2013 ASCO BCppt課件

1、2013 ASCO Breast Cancer5：aTTomaTTom：在6953例EBC中比較他莫昔芬10年與5年的長期作用研究目的 (及其全球類似研究ATLAS)l隨機至少20000例女性，比較他莫昔芬10年和5年治療，評價生存率是否有2-3%的獲益l對隨機女性進行隨訪至少15年(因為需要至少10年時間來觀察更長期他莫昔芬治療的完全獲益*)*Peto R, Five years of Tamoxifen - or More? JNCI 1996.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.復發(fā)率0-4年5-9年9-14年減少47%31%4%p0.0001p0.0

2、001p=0.7死亡率0-4年5-9年9-14年減少29%33%34%p0.0001p0.0001p0.00010102030405005101501020304050051015復發(fā)率 (%)乳腺癌死亡率 (%)對照組46.1%他莫昔芬治療5年33.0%年年對照組32.7%他莫昔芬治療5年23.6%15年獲益13.0%（SE 1.1）Logrank 2p 0.0000115年獲益9.1%（SE 1.0）Logrank 2p 0.00001復發(fā)率 ER+乳腺癌死亡率接受和未接受5年他莫昔芬治療EBCTCG,Lancert 2011; 378;771-84他莫昔芬10年 vs. 5年的5項RCT

3、20187例ER陽性或ER未知的女性ECOG，Scottish &NSABP B-141,588ATLAS*11,646aTTom6,953所有研究20,187* ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.入組患者的ER狀態(tài)020040060080010001200199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005隨機化人數(shù)入組年份ER+ (40%)ER狀態(tài)未知 (60%)Gray R, et al. 2013 ASCO Ab

4、stract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌復發(fā)024681012010203040復發(fā)率 (%)入組時間 (年)ASCO 2008復發(fā)人數(shù) 437 vs. 456RR=0.95 (95% CI 0.83-1.09)P=NS10年 (n=3468)5年 (n=3484)2p=0.5Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌復發(fā)2013 ASCO03691215010203050402p=0.003復發(fā)人數(shù) 580 vs. 672RR=0.85 (95% CI 0.76-0.95)P=0.003自2008年起復發(fā)人數(shù) 1

5、43 vs. 216復發(fā)率 (%)入組時間 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3484)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：不同隨訪年份的復發(fā)率0.00.5 1.0 1.5 2.00.79 (0.65,0.96)0.78 (0.63,0.95)0.66 (0.43,1.02)1.10 (0.88,1.38)103.392.020.076.8-24.6-23.4-8.47.4248/3113221/245349/843154/3485(7.9%)(9.0%)(5.8%)(4.4%)197/3113179/251336/92

6、4168/3468(6.3%)(7.1%)(3.9%)(4.8%)7-9年10-14年15+年5-6年580/3468 672/3485 -52.2312.9所有年份0.85 (0.76,0.95)類型事件/患者統(tǒng)計學OR & 95% CI10年5年 (O-E) Var.(10年:5年)10年更好 5年更好交互作用 2P=0.003開始他莫昔芬治療后的年份亞組間異質(zhì)性檢驗: 23=7.8; P=0.05亞組間趨勢檢驗: 21=6.2; P=0.01Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌死亡03691215010203

7、05040乳腺癌死亡人數(shù) 404 vs. 452RR=0.88 (95% CI 0.77-1.01；p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率 (%)入組時間 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3485)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：不同隨訪年份的復發(fā)后死亡0.0 0.5 1.0 1.5 2.00.99 (0.78,1.26)0.79 (0.64,0.93)0.75 (0.52,1.09)1.17 (0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2-8.03.6138/3293207

8、/274865/101342/3485(4.2%)(7.5%)(6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468672/3485 -27.3213.9全組類型死亡/患者統(tǒng)計學OR & 95% CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好 5年更好亞組間異質(zhì)性檢驗: 23=4.4; P=0.2; NS亞組間趨勢檢驗: 21=4.2; P=0.040.88 (0.77,1.01)2P=0.06(11.6%) (13.0%)Gray R, et

