2021 ICML 套細(xì)胞淋巴瘤治療方案的探索

1、2021ICML|套細(xì)胞淋巴瘤治療方案的探索研究背景MCL是一種異質(zhì)性疾病，其中惰性MCL正在逐漸受到臨床上的關(guān)注。本研究探索了伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗（IR）方案一線治療惰性MCL的療效和安全性。研究方法本研究為一項在西班牙淋巴瘤工作組（GELTAMO）所屬的14個中心開展的單臂、開放標(biāo)簽、II期研究。研究納入了符合以下條件的初治惰性MCL患者：未出現(xiàn)MCL相關(guān)癥狀、ECOG評分0-1分、疾病穩(wěn)定且至少3個月內(nèi)無需接受治療、非母細(xì)胞型、Ki-6730%、最大腫瘤直徑3cm。研究納入患者接受伊布替尼每日560mg和375mg/m2利妥昔單抗（共8劑，第1個28天治療周期每周1次，第3、5、7、9

2、個治療周期的第1天）治療?；颊咴诮邮芤敛继婺嶂委?年后達(dá)到微小殘留?。∕RD）陰性的情況下可停用伊布替尼。研究主要終點為治療12個周期后達(dá)到完全緩解（CR）的患者比例。研究結(jié)果本研究自2016年6月至2019年12月共納入50例患者，中位年齡為65歲，66%的患者為男性。中位隨訪33個月時，4例患者因不良事件（AE）提前停藥。IR方案的總緩解率（ORR）為84%，CR率為80%。MRD狀態(tài)可評估的45例患者中，86%的患者實現(xiàn)外周血MRD陰性，64%的患者同樣實現(xiàn)骨髓MRD陰性。72%達(dá)到CR的患者同時獲得了外周血和骨髓的MRD陰性狀態(tài)。19例患者在完成24個月的治療后達(dá)到MRD陰性，停用伊布

3、替尼。4例患者分別在隨訪第12、38、40、52個月時出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中2例患者因疾病進(jìn)展死亡。預(yù)計的42個月無進(jìn)展生存（PFS）率為81%（95%CI：65%-98%），42個月總生存（OS）率為86%（95%CI：71%-100%）。4例患者因嚴(yán)重AE退出研究（皮疹、嚴(yán)重再生障礙性貧血、胰腺癌、腰椎骨折各1例）。最常見的治療相關(guān)AE（TRAE）為腹瀉（38%）、中性粒細(xì)胞減少（36%）、疲勞（32%）、上呼吸道感染（26%）、惡心（22%）、動脈高血壓（20%）。大部分3-4級TRAE為血液學(xué)毒性事件（22%）。目前已有10例患者因無法耐受而停用伊布替尼治療。研究結(jié)論IR方案在惰性MCL的

4、一線治療中展現(xiàn)出較好的療效，大部分患者治療后達(dá)到MRD陰性狀態(tài)，同時該方案安全性可控。摘要62：伊布替尼聯(lián)合硼替佐米治療復(fù)發(fā)難治MCL：歐洲MCL網(wǎng)絡(luò)I/II期研究最終報告研究背景MCL是一種無法治愈的疾病。MCL患者會出現(xiàn)反復(fù)的復(fù)發(fā)，隨著每次復(fù)發(fā)無病生存期會逐漸縮短，治療選擇逐漸減少。BTK抑制劑伊布替尼和蛋白酶體抑制劑硼替佐米在MCL中均展現(xiàn)出單藥活性，并已獲批用于MCL的治療。伊布替尼和硼替佐米針對不同靶點下調(diào)NFB的活性，其中伊布替尼的耐藥涉及NFB通路的基因突變。在對硼替佐米敏感的難治性MCL細(xì)胞的體外研究中，伊布替尼聯(lián)合硼替佐米已展現(xiàn)出協(xié)同的細(xì)胞毒性。研究方法研究納入了先前未接受過

