促進(jìn)細(xì)胞增殖受體類(lèi)似物，促進(jìn)細(xì)胞增殖fmsfms、kitkitm-csfm-csf受體、受體、scfscf受體，促增殖受體，促增殖膜結(jié)合的蛋白酪氨酸激酶膜結(jié)合的蛋白酪氨酸激酶srcsrc、ablabl與受體結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)與受體結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶trktrk在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)細(xì)胞內(nèi)蛋白絲細(xì)胞內(nèi)蛋白絲/ /蘇氨酸激蘇氨酸激酶酶rafrafmapkmapk通路中的重要分子通路中的重

7、要分子與膜結(jié)合的與膜結(jié)合的gtpgtp結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白rasrasmapkmapk通路中的重要分子通路中的重要分子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子mycmyc促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)fosfos、junjun促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)人體內(nèi)細(xì)胞癌基因的分類(lèi)及功能舉例人體內(nèi)細(xì)胞癌基因的分類(lèi)及功能舉例 癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。1911年，年，f. rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀(jì)一世紀(jì)50年代才得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，命名為羅氏肉年代才得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，命名為羅氏肉瘤病毒（瘤病毒（rous sarcoma

8、 virus，rsv）。）。（二）病毒癌基因（二）病毒癌基因 調(diào)節(jié)和調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄 ltr gag pol env src ltr 長(zhǎng)末端長(zhǎng)末端重復(fù)序列重復(fù)序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒產(chǎn)生病毒核心蛋白核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶酶和整合酶 產(chǎn)生病毒產(chǎn)生病毒 外膜蛋白外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸產(chǎn)生酪氨酸 激酶激酶n病毒基因組結(jié)構(gòu)病毒基因組結(jié)構(gòu)病毒癌基因病毒癌基因v-src來(lái)源于宿主細(xì)胞的來(lái)源于宿主細(xì)胞的c-src基因基因 （一）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子（一）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子二、癌基因活化的機(jī)制二、癌基因活化的機(jī)制逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細(xì)胞后，病毒基因組所攜逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細(xì)胞

9、后，病毒基因組所攜帶的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（帶的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（ltr內(nèi)含較強(qiáng)的啟動(dòng)子內(nèi)含較強(qiáng)的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子）插入到細(xì)胞原癌基因附近或內(nèi)部和增強(qiáng)子）插入到細(xì)胞原癌基因附近或內(nèi)部, , 啟啟動(dòng)下游鄰近基因的轉(zhuǎn)錄和影響附近結(jié)構(gòu)基因的動(dòng)下游鄰近基因的轉(zhuǎn)錄和影響附近結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄水平，使原癌基因過(guò)度表達(dá)或由不表達(dá)變轉(zhuǎn)錄水平，使原癌基因過(guò)度表達(dá)或由不表達(dá)變?yōu)楸磉_(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。為表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。 （二）染色體易位（二）染色體易位在染色體易位的過(guò)程中發(fā)生了某些基因在染色體易位的過(guò)程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來(lái)無(wú)活性的原癌基因移的易位和重排，使原來(lái)無(wú)活性的原癌基因移至強(qiáng)的啟動(dòng)子或增強(qiáng)

10、子附近而被活化，原癌至強(qiáng)的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被活化，原癌基因表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生?；虮磉_(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 （三）基因擴(kuò)增（三）基因擴(kuò)增原癌基因可通過(guò)基因擴(kuò)增（原癌基因可通過(guò)基因擴(kuò)增（gene amplificationgene amplification）使基因拷貝數(shù)可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生使基因拷貝數(shù)可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴(kuò)增的機(jī)制目前尚不清楚?；驍U(kuò)增可致編碼產(chǎn)擴(kuò)增的機(jī)制目前尚不清楚?；驍U(kuò)增可致編碼產(chǎn)物過(guò)量表達(dá)，細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。物過(guò)量表達(dá)，細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。（四）點(diǎn)突變（四）點(diǎn)突變?cè)┗蛟谏渚€(xiàn)或化學(xué)致癌劑作用下，原癌基因在射線(xiàn)或化學(xué)致癌劑作用下，發(fā)生單個(gè)堿基的替換

