免疫治療新進(jìn)展

1、1腫瘤免疫治療進(jìn)展目錄2腫瘤免疫學(xué)理論動(dòng)態(tài)ASCO 2015腫瘤免疫治療前沿報(bào)道1腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展23免疫系統(tǒng)通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和CD4+輔助T細(xì)胞的激活和增值，并殺傷腫瘤細(xì)胞。機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況3血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動(dòng)員和激活（抗原呈遞細(xì)胞 & T細(xì)胞）T細(xì)胞遷移至腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞）識(shí)別腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞）殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹(shù)突狀細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞）Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-1

2、0.T細(xì)胞動(dòng)員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤識(shí)別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負(fù)向調(diào)節(jié)4血管淋巴結(jié)腫瘤Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變 抵抗細(xì)胞死亡無(wú)限復(fù)制細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.52011年Cell雜志上的一篇經(jīng)典綜述，總結(jié)了腫瘤細(xì)胞的十大基本特征。腫瘤通過(guò)多種途徑抑制免疫，避免摧毀腫瘤可

3、通過(guò)多種細(xì)胞因子影響HSCs產(chǎn)生髓源抑制細(xì)胞MDSC，MDSC可直接損傷T和NK細(xì)胞或誘導(dǎo)抑制免疫應(yīng)答的Treg產(chǎn)生。對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞協(xié)同刺激功能的損害是另一種腫瘤調(diào)節(jié)的免疫逃逸機(jī)制。6造血干細(xì)胞 HSC腫瘤樹(shù)突狀細(xì)胞 DC協(xié)同刺激能力受損Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用7腺苷, 代謝干擾，細(xì)胞裂解抑制性DCMotz GT, Coukos G. Immunity. 2013;39(1):61-73.抑制T細(xì)胞激活殺死T細(xì)胞腫瘤微環(huán)境（腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞

4、）產(chǎn)生的血管生成或免疫抑制因子免疫平衡影響腫瘤結(jié)局8腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用，包括Treg、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、MDSC和各種細(xì)胞因子，例如IL-6和TGF-等與米娜一系統(tǒng)抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進(jìn)展的結(jié)局。腫瘤清除腫瘤進(jìn)展Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制抗腫瘤免疫作用目錄9腫瘤免疫學(xué)理論動(dòng)態(tài)ASCO 2015腫瘤免疫治療前沿報(bào)道1腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展23傳統(tǒng)腫瘤療法的局限性10手術(shù)切除的方式常因?yàn)榘┘?xì)胞入侵蔓延到鄰近組織或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移而效果有限化療受限于對(duì)體

5、內(nèi)其他正常組織的毒性放療輻射也同樣會(huì)對(duì)正常組織造成傷害傳統(tǒng)療法對(duì)身體有較大負(fù)擔(dān)，并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后，無(wú)論是何種方式都難以治愈Vinay DS, et al. Semin Cancer Biol. 2015.腫瘤免疫治療：新興治療方式11能否有新的治療方式，在減少相關(guān)毒性的同時(shí)治療更大比例的患者，尤其是進(jìn)展期不能手術(shù)的患者？腫瘤免疫治療Seetharamu N. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2014;26(1):26-35.腫瘤免疫治療：發(fā)展趨勢(shì)和研究熱點(diǎn)12傳統(tǒng)療法 手術(shù)切除 化療 放射治療 小分子靶向藥 腫瘤靶向單抗靶向療法免疫療法 調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)

6、抗腫瘤免疫力，殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)展趨勢(shì)腫瘤免疫治療：2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)132011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：三位科學(xué)家因在腫瘤免疫治療方面的貢獻(xiàn)獲獎(jiǎng)發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的應(yīng)用 受體和先天性免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療：2013年十大科學(xué)突破之首14腫瘤免疫治療被Science雜志評(píng)為2013年度科學(xué)突破腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點(diǎn)15血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動(dòng)員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤識(shí)別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過(guò)繼免疫細(xì)胞Anti

7、-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-GM-CSFAnti-CD40TLR 拮抗劑Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.腫瘤免疫治療方式概況16過(guò)繼細(xì)胞療法CIK腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞承載腫瘤抗原的DC腫瘤疫苗腫瘤相關(guān)抗原抗腫瘤T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)阻斷劑單抗腫瘤單抗非特異性免疫刺激劑胸腺肽細(xì)胞因子干擾素Matsueda S, Graham DY. World J Gastroenterol. 2014;20(7):1657-66.腫瘤疫苗17抗腫瘤免疫反應(yīng)抗原呈遞腫瘤疫苗能通過(guò)增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞作用，動(dòng)員新的T細(xì)胞并誘導(dǎo)慢性活