5、硼替佐米或伊布替尼治療，且接受2線化療（包括大劑量化療）治療后復(fù)發(fā)難治的MCL患者。研究納入患者接受6個21天周期的硼替佐米聯(lián)合伊布替尼治療，隨后接受伊布替尼單藥治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。研究于先前第一階段確定了聯(lián)合方案的使用劑量（硼替佐米1.3mg/m2，每個治療周期的第1、4、8、11天；伊布替尼560mg/天）。研究主要終點為ORR。研究結(jié)果研究自2015年8月共納入58例患者，中位年齡為71歲（范圍：47-90），78%的患者為男性。55例患者接受治療后療效可評估，聯(lián)合方案治療后患者的ORR為81.8%（90%CI：71.1%-89.8%），后續(xù)伊布替尼單藥治療后ORR

6、達(dá)到87.3%（90%CI：77.4%-93.9%）。31例（56.4%）患者具有至少1個高風(fēng)險因素，伊布替尼聯(lián)合硼替佐米方案在這部分患者中同樣有效，其中Ki-6730%的28例患者ORR為79%（90%CI：62%-90%）、p53過表達(dá)（50%）的11例患者ORR為73%（95%CI：44%-92%）、母細(xì)胞型或多形性型的9例患者ORR為67%（90%CI：34%-90%），同時這部分患者達(dá)最佳緩解時間與其他患者無差異。中位隨訪24.4個月時，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為22.7個月（95%CI：12.3-NR），中位PFS為18.6個月（95%CI：12.4-NR）。所有患者均出現(xiàn)至少1

7、例AE，其中67.3%的AE為3級，21.8%的AE為4級。最常見的AE為3級感染（25%）和4級血液學(xué)毒性（16.4%）。研究中發(fā)生的神經(jīng)毒性主要為1-2級，發(fā)生率為14.5%。研究結(jié)論伊布替尼聯(lián)合硼替佐米方案在復(fù)發(fā)難治MCL中展現(xiàn)出持久顯著的療效，該方案同樣適用于具有高風(fēng)險因素的患者。摘要63：R2方案誘導(dǎo)和維持治療復(fù)發(fā)難治MCL：IIIb期MAGNIFY研究中期分析結(jié)果研究背景來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗（R2）方案具有互補(bǔ)的臨床活性，在初治和復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤（NHL），包括MCL中是可行的治療方案。研究方法MAGNIFY為一項多中心IIIb期研究（NCT01996865），納入復(fù)發(fā)難治

8、1-3b級濾泡性淋巴瘤（FL）、發(fā)生轉(zhuǎn)化的FL、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、MCL患者接受12個周期的來那度胺（20mg，28天治療周期的第1-21天）聯(lián)合利妥昔單抗（375mg/m2/周，自第3周期開始每8周1次）治療。完成治療的患者根據(jù)療效（疾病穩(wěn)定SD、部分緩解PR、CR或未經(jīng)證實的CRCRu），按1:1比例隨機(jī)分配接受R2方案或利妥昔單抗單藥維持治療18個月。研究主要終點為PFS，次要終點包括安全性、CR率、DOR、CR持續(xù)時間、達(dá)緩解時間、至下一次淋巴瘤治療時間、OS。研究結(jié)果截至2020年8月28日，研究共納入73例MCL患者，中位年齡為70.0歲（范圍：51-88）。89%的患者患有III/IV期MCL，41%的患者患有巨大包塊（7cm或3cm3個淋巴結(jié)）。所有患者均接受過含利妥昔單抗方案的治療，其中25例（34%）患者利妥昔單抗難治（最后一次利妥昔單抗治療后6個月疾病進(jìn)展），7例（10%）患者先前接受過伊布替尼治療。中位隨訪31.7個月時，R2方案的ORR為51%，CR（CR+CRu）率為34%，且患者緩解狀態(tài)與是否利妥昔單抗難治無關(guān)。中位DOR為31.6個月，中位CR持續(xù)時間未達(dá)到，中位達(dá)緩解時間為2.8個月，中位PFS為28.0個月，1年P(guān)FS率為57%。最常見的治療期間出現(xiàn)的AE（TEAE）為中性粒細(xì)胞減少（51%）、疲勞