基因毒性雜質(zhì)控制

1、質(zhì)量管理部 分析三室2016年6月 雜質(zhì)雜質(zhì)按照毒性按照毒性分為分為一般雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)。一般雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)?；蚨拘噪s質(zhì)基因毒性雜質(zhì)是一類可與是一類可與DNADNA反應(yīng)，造成反應(yīng)，造成DNADNA損傷，在損傷，在很很低水平下即可誘發(fā)低水平下即可誘發(fā)基因突變基因突變，并可能，并可能致癌致癌的雜質(zhì)。的雜質(zhì)。PGIs（potentially genotoxic impurities 潛在基因毒性的雜質(zhì)）GIs（ genotoxic impurities 基因毒性雜質(zhì)） 雜質(zhì)譜分析時(shí)要特別關(guān)注！雜質(zhì)譜分析時(shí)要特別關(guān)注！ 基因基因毒性雜質(zhì)的控制是藥品質(zhì)量關(guān)注的重點(diǎn)！毒性雜質(zhì)的控制是藥品質(zhì)量關(guān)注的重點(diǎn)！

2、對(duì)業(yè)界和監(jiān)管部門是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)！對(duì)業(yè)界和監(jiān)管部門是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)！EMEA、FDA及及ICH均相繼發(fā)布了關(guān)于遺傳毒性均相繼發(fā)布了關(guān)于遺傳毒性和致癌性雜質(zhì)相關(guān)的指導(dǎo)原則。和致癌性雜質(zhì)相關(guān)的指導(dǎo)原則。原料藥原料藥及制劑雜質(zhì)及制劑雜質(zhì)評(píng)估評(píng)估 (Drug substance and drug product impurity assessment M7 第第4頁頁 ) 合成合成工藝雜質(zhì)：工藝雜質(zhì)：l 起始起始物料、中間體中檢出的雜質(zhì)物料、中間體中檢出的雜質(zhì)；（雜質(zhì)譜分析！）；（雜質(zhì)譜分析?。﹍ 從從起始物料至成品整個(gè)路線中可能的反應(yīng)副產(chǎn)物起始物料至成品整個(gè)路線中可能的反應(yīng)副產(chǎn)物；（雜質(zhì)譜分析?。?；

3、（雜質(zhì)譜分析?。﹍ 長長路線早期的部分雜質(zhì)或許可以忽略；（反應(yīng)步驟?。┞肪€早期的部分雜質(zhì)或許可以忽略；（反應(yīng)步驟?。﹍ 基于基于風(fēng)險(xiǎn)角度提供依據(jù)說明工藝路線中哪個(gè)節(jié)點(diǎn)后的雜質(zhì)應(yīng)作致突變性風(fēng)險(xiǎn)角度提供依據(jù)說明工藝路線中哪個(gè)節(jié)點(diǎn)后的雜質(zhì)應(yīng)作致突變性評(píng)價(jià)；（反應(yīng)步驟?。┰u(píng)價(jià)；（反應(yīng)步驟?。﹍ 工藝工藝后期步驟使用的起始物料，應(yīng)對(duì)該起始物料最后一步合成涉及的基后期步驟使用的起始物料，應(yīng)對(duì)該起始物料最后一步合成涉及的基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。（反應(yīng)步驟！因毒性雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。（反應(yīng)步驟！） 降解降解雜質(zhì)雜質(zhì)u 實(shí)際實(shí)際檢出雜質(zhì)：長期穩(wěn)定性及制劑過程檢出雜質(zhì)：長期穩(wěn)定性及制劑過程中檢出的報(bào)告中檢出的報(bào)告限度以上

4、雜質(zhì)（限度以上雜質(zhì)（ICH Q3A/B ）；u 潛在潛在雜質(zhì)：加速試驗(yàn)及光照雜質(zhì)：加速試驗(yàn)及光照試驗(yàn)檢出的鑒定試驗(yàn)檢出的鑒定限限以上雜質(zhì)，長期未以上雜質(zhì)，長期未確認(rèn)確認(rèn)。Group1:Aromatic Groups(芳香族化合物）:NAOHN-Hydroxyaryls N-羥基苯胺NAAON-Acylated aminorryls N-酰化氨基苯NO+_Aza-aryl N-oxides氮雜芳基N-氧化物NAAAminoaryls and alkylated aminoaryls芳香胺和烷基取代的芳酰胺Group 2:Alkyl and Aryl Groups(烷烴和環(huán)烷烴類化合物）AHOAl