11、發(fā)生單個(gè)堿基的替換點(diǎn)突變點(diǎn)突變(point mutation), , 從而改變了表達(dá)蛋白的氨基酸組從而改變了表達(dá)蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變異。成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變異。 癌基因活化的癌基因活化的4 4種機(jī)制示意圖種機(jī)制示意圖 出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物 出現(xiàn)過(guò)量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)過(guò)量的正常表達(dá)產(chǎn)物 出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物n癌基因激活的結(jié)果：癌基因激活的結(jié)果：作用于作用于細(xì)胞膜上的受體系統(tǒng)細(xì)胞膜上的受體系統(tǒng)或或直接被傳遞直接被傳遞至細(xì)胞內(nèi)至細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)，通過(guò)蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。三

12、、原癌基因的產(chǎn)物與功能三、原癌基因的產(chǎn)物與功能sis表達(dá)蛋白表達(dá)蛋白p28p28和和pdgfpdgf一樣能促進(jìn)血一樣能促進(jìn)血管的生長(zhǎng)。管的生長(zhǎng)。（一）細(xì)胞外生長(zhǎng)因子（一）細(xì)胞外生長(zhǎng)因子n例如：例如：（二）跨膜的生長(zhǎng)因子受體：（二）跨膜的生長(zhǎng)因子受體：接受細(xì)胞外的生長(zhǎng)信號(hào)并將其傳入胞內(nèi)。接受細(xì)胞外的生長(zhǎng)信號(hào)并將其傳入胞內(nèi)。受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過(guò)磷酸化作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對(duì)底過(guò)磷酸化作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對(duì)底物的活性，促進(jìn)生長(zhǎng)信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞。物的活性，促進(jìn)生長(zhǎng)信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞。n例如例如c-src、c-abl有酪氨

13、酸特異的蛋白激酶活性。有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化?；姿峄?。 非受體酪氨酸激酶非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸、絲氨酸/ /蘇蘇氨酸激酶氨酸激酶(raf)，rasras蛋白蛋白(h-ras，k-ras和和n-ras)及磷脂酶及磷脂酶(crk產(chǎn)物產(chǎn)物)。（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子原癌基因的產(chǎn)物原癌基因的產(chǎn)物作為胞內(nèi)信息傳遞體系成作為胞內(nèi)信息傳遞體系成員，或者通過(guò)影響第二信使作用，員，或者通過(guò)影響第二信使作用，將接受到的將接受到的信號(hào)由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。信號(hào)由胞內(nèi)傳至

14、核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。n例如：例如：（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子某些癌基因表達(dá)蛋白定位于細(xì)胞核內(nèi)，某些癌基因表達(dá)蛋白定位于細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因的順式調(diào)控元件相結(jié)合與靶基因的順式調(diào)控元件相結(jié)合直接調(diào)節(jié)靶直接調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性?；虻霓D(zhuǎn)錄活性。n例如：例如：c - f o s 是 一 種 即 刻 早 期 反 應(yīng) 基 因是 一 種 即 刻 早 期 反 應(yīng) 基 因(immediate early gene，ieg)。作為傳遞信。作為傳遞信息的第三信使。息的第三信使。原癌基因原癌基因brafbraf所編碼的蛋白質(zhì)屬于絲所編碼的蛋白質(zhì)屬于絲/ /蘇氨蘇氨酸激酶，是酸激酶，是mapkmapk信號(hào)通路的

15、重要組成分子，在信號(hào)通路的重要組成分子，在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。四、癌基因表達(dá)產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展四、癌基因表達(dá)產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展約約60%的黑素瘤中的黑素瘤中braf發(fā)生突變，其第發(fā)生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔ㄎ话被釓睦i氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╲600e）最為常見(jiàn)，導(dǎo)致最為常見(jiàn)，導(dǎo)致b-raf的持續(xù)激活。的持續(xù)激活。（一）（一）brafn例如：例如：her2her2是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員，具有是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號(hào)通路，從蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號(hào)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞

16、增殖和抑制細(xì)胞凋亡。而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。在在30%的乳腺癌中的乳腺癌中her2基因發(fā)生擴(kuò)增或者基因發(fā)生擴(kuò)增或者過(guò)度表達(dá)，其表達(dá)水平與治療后復(fù)發(fā)率和不良預(yù)過(guò)度表達(dá)，其表達(dá)水平與治療后復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后顯著相關(guān)。后顯著相關(guān)。（二）（二）her2n例如：例如：慢性粒細(xì)胞白血病患者的慢性粒細(xì)胞白血病患者的9 9號(hào)染色體與號(hào)染色體與2222號(hào)染號(hào)染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因bcr-bcr-ablabl，編碼的蛋白質(zhì)，編碼的蛋白質(zhì)bcr-ablbcr-abl具有持續(xù)活化的蛋白具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進(jìn)細(xì)胞增殖，并增加基因酪氨酸激酶活性

