合理選擇給藥時間

1、合理選擇用藥時間生命活動的節(jié)律性生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性選利用生命活動的節(jié)律性選擇最佳服藥時間擇最佳服藥時間機體節(jié)律性對藥動學的影響機體節(jié)律性對藥動學的影響機體節(jié)律性對藥效學的影響機體節(jié)律性對藥效學的影響主要內容主要內容 生物節(jié)律性 生物體的生命活動好比一座時鐘，都是按照自己的規(guī)律不由自主的運動。以其預測和調整自身的生理活動和行為,來適應環(huán)境的晝夜周期性變化。這種運動規(guī)律是生物體在進化中適應外界環(huán)境的變化(如季節(jié)、晝夜等)而逐漸形成的。 生命活動的節(jié)律性 機體生命活動的節(jié)律性： 機體的睡眠、覺醒、體溫、呼吸、排便等幾十種生理活動都是按生物鐘的節(jié)律變化的 。l正常自然分娩較多在早晨正

2、常自然分娩較多在早晨5-75-7點之間點之間l病人死亡較多在上午病人死亡較多在上午6 6一一1010點點l體溫在早體溫在早2 26 6點偏低點偏低 l尿量和胃酸分泌是晝多夜少尿量和胃酸分泌是晝多夜少 l呼吸頻率晝快夜慢呼吸頻率晝快夜慢 l女孩第一次月經來潮往往在秋末冬初女孩第一次月經來潮往往在秋末冬初 生命活動的節(jié)律性 人體病理變化的節(jié)律性 l咯血多發(fā)生在咯血多發(fā)生在6 69 9點或晚上點或晚上6-126-12點點l哮喘較常發(fā)生在夜間或清晨哮喘較常發(fā)生在夜間或清晨l膽絞痛、偏頭痛的峰值在晚上膽絞痛、偏頭痛的峰值在晚上l類風濕關節(jié)炎疼痛的峰值在凌晨類風濕關節(jié)炎疼痛的峰值在凌晨l十二指腸潰瘍進食可

3、以緩解十二指腸潰瘍進食可以緩解l痛風病的急性發(fā)作期下半夜痛風病的急性發(fā)作期下半夜 生命活動的節(jié)律性 藥物吸收的時間性差異 藥物分布的時間差異 藥物代謝的時間差異 藥物排泄的時間差異 機體節(jié)律性對藥動學的影響 藥物吸收的時間性差異 吸收：指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程 。 濾過吸收的方式：被動轉運 簡單擴散 易化擴散 主動轉運 膜動轉運機體節(jié)律性對藥動學的影響 藥物吸收的時間性差異 口服吸收的影響因素：藥物理化性質、胃腸道生物膜面積與結構、胃排空速度、PH及胃腸血流量 晝夜節(jié)律影響吸收：人體對多數(shù)脂溶性藥物以早晨服用較傍晚服用吸收快 。如吲哚美辛、舒巴坦、哌替啶等 。 機體節(jié)律性對藥動學的影

4、響 藥物分布的時間差異分布：藥物吸收后隨血液循環(huán)轉運到機體各組織器官的過程。 影響藥物分布的因素：血漿蛋白的結合、局部器官血流量、組織的親和力、體液的PH值和藥物的理化性質、體內屏障等。機體節(jié)律性對藥動學的影響 藥物分布的時間差異藥物在血漿中存在的形式：游離型和結合型。健康成人血漿蛋白水平有較大幅度的晝夜節(jié)律性改變，其峰值在下午4點，谷值在早晨4點。晝夜節(jié)律影響分布：如一些弱酸性藥物如磺胺二甲嘧啶、環(huán)己巴比妥等，在夜間分布容積高。弱堿性藥物如苯妥英鈉及丙戊酸在上午2點到6點的血漿游離含量最高。機體節(jié)律性對藥動學的影響 藥物代謝的時間性差異 代謝：進入機體的藥物在藥酶影響下所發(fā)生的化學變化，肝臟