8、化的非保護(hù)性CD8+T細(xì)胞向健康CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)變，進(jìn)而產(chǎn)生具有抗腫瘤效應(yīng)的CTL，以及長(zhǎng)壽記憶性CD8+T細(xì)胞，以便快速產(chǎn)生新的效應(yīng)T細(xì)胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)。多種形式的腫瘤疫苗DNARNA重組蛋白肽段腫瘤細(xì)胞（死亡/基因修飾）細(xì)菌載體病毒載體類病毒顆粒1. Palucka K, Banchereau J. Immunity. 2013;39(1):38-48.2. Massarelli E, et al. Transl Lung Cancer Res. 2014;3(1):53-63.免疫檢查點(diǎn)阻斷劑T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復(fù)雜的激活信號(hào)和抑制信號(hào)（”檢查點(diǎn)”）的平衡調(diào)控。這些信號(hào)受體是免疫治療的

9、重要潛在靶點(diǎn)。阻斷抑制受體是目前的研究熱點(diǎn)。18激活受體抑制受體”免疫檢查點(diǎn)”T 細(xì)胞抗腫瘤活性Mellman I, et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.激動(dòng)型單抗阻斷型單抗免疫檢查點(diǎn)阻斷劑：抗CTLA-4單抗19T細(xì)胞激活T細(xì)胞激活受抑T細(xì)胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)，與B7分子結(jié)合后導(dǎo)致誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性。阻斷CTLA-4可提高T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，如 anti CTLA-4 單抗 Ipilimumab。Shepherd FA, et al. J Thorac

10、 Oncol. 2011;6(10):1763-73.免疫檢查點(diǎn)阻斷劑: 抗PD-1/PD-L1單抗20Suzanne Louise Topalian, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3002).PD-1主要在激活的T細(xì)胞中表達(dá)，功能是抑制細(xì)胞的激活和作用。腫瘤微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子，而腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-1的配體PD-L1和PD-L2，抑制T細(xì)胞功能。阻斷這一通路可以部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能，使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。如 anti PD-1 單抗 Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結(jié)腫瘤Anti-PD-

11、1如：Nivolumab抗原呈遞基因工程修飾的T細(xì)胞過(guò)繼免疫治療CAR-T/TCR-T技術(shù)是從患者體內(nèi)抽取淋巴細(xì)胞，然后用病毒轉(zhuǎn)染一個(gè)基因（基因來(lái)源于抗體的叫CAR，來(lái)源于TCR的叫TCR）進(jìn)去，該基因編碼一個(gè)針對(duì)特定腫瘤抗原的特異性抗體的識(shí)別區(qū)， ，然后于體外經(jīng)各種細(xì)胞因子或腫瘤特異性抗原活化擴(kuò)增后再回輸至體內(nèi)。21Kalos M, June CH. Immunity. 2013;39(1):49-60.胸腺肽1用于腫瘤免疫治療22日達(dá)仙是合成的胸腺肽1，與存在于人胸腺組織中的天然胸腺肽1相同，是含有28個(gè)氨基酸的多肽。1. 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答2. 直接作用于腫瘤細(xì)胞，增加其被

12、免疫系統(tǒng)識(shí)別的能力樹(shù)突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞CD4+T細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞IL-2、INF-1. Garaci E, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1269:26-33.2. Danielli R, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1270:8-12.免疫清除腫瘤細(xì)胞胸腺肽1的抗腫瘤免疫作用機(jī)制23-刺激T細(xì)胞分化成熟-激活NK細(xì)胞-激活樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞-促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，如IL-2、IFN作用于免疫細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答-增加腫瘤細(xì)胞MHC-I表達(dá)-增加腫瘤特異性抗原的表達(dá)-抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)激活先天和獲得性免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的

