免疫治療新進展

1、1腫瘤免疫治療進展目錄2腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO 2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新進展23免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細胞毒性T細胞（CTL）和CD4+輔助T細胞的激活和增值，并殺傷腫瘤細胞。機體抗腫瘤免疫反應概況3血管淋巴結腫瘤T細胞動員和激活（抗原呈遞細胞 & T細胞）T細胞遷移至腫瘤（細胞毒性T細胞）T細胞浸潤腫瘤（細胞毒性T細胞，內(nèi)皮細胞）識別腫瘤細胞（細胞毒性T細胞，腫瘤細胞）殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹突狀細胞、抗原呈遞細胞）Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-1

2、0.T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負向調(diào)節(jié)4血管淋巴結腫瘤Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)血管生成侵襲&轉移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變 抵抗細胞死亡無限復制細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.52011年Cell雜志上的一篇經(jīng)典綜述，總結了腫瘤細胞的十大基本特征。腫瘤通過多種途徑抑制免疫，避免摧毀腫瘤可

3、通過多種細胞因子影響HSCs產(chǎn)生髓源抑制細胞MDSC，MDSC可直接損傷T和NK細胞或誘導抑制免疫應答的Treg產(chǎn)生。對樹突狀細胞協(xié)同刺激功能的損害是另一種腫瘤調(diào)節(jié)的免疫逃逸機制。6造血干細胞 HSC腫瘤樹突狀細胞 DC協(xié)同刺激能力受損Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用7腺苷, 代謝干擾，細胞裂解抑制性DCMotz GT, Coukos G. Immunity. 2013;39(1):61-73.抑制T細胞激活殺死T細胞腫瘤微環(huán)境（腫瘤細胞、成纖維細胞、周細胞

4、）產(chǎn)生的血管生成或免疫抑制因子免疫平衡影響腫瘤結局8腫瘤誘導的免疫抑制作用，包括Treg、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、MDSC和各種細胞因子，例如IL-6和TGF-等與米娜一系統(tǒng)抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進展的結局。腫瘤清除腫瘤進展Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.腫瘤誘導的免疫抑制抗腫瘤免疫作用目錄9腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO 2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新進展23傳統(tǒng)腫瘤療法的局限性10手術切除的方式常因為癌細胞入侵蔓延到鄰近組織或遠端轉移而效果有限化療受限于對體

5、內(nèi)其他正常組織的毒性放療輻射也同樣會對正常組織造成傷害傳統(tǒng)療法對身體有較大負擔，并且在發(fā)生惡性轉移后，無論是何種方式都難以治愈Vinay DS, et al. Semin Cancer Biol. 2015.腫瘤免疫治療：新興治療方式11能否有新的治療方式，在減少相關毒性的同時治療更大比例的患者，尤其是進展期不能手術的患者？腫瘤免疫治療Seetharamu N. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2014;26(1):26-35.腫瘤免疫治療：發(fā)展趨勢和研究熱點12傳統(tǒng)療法 手術切除 化療 放射治療 小分子靶向藥 腫瘤靶向單抗靶向療法免疫療法 調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強

6、抗腫瘤免疫力，殺傷腫瘤細胞發(fā)展趨勢腫瘤免疫治療：2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎132011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎：三位科學家因在腫瘤免疫治療方面的貢獻獲獎發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的應用 受體和先天性免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療：2013年十大科學突破之首14腫瘤免疫治療被Science雜志評為2013年度科學突破腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點15血管淋巴結腫瘤T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細胞Anti

7、-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-GM-CSFAnti-CD40TLR 拮抗劑Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.腫瘤免疫治療方式概況16過繼細胞療法CIK腫瘤浸潤淋巴細胞承載腫瘤抗原的DC腫瘤疫苗腫瘤相關抗原抗腫瘤T細胞免疫檢查點阻斷劑單抗腫瘤單抗非特異性免疫刺激劑胸腺肽細胞因子干擾素Matsueda S, Graham DY. World J Gastroenterol. 2014;20(7):1657-66.腫瘤疫苗17抗腫瘤免疫反應抗原呈遞腫瘤疫苗能通過增強腫瘤抗原呈遞作用，動員新的T細胞并誘導慢性活