5、是藥物代謝的主要器官。 影響代謝的主要因素：肝藥酶的活性和肝臟的血流量 機體節(jié)律性對藥動學的影響 藥物代謝的時間性差異 晝夜節(jié)律影響代謝：健康受試者仰臥位肝血流量呈晝夜節(jié)律性，上午8點肝血流量最高。如：磺胺類藥物下午4點給藥，血漿峰濃度較其他時間高，但乙?；室哺?，而在凌晨4點、下午2點和晚上8點服藥則乙?；屎艿?。早晨9點地西泮和N-去甲基地西泮水平較高，提示安定類藥物脫羧和水解反應具有節(jié)律性。機體節(jié)律性對藥動學的影響 藥物排泄的時間性差異 排泄：藥物以原型或代謝產物的形式通過不同途徑排出體外的過程。排泄的器官：腎臟、消化道（膽汁、腸道）、肺、皮膚、唾液腺、乳腺等。機體節(jié)律性對藥動學的影響

6、藥物排泄的時間性差異 晝夜節(jié)律影響排泄：腎臟排泄率因腎血流量、腎小球濾過率和尿液pH的節(jié)律變化而呈明顯節(jié)律性。在機體活動期，腎臟的排泄功能較高，因此人在白晝腎臟排泄率較高。如：苯丙胺為堿性藥物，在夜間或早晨尿液pH低時（即偏酸性），藥物的尿中含量高；白天因尿pH高，其排泄率較低。 機體節(jié)律性對藥動學的影響 機體節(jié)律性對藥效學的影響 許多藥物效應的時間節(jié)律性與機體對藥物敏感性的時間節(jié)律性有關。如在每天早晨6點服用阿霉素，白細胞減少的不良反應幾乎沒有發(fā)生；而順鉑在下午6點用藥，原本出現(xiàn)的腎功能損害也很少發(fā)生。l心血管系統(tǒng)的藥物效應節(jié)律性n心力衰竭患者對地高辛等強心苷類藥物的敏感性以早晨4點最高。還

7、發(fā)現(xiàn)暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強。如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減小劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應。機體節(jié)律性對藥效學的影響n 受體拮抗藥、鈣通道阻滯藥、利尿藥等的作用均與用藥時間有關。在人體，普萘洛爾降壓、減慢心率作用白天大于夜晚。說明受體拮抗藥藥理作用的晝夜節(jié)律與交感張力有關，即交感張力大時作用也強。l內分泌系統(tǒng)的藥物效應節(jié)律性 胰島素降血糖作用在早晨4點最敏感，低劑量給藥即可獲得較好效果。但糖尿病患者的空腹血糖和尿糖在早晨有一峰值，糖尿病患者的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值。因此，糖尿病患者早晨應當用胰島素時還需增加用量。機體節(jié)律性對藥效學的影響l內分泌系統(tǒng)的藥物效

8、應節(jié)律性 在血漿自然峰值時（07:00-08:00）給予糖皮質激素，對垂體促腎上腺皮質激素釋放的抑制程度最小。 對于相同劑量的氫氯噻嗪，晚上7點給藥利尿作用強，但可引起空腹血糖升高的不良反應；上午7點給藥雖利尿作用弱于下午7點給藥，但不良反應較弱，最好在上午7點前后使用氫氯噻嗪利尿。機體節(jié)律性對藥效學的影響l 免疫系統(tǒng)的藥物效應節(jié)律性n人體免疫系統(tǒng)在早晨最強，對病毒或易導致過敏物質的抵抗力最強，抗組胺藥物對于免疫系統(tǒng)的抑制作用減弱。n以賽庚啶為例，下午7點用藥，其對變態(tài)反應的抑制作用僅持續(xù)6-8h，但上午7點給藥，其抑制作用可持續(xù)10-11h。因此，賽庚啶合理的用藥方法是早晨服藥，并可在間隔較

9、長時間后。n特非那定、氯苯那敏、苯海拉明等其他抗組胺藥也以早上服用療效最佳。機體節(jié)律性對藥效學的影響l造血系統(tǒng)的藥物效應節(jié)律性n人骨髓細胞的DNA合成在上午8點到晚上8點最強；人的直腸上皮細胞DNA合成在白天較多。與正常骨髓細胞的日周期相反，許多腫瘤，如非霍奇淋巴瘤的DNA合成在睡眠初期最多。n骨髓和消化道是抗腫瘤藥物容易發(fā)生不良反應的器官，若能根據(jù)這類細胞周期節(jié)律給藥，則可減少不良反應。n因此，當腫瘤細胞和正常細胞的日周期節(jié)律不同時，應在腫瘤細胞敏感性最大的時間給予抗腫瘤藥物，效果最好，不良反應最小。如：環(huán)磷酰胺在晚上10點給藥療效最好，而在上午7點給藥致畸作用最強。機體節(jié)律性對藥效學的影響