13、免疫表型，增加其免疫原性和被免疫系統(tǒng)識(shí)別的能力，促進(jìn)腫瘤免疫清除。作用于腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤免疫原性，抑制腫瘤生長(zhǎng)1. Garaci E, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1269:26-33.2. Danielli R, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1270:8-12.胸腺肽1多效性免疫調(diào)節(jié)作用概況24免疫調(diào)節(jié)綜合免疫治療：多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用25重編程免疫治療的聯(lián)用可以形成有效的腫瘤綜合免疫療法。如腫瘤疫苗和檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合MDSC重編程，將MDSC轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У目乖蔬f細(xì)胞，改變腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境。促進(jìn)T細(xì)胞增殖和殺傷腫

14、瘤有效的腫瘤疫苗抑制負(fù)向免疫調(diào)控van den Boorn JG, Hartmann G. Immunity. 2013;39(1):27-37.免疫治療與傳統(tǒng)治療相結(jié)合26聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號(hào)和施加免疫刺激信號(hào)的免疫療法，并和傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合，是改善抗腫瘤療法反應(yīng)率，帶來(lái)持久臨床獲益的新策略。傳統(tǒng)療法阻斷免疫抑制增強(qiáng)免疫刺激化療CTLA-4腫瘤疫苗放療PD-1/PD-L1細(xì)胞因子手術(shù)LAG-3過(guò)繼免疫細(xì)胞靶向治療TIM-3溶瘤病毒抗血管生成VISTAOX40激素BTLA41BB聯(lián)合療法的潛在可選方案Sharma P, Allison JP. Science. 2015;348(6230)

15、:56-61.目錄27腫瘤免疫學(xué)理論動(dòng)態(tài)ASCO 2015腫瘤免疫治療前沿報(bào)道1腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展23ASCO2015：聚焦免疫治療，PD-1獲獎(jiǎng)腫瘤免疫治療無(wú)疑是ASCO 2015的熱點(diǎn)。Suzanne L. Topalian博士因其在她對(duì)細(xì)胞程序化凋亡(PD-1)及其配體PD-L1的研究的突出貢獻(xiàn)，被授予“David A. Karnofsky Memorial Award”大獎(jiǎng)，并帶來(lái)“PD-1通路阻斷治療癌癥”的專題報(bào)告。28Dr. Suzanne L. TopalianNivolumab (NIVO)單藥或聯(lián)合ipilimumab (IPI) 與IPI單藥對(duì)新治進(jìn)展黑色素瘤患者的療

16、效和安全性對(duì)比：一項(xiàng)III期臨床研究 Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067)29Jedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS、

17、OS（隨訪中）次要終點(diǎn)：客觀反應(yīng)率（ORR）by RECIST v1.1、安全性NIVO 1 mg/kg Q2W + IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses，隨后 NIVO 3 mg/kg Q2WIPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses + placebo新治進(jìn)展黑色素瘤患者N=9451:1:1至疾病進(jìn)展或不能接受的毒性患者按PD-L1 狀態(tài), BRAF 突變情況, 以及M-分期分層治療結(jié)束RNIVO 3 mg/kg Q2W + placeboJedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.主

18、要終點(diǎn)PFS、次要終點(diǎn)ORRNIVO + IPI (N = 314)NIVO (N = 316)IPI (N = 315)Median PFS,months (95% CI)11.5 (8.916.7)6.9 (4.39.5)2.9 (2.83.4)HR (95% CI)vs IPI0.42 (0.310.57)*0.57 (0.430.76)*-HR (95% CI)vs NIVO0.74 (0.600.92)*-ORR (95% CI)57.6% (52.063.2)*43.7% (38.149.3)*19.0% (14.923.8)CR rate11.5%8.9%2.2%31Jedd D

19、. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.*P 0.00001 vs IPI. *Study not statistically powered for this comparison.研究結(jié)論NIVO + IPI 及 NIVO 單藥 臨床療效優(yōu)于 IPI 單藥NIVO + IPI 與 NIVO 單藥結(jié)果對(duì)比提示二者具有療效互補(bǔ)作用NIVO + IPI 未觀察到新的安全事件或藥物相關(guān)性死亡Jedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.Nivolumab(N

20、IVO)與多西他賽（DOC）在非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（non-SQ NSCLC）中療效的比較：一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（ CheckMate 057 ）Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC)33Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.