8、化的非保護性CD8+T細胞向健康CD8+T細胞轉變，進而產(chǎn)生具有抗腫瘤效應的CTL，以及長壽記憶性CD8+T細胞，以便快速產(chǎn)生新的效應T細胞，防止腫瘤復發(fā)。多種形式的腫瘤疫苗DNARNA重組蛋白肽段腫瘤細胞（死亡/基因修飾）細菌載體病毒載體類病毒顆粒1. Palucka K, Banchereau J. Immunity. 2013;39(1):38-48.2. Massarelli E, et al. Transl Lung Cancer Res. 2014;3(1):53-63.免疫檢查點阻斷劑T細胞的抗腫瘤反應受到復雜的激活信號和抑制信號（”檢查點”）的平衡調(diào)控。這些信號受體是免疫治療的

9、重要潛在靶點。阻斷抑制受體是目前的研究熱點。18激活受體抑制受體”免疫檢查點”T 細胞抗腫瘤活性Mellman I, et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.激動型單抗阻斷型單抗免疫檢查點阻斷劑：抗CTLA-4單抗19T細胞激活T細胞激活受抑T細胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4參與免疫反應的負調(diào)節(jié)，與B7分子結合后導致誘導T細胞無反應性。阻斷CTLA-4可提高T細胞的抗腫瘤反應，如 anti CTLA-4 單抗 Ipilimumab。Shepherd FA, et al. J Thorac

10、 Oncol. 2011;6(10):1763-73.免疫檢查點阻斷劑: 抗PD-1/PD-L1單抗20Suzanne Louise Topalian, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3002).PD-1主要在激活的T細胞中表達，功能是抑制細胞的激活和作用。腫瘤微環(huán)境會誘導T細胞高表達PD-1分子，而腫瘤細胞高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，抑制T細胞功能。阻斷這一通路可以部分恢復T細胞的功能，使這些細胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細胞。如 anti PD-1 單抗 Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結腫瘤Anti-PD-

11、1如：Nivolumab抗原呈遞基因工程修飾的T細胞過繼免疫治療CAR-T/TCR-T技術是從患者體內(nèi)抽取淋巴細胞，然后用病毒轉染一個基因（基因來源于抗體的叫CAR，來源于TCR的叫TCR）進去，該基因編碼一個針對特定腫瘤抗原的特異性抗體的識別區(qū)， ，然后于體外經(jīng)各種細胞因子或腫瘤特異性抗原活化擴增后再回輸至體內(nèi)。21Kalos M, June CH. Immunity. 2013;39(1):49-60.胸腺肽1用于腫瘤免疫治療22日達仙是合成的胸腺肽1，與存在于人胸腺組織中的天然胸腺肽1相同，是含有28個氨基酸的多肽。1. 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促進抗腫瘤免疫應答2. 直接作用于腫瘤細胞，增加其被

12、免疫系統(tǒng)識別的能力樹突狀細胞巨噬細胞NK細胞CD4+T細胞 CD8+T細胞IL-2、INF-1. Garaci E, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1269:26-33.2. Danielli R, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1270:8-12.免疫清除腫瘤細胞胸腺肽1的抗腫瘤免疫作用機制23-刺激T細胞分化成熟-激活NK細胞-激活樹突狀細胞、巨噬細胞-促進細胞因子釋放，如IL-2、IFN作用于免疫細胞，促進抗腫瘤免疫應答-增加腫瘤細胞MHC-I表達-增加腫瘤特異性抗原的表達-抑制腫瘤細胞生長激活先天和獲得性免疫應答，調(diào)節(jié)癌細胞的