5、dehydes 醛NAAOHN-MethylolsN-亞甲基醇NAANON-Nitrosamines N-亞硝基胺ANO2Nitro compounds 硝基化合物OANH2OCarbamates氨基甲酸類OAAEpoxides環(huán)氧丙烷HNAAAziridines氮丙啶類OCO(S)Propiolactones 環(huán)丙酯NHalogen(S)N or S Mustards 鹵代乙胺NNRAAAHydrazines and azo Compounds肼和偶氮化合物Group 3:Heteroatomic Groups(含雜原子化合物）EWGMichale-reactiveAcceptors邁克爾加

6、成反應(yīng)受體POORSOORAlkyl Esetrs of Phosphonates or Sulfonates 膦酸酯或者磺酸酯HalogenHalo-alkenes鹵代烯烴AHalogenPrimary Halides烷烴和環(huán)烷烴鹵代物A為烷烴基、芳香基或H；EWG為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等。基因毒性的警示結(jié)構(gòu)不只限于以上所列，進(jìn)一步了解可參見:馬磊,馬玉楠等.遺傳毒性雜質(zhì)的警示結(jié)構(gòu) .中國新藥雜志 ,2014，23(18) :210611分類分類定義定義建議的控制方法建議的控制方法1已知的有致突變致癌性物質(zhì)已知的有致突變致癌性物質(zhì) 化合物特定限度或以下化合物特定限度或以下2已知有

7、致突變性但致癌性未知已知有致突變性但致癌性未知的物質(zhì)（細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)陽性，的物質(zhì)（細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)陽性，無嚙齒動(dòng)物致癌數(shù)據(jù)）無嚙齒動(dòng)物致癌數(shù)據(jù)）TTC限度或以下限度或以下3含警示結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，與含警示結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，與API結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)無關(guān)，無致突變性數(shù)據(jù)無關(guān)，無致突變性數(shù)據(jù)TTC限度或以下；或進(jìn)行細(xì)菌致限度或以下；或進(jìn)行細(xì)菌致突變性試驗(yàn)。突變性試驗(yàn)。如果無致突變性如果無致突變性=第第5類；類；如果有致突變性如果有致突變性=第第2類。類。4所含警示結(jié)構(gòu)與活性成份（所含警示結(jié)構(gòu)與活性成份（API）相同，或與已證實(shí)無基因毒性相同，或與已證實(shí)無基因毒性原料藥結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的警示原料藥結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的警示結(jié)構(gòu)相同結(jié)構(gòu)

8、相同按一般雜質(zhì)控制按一般雜質(zhì)控制5無警示結(jié)構(gòu)，或有充分的數(shù)據(jù)無警示結(jié)構(gòu)，或有充分的數(shù)據(jù)證明其警示結(jié)構(gòu)無致突變性證明其警示結(jié)構(gòu)無致突變性按一般雜質(zhì)控制按一般雜質(zhì)控制lTTCTTC僅適用于分類僅適用于分類2 2和和3 3，分類，分類1 1應(yīng)采用雜質(zhì)特定限度應(yīng)采用雜質(zhì)特定限度, ,一般不用一般不用TTCTTC；l分類分類2 2雜質(zhì)還雜質(zhì)還分類分類3 3可單用雜質(zhì)進(jìn)行細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)（可單用雜質(zhì)進(jìn)行細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)（AmesAmes），如為陰性則解除對(duì)警示結(jié)構(gòu)的關(guān)注，無），如為陰性則解除對(duì)警示結(jié)構(gòu)的關(guān)注，無需進(jìn)一步評(píng)估基因毒性；需進(jìn)一步評(píng)估基因毒性；l可進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)（可進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)（in vovoin

9、 vovo）致突變?cè)囼?yàn)，根據(jù)結(jié)果制定雜質(zhì)的特定限度。）致突變?cè)囼?yàn)，根據(jù)結(jié)果制定雜質(zhì)的特定限度。1、毒理學(xué)關(guān)注閾值毒理學(xué)關(guān)注閾值（a threshold of toxicological concerna threshold of toxicological concern；TTCTTC）未作研究（毒理學(xué)方面）的化學(xué)物質(zhì)可接受的攝入水平，基于未作研究（毒理學(xué)方面）的化學(xué)物質(zhì)可接受的攝入水平，基于TTCTTC水平控制下，致癌或其他毒性風(fēng)險(xiǎn)可以忽略。水平控制下，致癌或其他毒性風(fēng)險(xiǎn)可以忽略。原料藥原料藥及制劑致突變雜質(zhì)及制劑致突變雜質(zhì)TTCTTC值：值：1.51.5g/ /日日。強(qiáng)致癌性物質(zhì)（強(qiáng)致癌性