9、al. 2013 ASCO Abstract 5.主要風險：子宮內(nèi)膜癌絕對風險 0.5%10年5年比率(95% CI)P值子宮內(nèi)膜癌102(2.9%)45(1.3%)2.2(1.31-2.34) 0.0001子宮內(nèi)膜癌死亡37(1.1%)20(0.6%)1.83(1.09-3.09)0.02Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：非復發(fā)后死亡0369121501020305040非復發(fā)死亡人數(shù) 481 vs. 487RR=0.95(95% CI 0.84-1.08；p=0.4)37%34%非復發(fā)死亡率 (%)入組時間 (年)10年

10、(n=3468)5年 (n=3485)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：總死亡0369121501020305040總死亡人數(shù) 885 vs. 939RR=0.94(95% CI 0.86-1.03；p=0.2)總死亡率 (%)入組時間 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3485)35%34%Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：不同隨訪年份的OS0.00.5 1.0 1.5 2.01.05 (0.88,1.26)0.83 (0.71,0.97)0.91

11、(0.72,1.16)1.05 (0.79,1.40)117.0166.868.946.75.8-30.7-6.32.2248/3391412/3143156/172194/3485(7.3%)(13.1%)(9.1%)(2.7%)258/3370347/3113146/175198/3468(7.7%)(11.1%)(8.3%)(2.8%)7-9年10-14年15+年5-6年849/3468 910/3485 -30.6439.7所有年份0.93 (0.85,1.02)類型死亡/患者統(tǒng)計學OR & 95%CI10年5年 (O-E)Var.(10年:5年)10年更好 5年更好2P=0.

12、1; NS開始他莫昔芬治療后的年份亞組間異質(zhì)性檢驗： 23=4.5; P=0.2; NS亞組間趨勢檢驗：21=2.2; P=0.1; NS24.5% vs. 26.1%10+年：P=0.016Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.ATLAS: ER+，他莫昔芬10年 vs.5年 (N= 6846)0510150102030405005101501020304050復發(fā)率5-9年：RR 0.90 (0.79-1.02)10年以后：RR 0.75 (0.62-0.90)所有年份：Logrank p =0.0025年 25.1%10年 21.4%乳腺癌死亡率5-9年

13、：RR 0.97 (0.79-1.18)10年以后：RR 0.71 (0.58-0.88)所有年份：Logrank p =0.015年 15.0%10年 12.2%時間 (年)時間 (年)患者 (%)ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.他莫昔芬10年 vs. 5年：ER+ 乳腺癌死亡率10年 vs. 5年aTTom(n=6934 ER+/UK)10年 vs. 5年ATLAS (n=10,543 ER+/UK)10年 vs. 5年aTTom & ATLAS (n=17,477 ER+/UK)5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.090.9

14、7(0.84-1.15)10+年0.75*(0.63-0.90)0.75(0.63-0.90)0.75*(0.65-0.86)所有年份0.88(0.74-1.03)0.83*(0.73-0.94)0.85(0.77-0.94)*p=0.007p=0.1p=0.002*p=0.004*p=0.00004p=0.001ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.他莫昔芬10年 vs. 5年：OS10年 vs. 5年aTTom & ATLAS (n=17,477 ER+/UK)5-9年0.99 (0.89-1.10)10+年0.84* (0.77-0.93)所有年份0.91

15、 (0.84-0.97)*p=0.0007p=0.008Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.結(jié)論laTTom和ATLAS研究共同證實5年后持續(xù)他莫昔芬治療在隨后的年份中減低復發(fā)率：第5-6年無作用，獲益主要出現(xiàn)在7年之后l他莫昔芬治療5年后持續(xù)他莫昔芬治療同時降低乳腺癌死亡率：第5-9年無作用，10年之后風險降低25%l因此，他莫昔芬10年與5年相比：在第一個10年降低1/3的乳腺癌死亡風險在第二個10年降低50%的乳腺癌死亡風險Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.500CALGB 40601：紫杉醇和曲妥珠單抗拉帕替尼新

16、輔助治療HER2+乳腺癌III期研究臨床/轉(zhuǎn)化學結(jié)果l主要終點：乳腺pCR率新診斷HER2+BC非炎性II-III期N=305THL (n=118)手術(shù)TL* (n=67)TH (n=120)R16周4周期輔助密集劑量AC和1年H治療T：紫杉醇80mg/m2/w IV；H：曲妥珠單抗 4mg/kg, 然后 2mg/kg/w IV；L：拉帕替尼 750 mg/d p.o.基線特征： 臨床II期：68%；激素受體陽性：59%*L：1500 mg/d，當ALTTO初步分析顯示不利的療效和毒性數(shù)據(jù)時該組被提前終止Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.THL (