21、研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：客觀反應(yīng)率（ORR）by RECIST v1.1、PFS、PD-L1表達(dá)情況、生活質(zhì)量、安全性鉑類化療或TKI治療失敗進(jìn)展的非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（non-SQ NSCLC）N=582Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.至疾病進(jìn)展or 因毒性或因其他疾病中斷NIVO 3 mg/kg Q2WN=292DOC 75 mg/m2 Q3WN=290R研究結(jié)果35療效評(píng)估NIVO (n=292)DOC (n=290)mOS, mo (95% CI)12.2 (9.7, 15.0)9.4 (

22、8.0, 10.7)1年 OS, % (95% CI)50.5 (44.6, 56.1)39.0 (33.3, 44.6)mORR,mo (95% CI)17.1 (8.4not estimable)5.6 (4.47.0)mPFS, mo (95% CI)2.3 (2.2, 3.3)4.2 (3.4, 4.9)1年 PFS, % (95% CI)18.5 (14.1, 23.4)8.1 (5.1, 12.0)*m=中位PD-L1-可定量患者PD-L1 表達(dá)NIVO, n(N=231)DOC, n(N=224)OS HR (95% CI)1%1081010.9 (0.66, 1.24)1%12

23、31230.59 (0.43, 0.81)5%1361381.01 (0.76, 1.33)5%95860.43 (0.3, 0.63)10%1451451.00 (0.76, 1.31)10%86790.4 (0.27, 0.59)Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.研究結(jié)論在鉑類化療失敗進(jìn)展的non-SQ NSCLC 患者中，NIVO展現(xiàn)出顯著優(yōu)于多西他賽的OS（HR=0.73，P=0.00155）和ORR（19.2% vs. 12.4%，P=0.0235）獲益PD-L1表達(dá)與NIVO治療獲益相關(guān)NIVO

24、3 mg/kg Q2W的安全性優(yōu)于DOC36Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.Nivolumab治療肝癌（HCC）進(jìn)展患者的療效和安全性：一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)(CA209-040）Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CA209-04037Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO An

25、nual Meeting abstr LBA101.研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：安全性次要終點(diǎn)：抗腫瘤活性（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)）、藥動(dòng)學(xué)、免疫原性23例患者中斷治療，原因：疾病進(jìn)展（N=17）、完全緩解（ N=2）、藥物相關(guān)不良反應(yīng)（ N=2 ）、非藥物不良反應(yīng)（ N=2 ）nivolumab 0.1 10 mg/kgQ2w患者根據(jù)感染肝炎病毒情況分層Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.sorafenib治療失敗，組織學(xué)證實(shí)的進(jìn)展HCC患者，CP評(píng)分B7N=4118例患者治療至2年（48 doses）

26、安全性及療效結(jié)果39Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.最佳總體反應(yīng)未感染患者(n = 20)感染HBV/HCV患者(n = 19)Total(N = 39)CR (n)202PR (n)167SD (n)12618PD (n)5712所有等級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為71%（3/4級(jí) 發(fā)生率17%）。發(fā)生率5%的3/4級(jí)不良反應(yīng)包括AST升高（12%），ALT升高（10%），脂酶升高（5%）39 例患者具有可評(píng)價(jià)的療效：6個(gè)月OS為72%研究結(jié)論不同劑量水平Nivolumab在HCC患者中帶來(lái)

27、持續(xù)緩解獲益，不良反應(yīng)發(fā)生情況在可管理范圍內(nèi)6個(gè)月OS結(jié)果良好（72%）40Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺癌的療效和安全性Safety and antitumor activity of chimeric antigen receptor modified T cells in patients with chemotherapy refractory metastatic pancreatic cancer.41Gregory La

28、wrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007.研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：安全性、生產(chǎn)可行性次要終點(diǎn)：臨床和免疫反應(yīng)CAR-T 輸注3次/周，共3周化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺導(dǎo)管腺癌患者（ECOG 0-1，足夠器官功能）N=10Gregory Lawrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007.CAR-T：自體T細(xì)胞體外轉(zhuǎn)錄 mRNA，瞬時(shí)表達(dá)間皮素-特異的CAR，包含CD3-zeta和4-1BB共刺激域安全性及療效結(jié)果43納入研究的10例患者中，6例完成治療。退出原因：2例