10、物質(zhì)（cohort of concerncohort of concern）如黃曲霉素類似物、）如黃曲霉素類似物、N-N-亞亞硝基和烷基硝基和烷基- -偶氮氧化物除外，這類化合物可接受的限度應(yīng)顯著偶氮氧化物除外，這類化合物可接受的限度應(yīng)顯著降低。降低。賴祖亮小木蟲2 2、致癌風(fēng)險(xiǎn)控制水平、致癌風(fēng)險(xiǎn)控制水平TTCTTCv TTC TTC是一個(gè)假設(shè)性概念，控制腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)水平為是一個(gè)假設(shè)性概念，控制腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)水平為 1 1：100000100000，即十萬分之一；，即十萬分之一；v 基于平均每日基于平均每日1.5g1.5g的攝入水平，且終生的攝入水平，且終生（以（以7070年計(jì)）年計(jì)）暴露；暴露

11、；v 是指累積劑量，攝入總量是指累積劑量，攝入總量： 1.5 g/day x x7070365 365 days=38.3 days=38.3 mg mg 3 3、舉例舉例如下：如下：例例1 1：瑞戈非尼瑞戈非尼(Regorafenib)(Regorafenib)加拿大加拿大審評(píng)報(bào)告中，一個(gè)審評(píng)報(bào)告中，一個(gè)中間體中間體AmesAmes結(jié)果陽性，大鼠肝慧星致突變?cè)囼?yàn)確立結(jié)果陽性，大鼠肝慧星致突變?cè)囼?yàn)確立NOELNOEL（無反應(yīng)劑量（無反應(yīng)劑量水平），提示水平），提示每日最大攝入該雜質(zhì)為每日最大攝入該雜質(zhì)為0.0027mg/kg0.0027mg/kg，如果體重按，如果體重按50kg50kg計(jì)，則攝

12、入量為計(jì)，則攝入量為0.00270.002750=0.135mg50=0.135mg；瑞戈非尼日最大用量為；瑞戈非尼日最大用量為160mg160mg，故可推測，故可推測其標(biāo)準(zhǔn)中該雜質(zhì)限度為其標(biāo)準(zhǔn)中該雜質(zhì)限度為0.00270.002750kg/160=0.084%50kg/160=0.084%，即，即840ppm840ppm。（顯著大于基于。（顯著大于基于TTCTTC水平的約水平的約9ppm9ppm限度）限度）文獻(xiàn)：文獻(xiàn)：STIVARGA regorafenib tablets 40mg PRODUCT MONOGRAPH 第第3636頁頁3 3、舉例如下、舉例如下例例2 2： 恩雜魯胺恩雜魯胺

13、FDAFDA審查審查資料列出三個(gè)資料列出三個(gè)有警示結(jié)構(gòu)雜質(zhì)的化學(xué)名和基因毒性的實(shí)驗(yàn)有警示結(jié)構(gòu)雜質(zhì)的化學(xué)名和基因毒性的實(shí)驗(yàn)代號(hào)，但沒有提供實(shí)驗(yàn)代號(hào)，但沒有提供實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果；日本日本的公開資料中則有實(shí)驗(yàn)代號(hào)和的公開資料中則有實(shí)驗(yàn)代號(hào)和結(jié)果；結(jié)果；通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)代號(hào)的一致性，獲知這通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)代號(hào)的一致性，獲知這幾個(gè)雜質(zhì)幾個(gè)雜質(zhì)的試驗(yàn)結(jié)果的試驗(yàn)結(jié)果為為陰性。陰性。 上述條件滿足分類上述條件滿足分類3 3。結(jié)論：按一般雜質(zhì)控制結(jié)論：按一般雜質(zhì)控制。 需充分檢索和對(duì)比文獻(xiàn)后，確定控制策略！需充分檢索和對(duì)比文獻(xiàn)后，確定控制策略！ 4 4、基因毒性雜質(zhì)（分類基因毒性雜質(zhì)（分類1 1、2 2和和3 3）的限度的