17、，能促進(jìn)細(xì)胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。組的不穩(wěn)定性。在在95%的慢性粒細(xì)胞白血病患者中都伴隨有的慢性粒細(xì)胞白血病患者中都伴隨有bcr-abl融合基因的產(chǎn)生，在一些急性淋巴白融合基因的產(chǎn)生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發(fā)現(xiàn)。血病患者中也有發(fā)現(xiàn)。（三）（三）bcr-abln例如：例如：腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因tumor suppressor gene第二節(jié)第二節(jié)n腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 腫瘤抑制基因的概念腫瘤抑制基因的概念也稱(chēng)抗癌基因（也稱(chēng)抗癌基因（anticancer gene）或抑癌基）或抑癌基因，是調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生長(zhǎng)和增殖的基因。當(dāng)這些基因

18、，是調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生長(zhǎng)和增殖的基因。當(dāng)這些基因不能表達(dá)，或者當(dāng)它們的產(chǎn)物失去活性時(shí)，細(xì)胞因不能表達(dá)，或者當(dāng)它們的產(chǎn)物失去活性時(shí)，細(xì)胞就會(huì)異常生長(zhǎng)和增殖，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。反之，就會(huì)異常生長(zhǎng)和增殖，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。反之，若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型。若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型。n早在早在2020世紀(jì)世紀(jì)2020年代，年代，t. boverit. boveri就提出正常細(xì)胞就提出正常細(xì)胞中存在特異的抑制細(xì)胞增殖的因素，并假定與中存在特異的抑制細(xì)胞增殖的因素，并假定與染色體有關(guān)。染色體有關(guān)。n2020世紀(jì)世紀(jì)6060年代，年代，h. harrish. harris開(kāi)創(chuàng)了雜合細(xì)胞的致

19、開(kāi)創(chuàng)了雜合細(xì)胞的致癌性研究癌性研究 na . k n u d s o na . k n u d s o n 在 研 究 視 網(wǎng) 膜 母 細(xì) 胞 瘤在 研 究 視 網(wǎng) 膜 母 細(xì) 胞 瘤（retinoblastomaretinoblastoma，rbrb）的流行病學(xué)中發(fā)現(xiàn)）的流行病學(xué)中發(fā)現(xiàn) 一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)n細(xì)胞雜交試驗(yàn)細(xì)胞雜交試驗(yàn)正常細(xì)胞正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合雜交融合腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞1 1腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞2 2雜交融合雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)胞正常細(xì)胞失去某些基因失去某些基因腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞二、腫瘤抑制

20、基因的功能二、腫瘤抑制基因的功能名稱(chēng)名稱(chēng)染色體定位染色體定位相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤編碼產(chǎn)物及功能編碼產(chǎn)物及功能tp53tp5317p13.117p13.1多種腫瘤多種腫瘤轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子p53 p53 ，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)節(jié)，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)節(jié)和和dnadna損傷后凋亡損傷后凋亡rbrb13q14.213q14.2rbrb、骨肉瘤、骨肉瘤轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子p105 rbp105 rbptenpten10q23.310q23.3膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌膜癌磷脂類(lèi)信使的去磷酸化，抑制磷脂類(lèi)信使的去磷酸化，抑制pi3k-aktpi3k-akt通路通路p16p169p219p

21、21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤素瘤p16p16蛋白，細(xì)胞周期檢查點(diǎn)負(fù)調(diào)蛋白，細(xì)胞周期檢查點(diǎn)負(fù)調(diào)節(jié)節(jié)p21p216p216p21前列腺癌前列腺癌抑制抑制cdk1cdk1、2 2、4 4和和6 6apcapc5q22.25q22.2結(jié)腸癌、胃癌等結(jié)腸癌、胃癌等g g蛋白，細(xì)胞粘附與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，細(xì)胞粘附與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) dccdcc18q21 18q21 結(jié)腸癌結(jié)腸癌表面糖蛋白（細(xì)胞黏附分子）表面糖蛋白（細(xì)胞黏附分子）nf1nf17q12.27q12.2神經(jīng)纖維瘤神經(jīng)纖維瘤gtpgtp酶激活劑酶激活劑nf2nf222q12.2 22q12.2 神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤

22、神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細(xì)胞骨架的蛋白連接膜與細(xì)胞骨架的蛋白vhlvhl3p25.33p25.3小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、腎癌小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白wt1wt111p13 11p13 腎母細(xì)胞瘤腎母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子常見(jiàn)的某些腫瘤抑制基因及其功能常見(jiàn)的某些腫瘤抑制基因及其功能 （一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（rb基因）基因）g0 g1期期rb蛋白蛋白e-2fs期期e-2fdnamrnadna三、腫瘤抑制基因失活促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展三、腫瘤抑制基因失活促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展 rb蛋白蛋白rb磷酸化與細(xì)胞周期控制磷酸化與細(xì)胞周期控制 （二）（二）tp53p53蛋白

23、蛋白解鏈酶解鏈酶復(fù)制因子復(fù)制因子a ap21蛋白蛋白細(xì)胞停滯于細(xì)胞停滯于g g1 1期期細(xì)胞調(diào)亡細(xì)胞調(diào)亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)p53蛋白蛋白 dna損傷損傷p21基因基因p53蛋白蛋白抑抑 制制p53蛋白蛋白成功修復(fù)成功修復(fù)修復(fù)失敗修復(fù)失敗p53p53的結(jié)構(gòu)及其在清除的結(jié)構(gòu)及其在清除dnadna損傷細(xì)胞中的作用損傷細(xì)胞中的作用 p53基因突變基因突變不僅失去野生型不僅失去野生型p53抑制腫瘤增抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能?；蚬δ堋Ｍ蛔兊耐蛔兊膒53蛋白與野生型蛋白與野生型p53蛋白相結(jié)合，形蛋白相結(jié)合，形成的這種寡聚蛋白不能結(jié)合成

24、的這種寡聚蛋白不能結(jié)合dna，使得一些，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。（三）（三）ptennpten基因（基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，第，第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張?zhí)柸旧w缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼力蛋白同源基因）是繼tp53基因后發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)與腫基因后發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的腫瘤抑制基因。瘤發(fā)生關(guān)系密切的腫瘤抑制基因。 ptenpten通過(guò)阻斷通過(guò)阻斷pi3k/aktpi3k/akt信號(hào)通路抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)通路抑制細(xì)胞的生長(zhǎng) 四、腫瘤抑制基

25、因與疾病四、腫瘤抑制基因與疾病nrbnapcnvhl腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化過(guò)程中發(fā)揮重腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤等相關(guān)疾病的發(fā)生，研究要作用，其功能缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤等相關(guān)疾病的發(fā)生，研究腫瘤抑制基因發(fā)揮作用的相關(guān)分子機(jī)制能夠?yàn)榉肿影邢蛑文[瘤抑制基因發(fā)揮作用的相關(guān)分子機(jī)制能夠?yàn)榉肿影邢蛑委煵呗蕴峁├碚撘罁?jù)，也為攻克癌癥等頑疾帶來(lái)曙光。療策略提供理論依據(jù)，也為攻克癌癥等頑疾帶來(lái)曙光。 五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點(diǎn)生中的作用特點(diǎn)n在基因水平上，或通過(guò)外界致癌因素，或由于細(xì)胞內(nèi)在基因水平上，或通

26、過(guò)外界致癌因素，或由于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴(kuò)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴(kuò)大；大；n在細(xì)胞水平上則要經(jīng)過(guò)永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多在細(xì)胞水平上則要經(jīng)過(guò)永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個(gè)階段，細(xì)胞周期失控細(xì)胞的生長(zhǎng)特性逐步得到強(qiáng)化。個(gè)階段，細(xì)胞周期失控細(xì)胞的生長(zhǎng)特性逐步得到強(qiáng)化。n結(jié)果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到結(jié)果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤(rùn)癌和轉(zhuǎn)移癌。浸潤(rùn)癌和轉(zhuǎn)移癌。（一）細(xì)胞癌變的多基因協(xié)同（一）細(xì)胞癌變的多基因協(xié)同 從基因角度認(rèn)識(shí)結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展從基因角度認(rèn)識(shí)結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展 （二）細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控是