10、l 消化系統(tǒng)的藥物效應節(jié)律性n胃酸分泌早上低而夜間高。nH2受體拮抗藥雷尼替丁睡前用藥可以有效降低夜間及第二天的胃酸分泌。臨睡前1次用藥的治療效果高于同等劑量分2次服藥的治療效果。nH2受體拮抗藥夜間用藥的另一個優(yōu)點是只抑制胃酸夜間分泌高峰而不干擾消化系統(tǒng)的正常生理功能。 機體節(jié)律性對藥效學的影響l 呼吸系統(tǒng)的藥物效應節(jié)律性n呼吸道對乙酰膽堿及組胺類的反應峰值在零點至凌晨2點，因此哮喘患者常在夜間及清晨發(fā)作。n抗組胺藥物在上午7點口服較晚上7點口服的效應發(fā)生慢而弱，但維持時間較長。因此抗組胺藥晚間過早應用，其藥理效應在次晨很低，不能發(fā)揮治療和預防作用。n為防止夜間哮喘的發(fā)作，可于臨睡前用藥并增

11、加用量。機體節(jié)律性對藥效學的影響l糖尿病 概述：糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征代謝紊亂。高血糖是由胰島素分泌減少或作用缺陷，或者兩者同時存在而引起。糖尿病的病因至今尚未完全闡明，目前認為是一類由遺傳、環(huán)境、免疫等復合因素引起的綜合征。 分型：胰島素依賴型糖尿病 非胰島素依賴型糖尿病利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最佳服藥時間 l糖尿病 胰島素分泌異常：正常人持續(xù)靜脈滴注葡萄糖所誘導的胰島素分泌呈現(xiàn)雙峰。非胰島素依賴型糖尿病患者的胰島素分泌反應缺陷，早期分泌相缺失或減弱，第二個胰島素高峰延遲，因而有些患者在此階段可表現(xiàn)為餐后低血糖。隨著病情進展，血糖可逐

12、漸升高。 血壓異常： 24h動態(tài)血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)正常人血壓曲線常呈雙峰一谷的長柄杓型。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病早期已經出現(xiàn)夜間血壓下降幅度減少，血壓晝夜節(jié)律的異常。 利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最佳服藥時間 l糖尿病 心律異常：發(fā)現(xiàn)非胰島素依賴型糖尿病患者心臟自主神經系統(tǒng)晝夜節(jié)律性消失，夜間迷走神經張力活動也相對減弱。這種異常使患者長期處于交感神經興奮狀態(tài)，心率較快且相對固定，增加了心電不穩(wěn)定性，更易發(fā)生高危心律失常，且在一定程度上加快了心功能的惡化。 利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最佳服藥時間 l糖尿病 降糖藥：p胰島素 治療的糖尿病患

13、者早晨胰島素的用量應增加。此外，糖尿病患者尿鉀排泄較多，其晝夜節(jié)律的峰值時較正常人約延遲2h，有視網(wǎng)膜病變的并發(fā)癥患者還要再延遲2h。利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最佳服藥時間 l糖尿病 降糖藥：p胰島素泵優(yōu)點：模擬生理性分泌，胰島素吸收穩(wěn)定，無皮下滯留，故血糖控制平穩(wěn)且減少低血糖的發(fā)生。3-7天更換輸注部位免除每日注射數(shù)次胰島素的繁雜和痛苦。分段設置夜間基礎率，解決夜間低血糖和黎明現(xiàn)象。提高生活質量，在就餐、工作、睡覺、運動等安排上較傳統(tǒng)治療更自由。明顯減少并發(fā)癥及其帶來的醫(yī)療費用。 利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最佳服藥時間