14、限度 （Risk characterization M7 第第7頁頁） （1 1）基于）基于TTCTTC的控制的控制 一般為長期用藥（一般為長期用藥（1010年）、雜質(zhì)無致癌性數(shù)據(jù)（分類年）、雜質(zhì)無致癌性數(shù)據(jù)（分類2 2和和3 3）；）； 雜質(zhì)雜質(zhì)控制水平為控制水平為1.5g/ /日日； （2 2）特定限度）特定限度控制策略控制策略計(jì)算：計(jì)算：已知致癌活性（如半數(shù)已知致癌活性（如半數(shù)致癌致癌劑量劑量TDTD5050），線性外推可接受限度，按十萬分之），線性外推可接受限度，按十萬分之一風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算，一風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算，TDTD5050/50000/50000，據(jù)此計(jì)算限度，據(jù)此計(jì)算限度( (見第見第1616

15、頁，頁，note4,note4,環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷) )；參考：參考：如如有化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且特定限度已確定的化合物，在提供結(jié)構(gòu)相似合理性有化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且特定限度已確定的化合物，在提供結(jié)構(gòu)相似合理性及支持?jǐn)?shù)據(jù)前提下，可參考計(jì)算限度及支持?jǐn)?shù)據(jù)前提下，可參考計(jì)算限度；計(jì)算：計(jì)算：如前例，已知如前例，已知NOELNOEL，計(jì)算雜質(zhì)的，計(jì)算雜質(zhì)的PDEPDE，結(jié)合每日最大用藥劑量計(jì)算限度；，結(jié)合每日最大用藥劑量計(jì)算限度；根據(jù)根據(jù)毒理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)（毒理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)（NOEL或或LOEL）計(jì)算允許日暴露量）計(jì)算允許日暴露量（permitted daily exposure, PDE）公式中公式中F1F5因子的取

16、值因子的取值F1: 物種間的差異（大鼠取物種間的差異（大鼠取5，小鼠取，小鼠取12）；）；F2: 考慮人個(gè)體間的差異，一般固定取值考慮人個(gè)體間的差異，一般固定取值10；F3: 暴露時(shí)間，取值范圍暴露時(shí)間，取值范圍110；F4：毒性反應(yīng)的嚴(yán)重程度，取值范圍：毒性反應(yīng)的嚴(yán)重程度，取值范圍110；F5: NOELF5: NOEL的劑量確立取值的劑量確立取值1 1，僅，僅LOELLOEL劑量確立取值劑量確立取值1010。 詳詳見見ICH Q3C.ICH Q3C.4 4、基因毒性雜質(zhì)基因毒性雜質(zhì)的限度的限度（3 3）非非終生暴露（終生暴露（Less than lifetime,LTLLess than

17、lifetime,LTL）的控制）的控制 采用采用Staged TTC ApproachStaged TTC Approach單個(gè)基因毒性雜質(zhì)單個(gè)基因毒性雜質(zhì)可接受攝入量可接受攝入量 間隔給藥按實(shí)際給藥天數(shù)計(jì)，例：某藥治療期間隔給藥按實(shí)際給藥天數(shù)計(jì)，例：某藥治療期2 2年，每周給藥一次，年，每周給藥一次，2 2年實(shí)際給藥年實(shí)際給藥104104天，處于天，處于112月期間段月期間段，限度為，限度為20g/dayg/day； 治療期治療期1月月1-12月月1-10年年10年至年至終生終生日攝入量日攝入量（g/day）12020101.54 4、基因毒性雜質(zhì)基因毒性雜質(zhì)的限度的限度 （4 4）多個(gè)基

18、因毒性雜質(zhì)的）多個(gè)基因毒性雜質(zhì)的控制控制多個(gè)基因毒性雜質(zhì)多個(gè)基因毒性雜質(zhì)可接受攝入可接受攝入量量上上表只適用于表只適用于原料藥有原料藥有3個(gè)或個(gè)或3個(gè)個(gè)以上分類以上分類2或或3雜質(zhì)雜質(zhì)。（結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)相似，推測基因相似，推測基因毒性作用方式及分子毒性作用方式及分子靶靶向相同的雜質(zhì)推薦總量為向相同的雜質(zhì)推薦總量為1.5微克微克/天，或根據(jù)情形進(jìn)行天，或根據(jù)情形進(jìn)行說明說明 EMEA Questions and answers on the Guideline on the limits of genotoxic impurities 問題問題7）； 特定特定限度雜質(zhì)限度雜質(zhì)或分類或分類1的的雜質(zhì)雜