17、n=118)TH (n=120)TL (n=67)乳腺pCR率 (%)51*40323+級毒性 中性粒細胞減少7212 皮疹14215*與TH相比，無顯著差異(P=0.11)結(jié)論：THL與TH相比pCR較高，但無顯著性差異該研究結(jié)果從性質(zhì)上來看類似于其他HER2+乳腺癌新輔助研究，有助于估算此類藥物治療后的pCR率基于組織的研究可闡明哪些患者可從HER2靶向藥物治療中獲益CALGB 40601：研究設(shè)計臨床II-III期 HER2+RwT+H+L x 16周wT+H x 16周wT+L x 16周手術(shù)建議：密集劑量 ACH x 34周研究組織研究組織 除T4外 主要終點：乳房pCR (* AS

18、CO 2013) 次要終點：臨床：乳房+腋窩pCR*，毒性*，RFS，OS、相關(guān)性研究 (*)Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.wT= 紫杉醇 q1w，H=曲妥珠單抗，L=拉帕替尼CALGB 40601：給藥與方案l 組1：THL x 16周l T 80 mg/m2/wk ivl H 4 mg/kg 起始劑量 2 mg/kg/wk ivl L 1000mg/d (在2010年4月之前) 750mg/d pol 組2：TH x 16周l T 80 mg/m2/wk ivl H 4 mg/kg 起始劑量 2 mg/kg/wk ivl 組3：TL x 1

19、6周 (2011年7月關(guān)閉)l T 80 mg/m2/wk ivlL 1500mg/d (在2010年4月之前) 1000mg/d poCarey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601：統(tǒng)計學l目的：期望得到雙重抗HER2治療(THL)的pCR較TH提高20%假設(shè)pCR從TH組的30%提高到50%85%的效力，雙側(cè) 0.05lpCR = 乳腺中無浸潤性癌細胞 (包括殘留DCIS)CALGB 40601：研究流程305例入組299例接受治療223個新鮮腫瘤樣本治療

20、前獲得160個(強制性收集)63個治療后獲得(選擇性收集，殘留病灶)獲得組織 最高QC RNA(在疾病進展時濃度較低)Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601：基線特征THL(N=117)TH(N=118)TL(N=64)中位年齡 (范圍) (歲)48 (24-70)50 (30-75)50 (25-74)種族： 白種人80%81%75% 非裔美國人10%6%11% 其他/未知10%13%14%臨床分期： II68%68%73% III32%32%27%中位T (cm)：臨床4.0 (1.4-22.0)4.0 (1.2-15.0)4

21、.0 (1.1-12.0)激素受體*： +59%59%58% -41%41%42%Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.* 根據(jù)研究中心檢測，包括ER, PR, HER2 25%20%15%10%5%0%中性粒細胞減少皮疹腹瀉AST/ALT神經(jīng)病變THLTHTLCarey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601： 3級毒性Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601：乳腺pCR100%80%60%40%20%0%56%46%37%THLTHTL

22、(n=116)(n=118)(n=62)THL vs. TH: P=0.12TH vs. TL: P=0.12pCRCarey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601：HR狀態(tài)與乳腺pCR100%80%60%40%20%0%42%THL(69)TH(69)TL(35)HR+(n=173)HR-(n=123)39%31%77%55%37%THL(47)TH(49)TL(35)pCRCALGB 40601：HR狀態(tài)與乳腺/腋窩pCR70%60%50%40%30%0%52%THL THTL總體(n=296)43%29%20%10%HR+(n=173

23、)HR-(n=123)THL THTLTHL THTL42%38%29%66%51%30%pCRCarey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601與其他研究比較：乳腺pCRN化療HER2 Rx持續(xù)時間pCRC40601117wPH1646%118wPHL56%NeoSPHERE107DH1229%107DHP46%*107無HP17%B-41176AC-wPH1653%165AC-wPHL62%NeoALTTO149wPH1830%152wPHL(化療12例)51%* 統(tǒng)計顯著性Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstr

24、act 500.AC=多柔比星/環(huán)磷酰胺wP=紫杉醇 q1w， D=多西他賽H=曲妥珠單抗， L=拉帕替尼， P=培妥珠單抗CALGB 40601：HER2+BC的內(nèi)生亞型Lum A33%Lum B22%HER2-E33%基底樣 7%正常樣 6%治療前l(fā)治療前 (n=160, 左側(cè))l治療后殘留疾病 (n=63, 未顯示)57%：正常樣29%：Luminal A6%：HER2+2 mg/kg 每周11術(shù)后q3w40wl主要入組標準： 腫瘤大小 2cm、 淋巴結(jié)陽性、左心室射血分數(shù)55%l主要終點：pBCR (乳腺)l次要終點：pBNCR (乳腺+淋巴結(jié))、安全性l兩組患者在年齡，腫瘤分期和HR

25、狀態(tài) (HR陰性：40%)方面均衡Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.*其中2例患者未接受治療而提前退出ACOSGO Z1041：新輔助蒽環(huán)類/紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2+ BC的結(jié)果Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.FECP+T (n=138)P+T FEC+T (n=142)P值pBCR% (95%CI)55.1 (46.4-63.5)54.2 (45.7-62.6)0.905pBNCR% (95%CI)50.7 (42.1-59.3)48.6 (40.1-57.1)0.811嚴重 (3級以上)

26、治療相關(guān)毒性 (%)FECP+T組(n=138)P+T FEC+T組(n=142)中性粒細胞減少24.632.4%乏力4.38.5感覺神經(jīng)問題3.64.9結(jié)論：曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類/紫杉類可獲得較高的pCR率根據(jù)不同的曲妥珠單抗給藥時機，兩組的pBCR/BNCR率無差異ACOSGO Z1041：研究設(shè)計組織學上確認T2-T3浸潤性性乳腺癌HER-2/neu陽性的患者隨機化組1FEC x 4周期，隨后紫杉醇+曲妥珠單抗 x 12周-保乳/全乳切除和SLND/ALND-局部治療后，-完成曲妥珠單抗1年組2隨后紫杉醇+曲妥珠單抗 x 12周，隨后FEC x 4周期+曲妥珠單抗 x 12周Buzdar

27、 A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：治療計劃組1 (N=140)組2 (N=142)FECFECFECFECP P P P P P P P P P P PP P P P P P P P P P P PFECFECFECFECVS.紫杉醇(P)80 mg/m2，每周一次曲妥珠單抗4 mg/kg IV 第一天 2 mg/kg IV 每周一次l氟尿嘧啶 500mg/m2IV,第1天l 表柔比星 75mgm2 IV,僅第1天l 環(huán)磷酰胺 500mg/m2 IV,第1天，Q3周FECBuzdar A, et al. 2013 ASCO Abstr

28、act 502.ACOSGO Z1041：研究終點l主要終點：pBCR (乳腺病理完全緩解率)l次要終點：心臟毒性pCR(乳腺+腋窩)臨床緩解率非心臟毒性保乳率5年DFS/OSpCR與可能的療效生物標志物的相關(guān)性Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：主要入組標準l女性l18歲lECOG PS 1空芯針穿刺活檢確診的浸潤性乳腺癌l乳腺腫瘤 2cm (RECIST)注：如果腋窩淋巴結(jié)陽性且可測量，即使無可測量的乳腺原發(fā)病灶，也可入組lHER2+ (FISH或IHC3+)lLVEF 55Buzdar A, et al. 2013 A

29、SCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：基線特征組1 (n=138)組2 (n=142)人種 白人 黑人或非裔美國人 亞洲人，美國印第安人或阿拉 斯加本地人 未報告118(85.5%)13(9.4%)5(3.6%)2(1.4%)114(80.2%)16(11.3%)7(4.9%)5(.5%)年齡 25-49 50-59 60+65(47.1%)49(35.5%)24(17.4%)68(47.9%)55(38.7%)19(13.4%)組1(n=138)組2 (n=142)高血壓史37(26.8%)35(24.6%)同時用藥：心血管疾病糖尿病高血脂11(8.0%)11(8.0%

30、)21(15.2%)15(10.6%)15(10.6%)17(12.0%)基線左心室射血分數(shù)50-54%55-59%60-64%65-69%70-85%1(0.7%)24(17.4%)42(30.4%)48(34.8%)23(16.7%)1(0.7%)15(10.6%)45(31.7%)48(33.8%)33(23.2%)Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：新輔助治療最常見的不良事件組1(n=138)組1(n=142)級別(百分比)級別(百分比)234234血液學中性粒細胞11.615.210.114.119.013.4貧血