14、l糖尿病 降糖藥：p甲苯磺丁脲最佳給藥時間是上午8點到9點與下午2點到4點，這樣可使藥量與體內血糖濃度變化規(guī)律相適應，達到降血糖的最佳效果，而且不易發(fā)生低血糖反應。p二甲雙胍根據(jù)其降糖作用可持續(xù)8h的原理，可將服藥時間改為早晨6點到7點和下午2點到3點。使藥量與體內血糖濃度變化相適應，減少用藥量和不良反應。 利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最佳服藥時間 l感冒 概述 急性上呼吸道感染性疾病，約有70%-80%由病毒引起。細菌感染可直接或繼病毒感染之后發(fā)生，以溶血性鏈球菌為多見 。 p普通感冒俗稱“傷風”，又稱急性鼻炎或上呼吸道卡他，以鼻咽部卡他癥狀為主要表現(xiàn)。p流

15、行性感冒簡稱流感，典型的臨床特點是急起高熱、顯著乏力，全身肌肉酸痛，而鼻塞、流涕和噴嚏等上呼吸道卡他癥狀相對較輕。利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最佳服藥時間 l感冒 臨床常用于治療感冒的藥物分為三類，即抗病毒藥、解熱鎮(zhèn)痛藥及抗感冒中藥。 p解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。又稱為非甾體抗炎藥。它只能使發(fā)熱者的體溫恢復正常，對正常人的體溫無影響。p服用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥時，不要飲酒，因乙醇可加重藥物的肝腎毒性，即使是常規(guī)劑量也可以引起肝腎功能損害，甚至誘發(fā)藥源性肝炎。 利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最

16、佳服藥時間 l 感冒 阿司匹林藥動學特點 ：p口服小劑量（1g以下）時，其代謝按一級動力學進行，半衰期約2-3小時。p當用量1g時，其代謝方式變?yōu)榱慵墑恿W，半衰期延長至15-30小時，p如劑量再增大，可出現(xiàn)水楊酸中毒。長期大量應用治療風濕及類風濕性關節(jié)炎時，早晨服藥的生物利用度較晚間服藥大 。 吲哚美辛（消炎痛）：為使風濕、類風濕病患者易于接受，減少不良反應的發(fā)生，晚間宜酌情增量，早晨劑量宜小。 利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最佳服藥時間 l糖皮質激素類藥 人體內激素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，其分泌人體內激素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，其分泌高峰在早晨高峰在早晨

17、 7-8 7-8 點。點。 午夜給予午夜給予GCGC，即使劑量并不大，次日腎上腺皮質，即使劑量并不大，次日腎上腺皮質分泌的生理高峰也可受到明顯抑制。分泌的生理高峰也可受到明顯抑制。 將1天的劑量于早晨7-8點用藥或隔日早晨1次給藥。利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最佳服藥時間 l他汀類調血脂藥他汀類調血脂藥乙酰乙酰CoACoA近近30步酶促反應步酶促反應HMG-CoA還原酶還原酶膽固醇膽固醇(合成限速酶合成限速酶)“他汀類他汀類”藥藥物物 肝肝HMG-CoAHMG-CoA還原酶活性晝夜節(jié)律還原酶活性晝夜節(jié)律： 午夜酶活性最高午夜酶活性最高，中午酶活性最低，因此夜間

18、為膽固醇，中午酶活性最低，因此夜間為膽固醇合成高峰合成高峰 臨床意義臨床意義：應用應用HMG-CoAHMG-CoA還原酶抑制劑，他汀類藥物時應還原酶抑制劑，他汀類藥物時應在在晚餐之后、睡覺之前晚餐之后、睡覺之前，提高用藥效率，提高用藥效率，qnqn利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最佳服藥時間 l抗組胺藥 早晨早晨7 7點給予賽庚啶，療效可維持點給予賽庚啶，療效可維持15-1715-17小時。小時。 若在下午若在下午7 7點給藥，療效只維持點給藥，療效只維持6-86-8小時。小時。 氯苯那敏、苯海拉明等抗組胺藥，也以早晨服藥療效最好。利用生命活動的節(jié)律性利用生命活動的節(jié)律性 選擇最佳服藥時間選擇最佳服藥時間 l平喘藥n 支氣管哮喘發(fā)作晝夜節(jié)律為午夜支氣管哮喘發(fā)作晝夜節(jié)律為午夜1212點至凌晨點至凌晨5 5點點為發(fā)作高峰，為發(fā)作高峰，此時血中腎上腺素濃度和此時血中腎上腺素濃度和cAMPcAMP濃濃度低下，乙酰膽堿和組胺濃度增高，氣道阻力增度低下