19、質(zhì)不計(jì)入總不計(jì)入總限度限度； 制劑中制劑中降解產(chǎn)物單獨(dú)降解產(chǎn)物單獨(dú)控制，控制，不計(jì)不計(jì)入總?cè)肟傁薅认薅龋?復(fù)方制劑每個(gè)活性成分分別控制復(fù)方制劑每個(gè)活性成分分別控制。 治療期治療期1月月1-12月月1-10年年10年至年至終生終生日攝入量日攝入量（g/day）120603054 4、基因毒性雜質(zhì)基因毒性雜質(zhì)的限度的限度 （5 5）方法中的例外和靈活情形）方法中的例外和靈活情形 較高暴露于較高暴露于其它其它來源，來源，如食品如食品或內(nèi)源性代謝物或內(nèi)源性代謝物（如（如甲醛）甲醛）。 嚴(yán)重嚴(yán)重疾??；疾??； 預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)生生存期較短；存期較短； 遲遲發(fā)性慢性發(fā)性慢性疾病疾??； 可選擇的可選擇的治療治療方法方

20、法有有限。限。以上情形往往可適當(dāng)提高可接受限度。以上情形往往可適當(dāng)提高可接受限度。 要要了解治療的適應(yīng)證、治療患者人群和臨床治療的可選了解治療的適應(yīng)證、治療患者人群和臨床治療的可選方法！方法?。? 1）工藝雜質(zhì)控制）工藝雜質(zhì)控制 方法方法1 1：原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制在可接受限度以下：原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制在可接受限度以下 至少連續(xù)至少連續(xù)6 6批中試或連續(xù)批中試或連續(xù)3 3批放大檢出低于限度批放大檢出低于限度30%30%以下，可周期性檢驗(yàn)。以下，可周期性檢驗(yàn)。 方法方法2 2：起始原料或中間體標(biāo)準(zhǔn)或中控過程中控制在可接受限度以下；：起始原料或中間體標(biāo)準(zhǔn)或中控過程中控制在可接受限度以下； 方法方法

21、3 3：起始原料或中間體標(biāo)準(zhǔn)或中控過程中控制在可接受限度以上；：起始原料或中間體標(biāo)準(zhǔn)或中控過程中控制在可接受限度以上； 明確明確雜質(zhì)的去向及清除過程；雜質(zhì)的去向及清除過程； 根據(jù)根據(jù)實(shí)驗(yàn)室研究，成品殘留在可接受限度的實(shí)驗(yàn)室研究，成品殘留在可接受限度的30%30%以下（推薦以下（推薦加標(biāo)試驗(yàn)加標(biāo)試驗(yàn)）；）； 必要必要時(shí)有中試或商業(yè)化批數(shù)據(jù)支持。時(shí)有中試或商業(yè)化批數(shù)據(jù)支持。 方法方法4 4：充分理解工藝參數(shù)和影響雜質(zhì)殘留因素，有足夠信心保證原料：充分理解工藝參數(shù)和影響雜質(zhì)殘留因素，有足夠信心保證原料藥中殘留在可接受限度以下，不需檢測（不定入任何標(biāo)準(zhǔn)）藥中殘留在可接受限度以下，不需檢測（不定入任何標(biāo)

22、準(zhǔn)）。 理化性質(zhì)如反應(yīng)活性，溶解性、揮發(fā)性，電離度等分析。理化性質(zhì)如反應(yīng)活性，溶解性、揮發(fā)性，電離度等分析。 方法方法3：案例：案例1（M7 第第24頁頁 case1） a、中間體中間體X距原料藥尚有距原料藥尚有2步反應(yīng)步反應(yīng)，標(biāo)準(zhǔn)定入標(biāo)準(zhǔn)定入雜質(zhì)雜質(zhì)A，雜質(zhì)雜質(zhì)A化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定； b、將將雜質(zhì)雜質(zhì)A以不同濃度加入中間體以不同濃度加入中間體X進(jìn)行進(jìn)行加加標(biāo)試驗(yàn)標(biāo)試驗(yàn)，達(dá)達(dá)1%水平能持續(xù)從原水平能持續(xù)從原 料料藥中藥中去除去除至至限度限度的的30%以下以下； c、中試中試規(guī)模多規(guī)模多批次批次成品成品雜質(zhì)雜質(zhì)A結(jié)果低于基于結(jié)果低于基于TTC限度限度的的30%以下以下； 結(jié)論：結(jié)論：中間