13、免疫表型，增加其免疫原性和被免疫系統(tǒng)識別的能力，促進腫瘤免疫清除。作用于腫瘤細胞，增強腫瘤免疫原性，抑制腫瘤生長1. Garaci E, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1269:26-33.2. Danielli R, et al. Ann N Y Acad Sci. 2012;1270:8-12.胸腺肽1多效性免疫調(diào)節(jié)作用概況24免疫調(diào)節(jié)綜合免疫治療：多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用25重編程免疫治療的聯(lián)用可以形成有效的腫瘤綜合免疫療法。如腫瘤疫苗和檢查點阻斷劑聯(lián)合MDSC重編程，將MDSC轉變?yōu)橛行У目乖蔬f細胞，改變腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境。促進T細胞增殖和殺傷腫

14、瘤有效的腫瘤疫苗抑制負向免疫調(diào)控van den Boorn JG, Hartmann G. Immunity. 2013;39(1):27-37.免疫治療與傳統(tǒng)治療相結合26聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號和施加免疫刺激信號的免疫療法，并和傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合，是改善抗腫瘤療法反應率，帶來持久臨床獲益的新策略。傳統(tǒng)療法阻斷免疫抑制增強免疫刺激化療CTLA-4腫瘤疫苗放療PD-1/PD-L1細胞因子手術LAG-3過繼免疫細胞靶向治療TIM-3溶瘤病毒抗血管生成VISTAOX40激素BTLA41BB聯(lián)合療法的潛在可選方案Sharma P, Allison JP. Science. 2015;348(6230)

15、:56-61.目錄27腫瘤免疫學理論動態(tài)ASCO 2015腫瘤免疫治療前沿報道1腫瘤免疫治療方法新進展23ASCO2015：聚焦免疫治療，PD-1獲獎腫瘤免疫治療無疑是ASCO 2015的熱點。Suzanne L. Topalian博士因其在她對細胞程序化凋亡(PD-1)及其配體PD-L1的研究的突出貢獻，被授予“David A. Karnofsky Memorial Award”大獎，并帶來“PD-1通路阻斷治療癌癥”的專題報告。28Dr. Suzanne L. TopalianNivolumab (NIVO)單藥或聯(lián)合ipilimumab (IPI) 與IPI單藥對新治進展黑色素瘤患者的療

16、效和安全性對比：一項III期臨床研究 Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067)29Jedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.研究設計主要終點：PFS、

17、OS（隨訪中）次要終點：客觀反應率（ORR）by RECIST v1.1、安全性NIVO 1 mg/kg Q2W + IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses，隨后 NIVO 3 mg/kg Q2WIPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses + placebo新治進展黑色素瘤患者N=9451:1:1至疾病進展或不能接受的毒性患者按PD-L1 狀態(tài), BRAF 突變情況, 以及M-分期分層治療結束RNIVO 3 mg/kg Q2W + placeboJedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.主

18、要終點PFS、次要終點ORRNIVO + IPI (N = 314)NIVO (N = 316)IPI (N = 315)Median PFS,months (95% CI)11.5 (8.916.7)6.9 (4.39.5)2.9 (2.83.4)HR (95% CI)vs IPI0.42 (0.310.57)*0.57 (0.430.76)*-HR (95% CI)vs NIVO0.74 (0.600.92)*-ORR (95% CI)57.6% (52.063.2)*43.7% (38.149.3)*19.0% (14.923.8)CR rate11.5%8.9%2.2%31Jedd D

19、. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.*P 0.00001 vs IPI. *Study not statistically powered for this comparison.研究結論NIVO + IPI 及 NIVO 單藥 臨床療效優(yōu)于 IPI 單藥NIVO + IPI 與 NIVO 單藥結果對比提示二者具有療效互補作用NIVO + IPI 未觀察到新的安全事件或藥物相關性死亡Jedd D. Wolchok, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.Nivolumab(N

20、IVO)與多西他賽（DOC）在非鱗狀細胞非小細胞肺癌（non-SQ NSCLC）中療效的比較：一項III期隨機對照臨床試驗（ CheckMate 057 ）Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC)33Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.