31、11.22.20.713.42.10白細胞減少10.91.41.49.26.36.3非血液學疲勞37.04.3039.48.50惡心23.02.2026.82.10嘔吐16.70.7014.80.70腹瀉15.92.2014.82.80黏膜炎/口腔炎15.90011.30.70Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：手術(shù)情況Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.組1(n=138)組2(n=142)乳腺手術(shù)腫塊切除術(shù)49(35.5%)54(38%)全乳切除術(shù)81(58.9%)84(59.2

32、%)未進行8(5.8%)4(2.8%)腋窩淋巴結(jié)僅SLN39(28.3%)39(27.5%)ALND+/-SLN90(65.2%)98(69.0%)未進行9(6.5%)5(3.5%)ACOSGO Z1041：pCR乳腺的病理學緩解率組1N=138組2N=142p值乳腺pCR56.5%54.2%0.7295%CI47.8-64.9%45.7-62.6%cN1-3患者中乳腺和腋窩的病理學緩解率組1N=89組2N=90p值乳腺和腋窩pCR48.3%46.7%0.8895%CI37.6-59.2%36.4-56.9%Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.ACO

33、SGO Z1041：根據(jù)激素受體狀態(tài)顯示的pCRBuzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.激素受體狀態(tài)組1(n=138)組2(n=142)pCR陽性(n=80)陰性(n=58)陽性(n=82)陰性(n=60)45%72.4%37.8%76.7%ACOSGO Z1041：總結(jié)l病理學完全緩解率高pCR與曲妥珠單抗起始治療的時間無關(guān)蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗聯(lián)合使用，pCR未增加l兩組心臟事件發(fā)生率相似Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.503NOAH隨訪：評估新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合化療后曲妥珠單抗與化療治療HER2+ L

34、ABC的III期研究l中位隨訪5.4年，曲妥珠單抗組的EFS得到驗證l盡管有患者接受阿霉素聯(lián)合曲妥珠單抗治療，但總體心臟耐受性良好l2例(2%)出現(xiàn)可逆性癥狀性充血性心力衰竭的患者目前仍存活Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.主要終點：EFS (定義為自隨機之日起至疾病復發(fā)或進展 局部，遠處或?qū)?cè) 或任何原因引起的死亡RCT: N=118CT含阿霉素, 紫杉醇，環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUCT+H：N=117CT含表柔比星, 紫杉醇，環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUHER2(+)LA或炎性BC (N=335)H輔助CT: N=118CT含阿霉素, 紫杉醇

35、，環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUHER2(-)LA或炎性BC (N=99)手術(shù)CT輔助參數(shù)HER2陽性HER2陰性CT+H(N=117)CT(N=118)HRP值CT(N=99)5年EFS(%)57.543.30.640.01660.5pCR亞組5年EFS(%)86.554.80.290.00885.95年OS(%)73.562.90.660.05576.45年乳腺癌特異性生存 (%)77.463.90.590.02378.6結(jié)論 目前的分析確認化療聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療在EFS上的顯著優(yōu)勢，與NOAH研究的初期分析一致；并且顯示出延長總生存的趨勢 在未來抗HER2靶向治療的新輔助研究中，病理

36、學緩解率被認為可能是主要終點以及早期獲益的指標NOAH隨訪：評估新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合化療后曲妥珠單抗與化療治療HER2+ LABC的III期研究Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.赫賽汀新輔助治療 (NOAH) - 研究設(shè)計Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.H + ATq3w x 3個周期(n=117)ATq3w x 3個周期(n=118)ATq3w x 3個周期H + Tq3w x 4個周期TQ3w x 4個周期Tq3w x 4個周期H q3w x4個周期+ CMF q4w x 3個周期CMFQ4w x

37、 3個周期CMFq4w x 3個周期手術(shù)后放療3手術(shù)后放療3手術(shù)后放療3H持續(xù) q3w至第52周2005年11月后19(16%)例患者完成整個H治療HER2陽性LABC患者(IHC3+或FISH+) (N=235)HER2陰性LABC患者(IHC3 0/1+) (N=99)AT=阿霉素60mg/m2+紫杉醇150mg/m2H=曲妥珠單抗8mg/kg起始后6mg/kgT=紫杉醇175mg/m2; HR+患者接受輔助他莫昔芬NOAH：研究目的與終點l在NOAH研究主要分析中，新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合化療改善HER2陽性局部晚期或炎性如酰胺患者的EFS和pCR，本次報告更新了中位隨訪5.4年的EFS和O