27、腫瘤進(jìn)（二）細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵展的關(guān)鍵 n癌基因和腫瘤抑制基因與細(xì)胞周期癌基因和腫瘤抑制基因與細(xì)胞周期n細(xì)胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)和細(xì)胞周期監(jiān)控兩個(gè)方面，細(xì)胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)和細(xì)胞周期監(jiān)控兩個(gè)方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)機(jī)制由機(jī)制由dna損傷感應(yīng)機(jī)制、細(xì)胞生長(zhǎng)停滯機(jī)制、損傷感應(yīng)機(jī)制、細(xì)胞生長(zhǎng)停滯機(jī)制、dna修復(fù)機(jī)修復(fù)機(jī)制和細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制等構(gòu)成。制和細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制等構(gòu)成。 n癌基因、腫瘤抑制基因與細(xì)胞凋亡癌基因、腫瘤抑制基因與細(xì)胞凋亡n細(xì)胞除了生長(zhǎng)、增生和分化等現(xiàn)象之外，

28、還存在細(xì)胞死亡現(xiàn)細(xì)胞除了生長(zhǎng)、增生和分化等現(xiàn)象之外，還存在細(xì)胞死亡現(xiàn)象，即程序性細(xì)胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過(guò)量表象，即程序性細(xì)胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過(guò)量表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，而與細(xì)胞生存相關(guān)的癌基因的激活達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，而與細(xì)胞生存相關(guān)的癌基因的激活則可抑制凋亡，細(xì)胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。則可抑制凋亡，細(xì)胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。 促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的因素促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的因素 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子growth factors第三節(jié)第三節(jié)n生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子(growth factor)一類(lèi)由細(xì)胞分泌的、類(lèi)似于激素的信號(hào)分一類(lèi)由細(xì)

29、胞分泌的、類(lèi)似于激素的信號(hào)分子，多數(shù)為肽類(lèi)（含蛋白類(lèi)）物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)子，多數(shù)為肽類(lèi)（含蛋白類(lèi)）物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的作用。的作用。內(nèi)分泌內(nèi)分泌 (endocrine)旁分泌旁分泌 (paracrine)自分泌自分泌 (autocrine)n作用模式作用模式 ： 一、生長(zhǎng)因子的分類(lèi)和功能一、生長(zhǎng)因子的分類(lèi)和功能（一）生長(zhǎng)因子的分（一）生長(zhǎng)因子的分類(lèi)類(lèi)生長(zhǎng)因子名稱(chēng)生長(zhǎng)因子名稱(chēng)組織來(lái)源組織來(lái)源功能功能表皮生長(zhǎng)因子（表皮生長(zhǎng)因子（egf）唾液腺、巨噬細(xì)胞、唾液腺、巨噬細(xì)胞、血小板等血小板等促進(jìn)表皮與上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，尤其是促進(jìn)表皮與上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，尤其是消化道上皮細(xì)胞的增殖消化道上

30、皮細(xì)胞的增殖肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hgf）間質(zhì)細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞分化和細(xì)胞遷移促進(jìn)細(xì)胞分化和細(xì)胞遷移促紅細(xì)胞生成素（促紅細(xì)胞生成素（epo）腎腎調(diào)節(jié)成紅細(xì)胞的發(fā)育調(diào)節(jié)成紅細(xì)胞的發(fā)育類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子（類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子（igf）血清血清促進(jìn)硫酸鹽參入到軟骨組織促進(jìn)軟骨促進(jìn)硫酸鹽參入到軟骨組織促進(jìn)軟骨細(xì)胞的分裂、對(duì)多種組織細(xì)胞起胰島細(xì)胞的分裂、對(duì)多種組織細(xì)胞起胰島素樣作用素樣作用神經(jīng)生長(zhǎng)因子（神經(jīng)生長(zhǎng)因子（ngf）頜下腺含量高頜下腺含量高營(yíng)養(yǎng)交感和某些感覺(jué)神經(jīng)元、防止神營(yíng)養(yǎng)交感和某些感覺(jué)神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化經(jīng)元退化血小板源生長(zhǎng)因子（血小板源生長(zhǎng)因子（pdgf）血小板、平滑肌細(xì)胞血小板、平滑肌細(xì)胞促進(jìn)間質(zhì)及膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、促進(jìn)血促進(jìn)間質(zhì)及膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、促進(jìn)血管生成管生成轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（tgf- ）腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞作用類(lèi)似于作用類(lèi)似于egf，促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生