23、體中間體X標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)中中雜質(zhì)雜質(zhì)A控制控制限度限度1.0%可接受，可接受，原料藥標(biāo)準(zhǔn)原料藥標(biāo)準(zhǔn)不再不再檢檢測測。方法方法3：案例：案例2（M7 第第2425頁頁 case2） 根據(jù)根據(jù)加樣研究獲得的預(yù)期加樣研究獲得的預(yù)期清除清除率率a、一一個(gè)個(gè)5步合成步合成工藝，工藝，起始物料起始物料Y 在第在第3步引入步引入，物料，物料Y標(biāo)準(zhǔn)中定入基因毒性標(biāo)準(zhǔn)中定入基因毒性雜質(zhì)雜質(zhì) B，控制限度為，控制限度為0.1%；b、為確定為確定0.1%限度限度是否是否可接受可接受，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室清，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室清除研究試驗(yàn)除研究試驗(yàn)。將雜質(zhì)將雜質(zhì)B以以不同不同 濃度濃度（最高（最高10%）加入起始物料）加入起始物料Y進(jìn)行加標(biāo)

24、試驗(yàn)；進(jìn)行加標(biāo)試驗(yàn)；c、試驗(yàn)、試驗(yàn)得到最后得到最后3步步的的清除清除因子因子500，推算，推算起始起始物料物料Y含雜質(zhì)含雜質(zhì)B為為0.1%時(shí)時(shí)，成成 品中殘留品中殘留低于低于2ppm，d、成品基于、成品基于TTC的可接受限度為的可接受限度為50ppm。 結(jié)論：結(jié)論： 起始起始物料物料Y中雜質(zhì)中雜質(zhì)B控制限度控制限度0.1%可接受，可接受，不不需需提供提供中試中試及及商業(yè)商業(yè)化化 批批數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)。案例案例3：關(guān)于結(jié)構(gòu)相似的基因毒性雜質(zhì)的控制（芳：關(guān)于結(jié)構(gòu)相似的基因毒性雜質(zhì)的控制（芳硝基位置硝基位置異構(gòu)體異構(gòu)體 雜質(zhì)雜質(zhì)）； 需控雜質(zhì)與已建立可接受限度的中間體物化特性相似，清除方式相似， 且殘留更

25、低。案例案例4：高反應(yīng)活性基因毒性物質(zhì)（二氯亞砜）。：高反應(yīng)活性基因毒性物質(zhì)（二氯亞砜）。 根據(jù)反應(yīng)活性不可能殘留。 上述案例詳見M7 第25頁： 附 關(guān)于雜質(zhì)限度的界定方法 在滿足以下1或多種條件視為得到界定（制劑同原料藥）(1) The observed level and proposed acceptance criterion for the impurity do not exceed the level observed in the reference listed drug product. 雜質(zhì)的檢測水平及擬定限度不超過參比制劑的測得水平；(2) The impurity

26、is a significant metabolite of the drug substance. 雜質(zhì)為原料藥的重要代謝物；(3) The observed level and the proposed acceptance criterion for the impurity are adequately justified by the scientific literature. 雜質(zhì)的檢測水平及擬定限度有充分的科學(xué)文獻(xiàn)依據(jù)；(4) The observed level and proposed acceptance criterion for the impurity do not

27、 exceed the level that has been adequately evaluated in toxicity studies. 雜質(zhì)的檢測水平及擬定限度不超過經(jīng)過充分的毒理學(xué)研究的水平。 摘自：FDA Guidance for Industry ANDAs: Impurities in Drug Substances 第4頁 1 1、潛在基因毒性雜質(zhì)的分析是否過度？、潛在基因毒性雜質(zhì)的分析是否過度？ 2、 用用1.5g/日限度控制？儀器要求高（日限度控制？儀器要求高（HPLC或或GC）或過度控制；）或過度控制； 適應(yīng)證？適應(yīng)證？ 治療周期？治療周期？ 物化特性？物化特性？ 文獻(xiàn)報(bào)道？文獻(xiàn)報(bào)道？ 加標(biāo)試驗(yàn)