HLA基因與多發(fā)性硬化遺傳易感性

1、HLAHLA 基因與多發(fā)性硬化遺傳易感性關(guān)鍵詞：多發(fā)性硬化編碼人類白細(xì)胞抗原HLA 基因多發(fā)性硬化是一種病因未明，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫 髓鞘為特征的自身免疫性疾病，具有廣泛免疫病理學(xué)基礎(chǔ)， 血、腦脊液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相應(yīng)病變部位都具有細(xì)胞免疫所 必需的一切條件，包括 CD 4 和 CD8T 淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì) 胞以及白介素 -1，白介素 -2，腫瘤壞死因子，干擾素等細(xì)胞 因子，表明 MS 是以細(xì)胞免疫為主的自身免疫性疾病。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：人群中有部分種族個(gè)體對(duì) MS 易感， 這種易感性反映在南北半球離赤道越遠(yuǎn)越明顯的趨勢(shì)；家系 調(diào)查約 15%患者有家族史，MS 級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)增高，同卵 雙生子

2、得 MS 的一致性高于異卵雙生子，說明 MS 是一種具有 免疫病理學(xué)基礎(chǔ)的多基因遺傳病，參與特異性免疫反應(yīng)的各 種基因都可能與 MS 易感性有關(guān)13。編碼人類白細(xì)胞抗原的基因復(fù)合體位于6 號(hào)染色體 6p21,至少有三類，其中 HLAH類基因位于 HLA-D 區(qū)，主要包括 HLA-DRDQ DP,其編碼的抗原主要分布于免疫 B 淋巴細(xì)胞， 巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞表面， CD + 4T 細(xì)胞須先識(shí)別此口類抗原才能識(shí)別外來抗原。免疫遺傳學(xué)研究表明：疾病若與 HLA 基因連鎖或關(guān)聯(lián)，均有一共同特 點(diǎn)：即慢性、復(fù)發(fā)病程，炎癥性質(zhì)，免疫功能異常以及遺傳傾向4o因此，探究 HLA 與疾

3、病相關(guān)性，尤其是免疫障礙 性疾病，不但可以闡明疾病免疫遺傳易感性的病因問題，了 解遺傳因素在發(fā)病機(jī)理中的作用，而且還可望通過基因工程 發(fā)現(xiàn) HLA 及其附近異常的疾病易感基因，對(duì)于疾病的預(yù)測(cè)診 斷和早期干預(yù)，預(yù)后判斷均有重要意義。HALD類基因與 MS 遺傳易感相關(guān)性研究表明：HLA-D 區(qū)某些復(fù)合等位基因編碼的抗原分子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)星狀細(xì) 胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞異常表達(dá)，參與將外來抗原呈遞給T 淋巴細(xì)胞，在其它免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的共同作用下造成自身免疫脫髓鞘反應(yīng)。Tiwari 和 Terasaki 曾綜合 19771982 年間 歐美、日本等地學(xué)者發(fā)表的約 26 篇研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)：白人、 黑人、日本

4、人MS患者中HLA-DR2或-DW2的基因頻率比同族 正常人群顯著增高。近年國(guó)外學(xué)者采用分子生物學(xué)方法對(duì)英、 美、澳、意等國(guó)人群研究表明MS 與 HLA-DR 亞區(qū)某些等位基因的頻率異常增高相關(guān) 510。HLA-DR 血清特異性抗原由a鏈和B鏈組成，其差異主要由B鏈氨基酸組成不同所致，編碼 DR 抗原B鏈的 HLA-DRB 基因多態(tài)性也主要集中在其亞 型DRB1 DRB3 和 DRB4 上， 而一些與自身免疫障礙有關(guān)的疾 病如 MS又主要地與 HLA-DRB1 的某些等位基因相關(guān)聯(lián)。研究 表明 MS 還與HLA-DQA1 0102, HLA-DQB1 0602 的基因 頻率增高相關(guān)聯(lián)。意大利的

5、一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)MS 與 HLA-DPB1相關(guān)聯(lián) 9，而冰島的研究則發(fā)現(xiàn) HLA-DRB1 1302 和 DQB110604 與 MS 發(fā)病呈負(fù)相關(guān)8。雖然 MS 患者的 HLA 基因DNA 序列與正常人無異，但其不同位點(diǎn)特定等位基因及其等 位基因間的不同組合可能在 MS 遺傳易感性中起著關(guān)鍵性作 用，MS 患者存在一種特定的 DR-DC 連鎖不平衡，兩種等位基 因相互作用產(chǎn)生一種可能有與特定抗原肽相結(jié)合能力的二 聚體，在 MS 遺傳易感性中發(fā)揮重要的作用。綜上所述，目前多數(shù)學(xué)者傾向HLA-DRB1 的某些等位基因與 MS 遺傳易感相關(guān)聯(lián)，但不同種族人群，有時(shí)即使同一 國(guó)家，同一人種， 運(yùn)用不同

6、的研究方法也會(huì)帶來不同的結(jié)果， 一方面，MS 是個(gè)多基因疾病，群體調(diào)查發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)基因并不 是其唯一的易感基因，有時(shí)可能只是一種與易感基因有連鎖 不平衡的遺傳標(biāo)記，另一方面，從以往的血清學(xué)、細(xì)胞學(xué)方 法到近年來的分子生物學(xué)技術(shù)，尤其是PCR 聯(lián)合技術(shù)的運(yùn)用雖然使基因診斷大大前進(jìn)了一步，但各法均有利弊?？傊?， 研究HLA 與 MS 遺傳易感相關(guān)性有其堅(jiān)實(shí)的科學(xué)理論基礎(chǔ)，加上與現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)相結(jié)合，對(duì)HLA 尤其是對(duì)等位基因或單倍型的深入研究正方興未艾，且大有從基因分型轉(zhuǎn)向功能研 究趨勢(shì)，但是可靠而快捷的基因分型仍是研究HLA 與 MS 遺傳易感關(guān)系的基礎(chǔ)。 參考文獻(xiàn)SadovnickAD,Baird

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