21、研究設計主要終點：OS次要終點：客觀反應率（ORR）by RECIST v1.1、PFS、PD-L1表達情況、生活質(zhì)量、安全性鉑類化療或TKI治療失敗進展的非鱗狀細胞非小細胞肺癌（non-SQ NSCLC）N=582Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.至疾病進展or 因毒性或因其他疾病中斷NIVO 3 mg/kg Q2WN=292DOC 75 mg/m2 Q3WN=290R研究結果35療效評估NIVO (n=292)DOC (n=290)mOS, mo (95% CI)12.2 (9.7, 15.0)9.4 (

22、8.0, 10.7)1年 OS, % (95% CI)50.5 (44.6, 56.1)39.0 (33.3, 44.6)mORR,mo (95% CI)17.1 (8.4not estimable)5.6 (4.47.0)mPFS, mo (95% CI)2.3 (2.2, 3.3)4.2 (3.4, 4.9)1年 PFS, % (95% CI)18.5 (14.1, 23.4)8.1 (5.1, 12.0)*m=中位PD-L1-可定量患者PD-L1 表達NIVO, n(N=231)DOC, n(N=224)OS HR (95% CI)1%1081010.9 (0.66, 1.24)1%12

23、31230.59 (0.43, 0.81)5%1361381.01 (0.76, 1.33)5%95860.43 (0.3, 0.63)10%1451451.00 (0.76, 1.31)10%86790.4 (0.27, 0.59)Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.研究結論在鉑類化療失敗進展的non-SQ NSCLC 患者中，NIVO展現(xiàn)出顯著優(yōu)于多西他賽的OS（HR=0.73，P=0.00155）和ORR（19.2% vs. 12.4%，P=0.0235）獲益PD-L1表達與NIVO治療獲益相關NIVO

24、3 mg/kg Q2W的安全性優(yōu)于DOC36Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.Nivolumab治療肝癌（HCC）進展患者的療效和安全性：一項I/II期臨床試驗(CA209-040）Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CA209-04037Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO An

25、nual Meeting abstr LBA101.研究設計主要終點：安全性次要終點：抗腫瘤活性（mRECIST 標準）、藥動學、免疫原性23例患者中斷治療，原因：疾病進展（N=17）、完全緩解（ N=2）、藥物相關不良反應（ N=2 ）、非藥物不良反應（ N=2 ）nivolumab 0.1 10 mg/kgQ2w患者根據(jù)感染肝炎病毒情況分層Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.sorafenib治療失敗，組織學證實的進展HCC患者，CP評分B7N=4118例患者治療至2年（48 doses）

26、安全性及療效結果39Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.最佳總體反應未感染患者(n = 20)感染HBV/HCV患者(n = 19)Total(N = 39)CR (n)202PR (n)167SD (n)12618PD (n)5712所有等級藥物相關不良反應發(fā)生率為71%（3/4級 發(fā)生率17%）。發(fā)生率5%的3/4級不良反應包括AST升高（12%），ALT升高（10%），脂酶升高（5%）39 例患者具有可評價的療效：6個月OS為72%研究結論不同劑量水平Nivolumab在HCC患者中帶來

27、持續(xù)緩解獲益，不良反應發(fā)生情況在可管理范圍內(nèi)6個月OS結果良好（72%）40Anthony B. El-Khoueiry, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療化療難治性轉移胰腺癌的療效和安全性Safety and antitumor activity of chimeric antigen receptor modified T cells in patients with chemotherapy refractory metastatic pancreatic cancer.41Gregory La

28、wrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007.研究設計主要終點：安全性、生產(chǎn)可行性次要終點：臨床和免疫反應CAR-T 輸注3次/周，共3周化療難治性轉移胰腺導管腺癌患者（ECOG 0-1，足夠器官功能）N=10Gregory Lawrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007.CAR-T：自體T細胞體外轉錄 mRNA，瞬時表達間皮素-特異的CAR，包含CD3-zeta和4-1BB共刺激域安全性及療效結果43納入研究的10例患者中，6例完成治療。退出原因：2例