38、S結(jié)果l主要終點：EFS定義為治療后進展或手術(shù)后復發(fā)或因任何原因?qū)е碌乃劳鍪录次要終點：pCR、OS、RFS、安全性與耐受性RFS定義為自手術(shù)之日起術(shù)后任何局部、區(qū)域、遠處和對側(cè)腫瘤Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：基線特征HER2陽性HER2陰性接受H (n=117)不接受H (n=118)(n=99)分期組別 (%) T4，非炎癥性 炎癥性疾病 N2或同側(cè)淋巴結(jié)431741442135441441激素受體狀態(tài) (%) ER和/或PgR陽性 兩者均陰性356535656436年齡組 (%) 50歲 50歲465441595149腋窩淋

39、巴結(jié) (%) N0 N1 N2134443164638173844同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié) (%) 無 是946964964Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：pCRpCR (ypT0/Tis)pCR (ypT0/Tis ypN0)01020304050接受H不接受H HER2陰性HER2陽性P=0.0007*P=0.37*43%22%16%pCR (%)01020304050接受H不接受 H HER2陰性HER2陽性P=0.001*P=0.52*38%19%16%pCR (%)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract

40、 503.*P值：H vs. 無H；*P值：HER2+ vs. HER2-NOAH：EFS (HER2+, ITT)0.00.20.40.60.81.001224364860EFS 時間 (月)不接受H組 (n=118)接受H組 (n=117)HR=0.64 95%CI=0.44-0.93P=0.016Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：EFS (HER2+, 無H; HER2-; ITT)0.00.20.40.60.81.001224364860EFSHER陽性組 (n=118)HER2陰性組 (n=99)時間 (月)Gianni L,

41、et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：OS (HER2+, ITT)0.00.20.40.60.81.001224364860不接受H組 (n=118)接受H組 (n=117)HR=0.64; 95%CI=0.44-0.93; P=0.016時間 (月)OSGianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.0.00.20.40.60.81.001224364860不接受H組 (n=90)接受H組 (n=98)HR=0.58; 95%CI=0.38-0.90; P=0.012時間 (月)RFSNOAH：接受手術(shù)患者的RFS (HER2

42、+)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：HER2+人群EFS亞組分組 ( 曲妥珠單抗)0.00.51.01.52.00.95 0.55 1.650.46 0.27 0.780.60 0.23 1.600.63 0.42 0.950.29 0.11 0.780.92 0.61 1.390.76 0.49 1.160.34 0.15 0.800.74 0.41 1.340.58 0.35 0.940.64 0.44 0.93HR LCL UCL50歲50歲IN0N1或N2pCR=是pCR=否非炎性炎性ER或PGR陽性ER和PGR陰性全組曲妥珠單

43、抗組更好對照組更好Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：HER2+組中pCR與治療EFS的交互作用l曲妥珠單抗 vs. 無曲妥珠單抗lpCR vs. 無 pCR分層樣本量EFS HR(95% CI)PpCR45 vs. 230.29(0.11-0.76)0.0135無pCR72 vs. 950.92(0.61-1.39)NS分層樣本量EFS HR(95% CI)P曲妥珠單抗45 vs. 720.17(0.08-0.38)0.0001無曲妥珠單抗23 vs. 950.57(0.29-1.13)NSGianni L, et al. 2013 AS

44、CO Abstract 503.Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：自主要分析后至今的不良事件(中位隨訪3.2年中位隨訪5.4年)HER2陽性HER2陰性接受H (N=117)N不接受H (N=118)N不接受H (N=99)N心血管事件420G2220心房顫動002G3002充血性心力衰竭(CHF)000整個研究期間的CHF事件總數(shù)200NOAH：CHF的累積發(fā)生率121824364860-10123452.1%0%, 0%時間 (月)發(fā)生率 (%)HER2+，曲妥珠單抗治療組HER2+，無曲妥珠單抗治療組HER2-Gianni L, e