29、治療前疾病進(jìn)展，1例因CAR-T生產(chǎn)失敗，1例血漿分離失敗53 of 54（98%）計(jì)劃的CAR-T輸注未發(fā)生劑量限制性毒性輸注耐受良好，未發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征、心包炎或腹膜炎6例患者中2例獲得疾病穩(wěn)定（by RECIST 1.1），1例患者療程結(jié)束后4個(gè)月維持疾病控制研究結(jié)論：間皮素重定向的CAR-T 療法在胰腺導(dǎo)管腺癌患者中耐受良好，并展示出抗腫瘤效果的初步證據(jù)Gregory Lawrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007.基于腫瘤和免疫細(xì)胞PD-L1的表達(dá)情況的NSCLC分子、免疫和組織學(xué)特征及其對(duì)anti-PD-

30、L1抗體MPDL3280A反應(yīng)性的關(guān)系Molecular, immune and histopathological characterization of NSCLC based on PDL1 expression on tumor and immune cells and association with response to the anti-PDL1 antibody MPDL3280A44Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.研究設(shè)計(jì)對(duì)樣本腫瘤細(xì)胞（TC）和腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（IC）的PD-L1

31、表達(dá)情況進(jìn)行測(cè)定NSCLC組織樣本，來(lái)自MPDL3280A 研究（N=498）或非研究隊(duì)列（N=706）按PD-L1表達(dá)增加情況進(jìn)行TC 0-3和 IC 0-3的評(píng)分，對(duì)亞組樣本進(jìn)行組織學(xué)、基因表達(dá)特征研究Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.TC3 或IC3，TC2/3 或 IC2/3，以及TC1/2/3 或 IC1/2/3 腫瘤在NSCLC中的比例分別20%，40%和65%TC0 和IC0（ 35% ）顯示出極少或無(wú)免疫浸潤(rùn)或激活特征觀察到TC中 PD-L1 啟動(dòng)子甲基化程度和PD-L1表達(dá)水平反向相關(guān)

32、，提示PD-L1可能受TC中表觀遺傳學(xué)事件影響研究結(jié)果46Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.TC3 腫瘤IC3 腫瘤重疊1%低頻率免疫浸潤(rùn)，若有則主要位于周圍基質(zhì)。微環(huán)境結(jié)締組織增生和硬化高頻率的腫瘤、基質(zhì)及表面內(nèi)免疫浸潤(rùn)，更多的B細(xì)胞和NK細(xì)胞研究結(jié)論以前未認(rèn)識(shí)到NSCLC 可以被分為具有不同分子和組織學(xué)特征的亞類，并對(duì)靶向PD-L1療法的敏感性有區(qū)別PD-L1在TCs或Ics中的表達(dá)可能導(dǎo)致對(duì)MPDL3280A敏感，但其免疫背景和反應(yīng)可能有所區(qū)別47Scott N. Gettinger, et al

33、. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.黑色素瘤患者對(duì)CTLA4抑制療法臨床反應(yīng)的基線血清預(yù)測(cè)因子Baseline serum predictors of clinical response to CTLA4 inhibitor therapy in melanoma patients48Krisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.研究設(shè)計(jì)對(duì)樣本進(jìn)行440種蛋白的分析，平臺(tái)：RayBio Quantibody 轉(zhuǎn)移黑色素瘤者， Ipilimumab 治療前收集基線血清樣本選擇5

34、例Ipilimumab反應(yīng)患者和5例無(wú)反應(yīng)患者的樣本選擇具有顯著差異的蛋白Krisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.在另一個(gè)患者隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證（N=15）440種蛋白中，29種在反應(yīng)患者和無(wú)反應(yīng)患者中表達(dá)有顯著差異。其中7種在反應(yīng)患者中上調(diào)，22種下調(diào)具有最顯著的表達(dá)差異的蛋白（protein B）在5例反應(yīng)患者中均檢測(cè)不到，而在5例無(wú)反應(yīng)患者中的4例中檢測(cè)到表達(dá)FCg RIIBC 在反應(yīng)患者和無(wú)反應(yīng)患者中的表達(dá)有差異；VEGF-A無(wú)差異研究結(jié)果：蛋白表達(dá)差異50Krisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.研究結(jié)果：結(jié)果驗(yàn)證驗(yàn)證隊(duì)列(原10例患者+新增15例患者=25)中，使用了不同的ELSA和抗體FCg RIIBC 和VEGF-A得到了可重復(fù)的結(jié)果；但 protein B 用另一種ELISA/抗體得到的結(jié)果不一致，可能與不同的試驗(yàn)系統(tǒng)結(jié)合的抗原表位不同有關(guān)51