29、治療前疾病進展，1例因CAR-T生產(chǎn)失敗，1例血漿分離失敗53 of 54（98%）計劃的CAR-T輸注未發(fā)生劑量限制性毒性輸注耐受良好，未發(fā)生細胞因子釋放綜合征、心包炎或腹膜炎6例患者中2例獲得疾病穩(wěn)定（by RECIST 1.1），1例患者療程結束后4個月維持疾病控制研究結論：間皮素重定向的CAR-T 療法在胰腺導管腺癌患者中耐受良好，并展示出抗腫瘤效果的初步證據(jù)Gregory Lawrence Beatty, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007.基于腫瘤和免疫細胞PD-L1的表達情況的NSCLC分子、免疫和組織學特征及其對anti-PD-

30、L1抗體MPDL3280A反應性的關系Molecular, immune and histopathological characterization of NSCLC based on PDL1 expression on tumor and immune cells and association with response to the anti-PDL1 antibody MPDL3280A44Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.研究設計對樣本腫瘤細胞（TC）和腫瘤浸潤免疫細胞（IC）的PD-L1

31、表達情況進行測定NSCLC組織樣本，來自MPDL3280A 研究（N=498）或非研究隊列（N=706）按PD-L1表達增加情況進行TC 0-3和 IC 0-3的評分，對亞組樣本進行組織學、基因表達特征研究Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.TC3 或IC3，TC2/3 或 IC2/3，以及TC1/2/3 或 IC1/2/3 腫瘤在NSCLC中的比例分別20%，40%和65%TC0 和IC0（ 35% ）顯示出極少或無免疫浸潤或激活特征觀察到TC中 PD-L1 啟動子甲基化程度和PD-L1表達水平反向相關

32、，提示PD-L1可能受TC中表觀遺傳學事件影響研究結果46Scott N. Gettinger, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.TC3 腫瘤IC3 腫瘤重疊1%低頻率免疫浸潤，若有則主要位于周圍基質(zhì)。微環(huán)境結締組織增生和硬化高頻率的腫瘤、基質(zhì)及表面內(nèi)免疫浸潤，更多的B細胞和NK細胞研究結論以前未認識到NSCLC 可以被分為具有不同分子和組織學特征的亞類，并對靶向PD-L1療法的敏感性有區(qū)別PD-L1在TCs或Ics中的表達可能導致對MPDL3280A敏感，但其免疫背景和反應可能有所區(qū)別47Scott N. Gettinger, et al

33、. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.黑色素瘤患者對CTLA4抑制療法臨床反應的基線血清預測因子Baseline serum predictors of clinical response to CTLA4 inhibitor therapy in melanoma patients48Krisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.研究設計對樣本進行440種蛋白的分析，平臺：RayBio Quantibody 轉移黑色素瘤者， Ipilimumab 治療前收集基線血清樣本選擇5

34、例Ipilimumab反應患者和5例無反應患者的樣本選擇具有顯著差異的蛋白Krisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.在另一個患者隊列中進行驗證（N=15）440種蛋白中，29種在反應患者和無反應患者中表達有顯著差異。其中7種在反應患者中上調(diào)，22種下調(diào)具有最顯著的表達差異的蛋白（protein B）在5例反應患者中均檢測不到，而在5例無反應患者中的4例中檢測到表達FCg RIIBC 在反應患者和無反應患者中的表達有差異；VEGF-A無差異研究結果：蛋白表達差異50Krisztian Homicsko, et al. 2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.研究結果：結果驗證驗證隊列(原10例患者+新增15例患者=25)中，使用了不同的ELSA和抗體FCg RIIBC 和VEGF-A得到了可重復的結果；但 protein B 用另一種ELISA/抗體得到的結果不一致，可能與不同的試驗系統(tǒng)結合的抗原表位不同有關51