45、t al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：小結(jié)lNOAH研究中位隨訪5.4年的更新分析：驗證了初步分析報告結(jié)果：輔助化療加用曲妥珠單抗EFS顯著獲益顯示曲妥珠單抗聯(lián)合化療強烈的OS獲益趨勢顯示了曲妥珠單抗治療與pCR之間有強烈的顯著性交互作用(P=0.037)n曲妥珠單抗EFS的獲益與pCR顯著相關(guān)，并且?guī)缀鮾H限于pCR患者n曲妥珠單抗pCR與EFS獲益顯著相關(guān)，而在沒有曲妥珠單抗治療的情況下，pCR與EFS的相關(guān)性較小且沒有顯著性意義Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：結(jié)論l對于HER2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合

46、化療顯著提高pCR的數(shù)量與質(zhì)量，最終帶來長期獲益l總體上NOAH研究結(jié)果支持未來HER2陽性靶向藥物新輔助研究中pCR作為可能的主要終點以及早期獲益的標志物Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.505BOLERO-3：依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗/長春瑞濱周療治療曲妥珠單抗耐藥ABC的隨機雙盲安慰劑對照III期研究l主要終點：PFS在出現(xiàn)約417例PFS事件后進行最終分析l次要終點：OS，緩解率，臨床獲益率，安全性，生活質(zhì)量和藥代動力學R安慰劑 5mg/d po.曲妥珠單抗+長春瑞濱(25mg/m2) qw依維莫司 5mg/d曲妥珠單抗+長春瑞濱(25mg/

47、m2) qw. N=569 HER2(+)ABC 既往接受過紫杉醇治療 曲妥珠單抗治療后復發(fā)或進展ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗/長春瑞濱周療治療曲妥珠單抗耐藥ABC的隨機雙盲安慰劑對照III期研究 N=572l局部進展性或轉(zhuǎn)移性HER2+ BC l既往紫杉醇化療l曲妥珠單抗耐藥l輔助治療期間或治療后12月內(nèi)進展l轉(zhuǎn)移性疾?。呵字閱慰怪委?周內(nèi)進展l僅可測量病灶EVE(5mg po qd) +長春瑞濱 (25mg/m2 qw)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w) (n=284)安慰劑(po qd)+長春瑞濱

48、 (25mg/m2 qw)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w) (n=285)周期至PD或無法耐受毒性反應(yīng)根據(jù)曾經(jīng)是否使用拉帕替尼進行分層Rl主要終點：PFSl次要終點：OS, ORR, ECOG PS惡化，安全性，DoR, CBR與QoL ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：受試者分析受試情況 (%)EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)隨機分配 100100繼續(xù)治療1210中止治療8789中止原因 疾病進展6878 不良事件105 患者退出65 新的癌癥治療21 死亡11 違反方案11 管理原因10

49、ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：基線特征EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)中位年齡，歲(范圍)55(30- 81)54(25- 77)種族：高加索裔/亞/其他 (%)69/24/869/22/9ECOG PS 0/1/2 (%)68/31/167/31/3激素受體情況： ER+/PgR+5556 ER-/PgR-4543轉(zhuǎn)移情況：內(nèi)臟/肺/肝/CNS (%)79/48/43/775/42/47/2ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3

50、：既往抗HER2治療EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)既往抗HER2治療 (%) 曲妥珠單抗100100 治療持續(xù)時間51 1年5148 1年 4852 拉帕替尼2727中位末次曲妥珠單抗治療至隨機入組時間，月(范圍) 所有1.4(0.2, 47.1)1.4(0.0, 57.0) (新)輔助及轉(zhuǎn)移性1.2(0.3, 39.6)1.1(1.1, 31.7) 僅轉(zhuǎn)移性1.4(0.2, 47.1)1.3(0.0, 57.0) 僅輔助化療/新輔助化療3.9(0.3, 38.4)4.6(0.3, 28.4)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abs

51、tract 505.BOLERO-3：既往治療情況特征 (%)EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)既往內(nèi)分泌治療治療4340既往化療 紫杉醇100100 蒽環(huán)類6462 環(huán)磷酰胺 6160 卡培他濱3637 鉑類2021 吉西他濱65既往化療：0/1/2/3次16/41/34/916/43/29/12ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：治療暴露藥物EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)相對劑量，中位數(shù)(范圍)EVE/安慰劑0.77(0.0-1.0)0.96(0.0

52、-1.0)曲妥珠單抗0.96(0.3-1.2)0.97(0.2-2.0)長春瑞濱0.64(0.1-1.0)0.73(0.1-1.0)暴露持續(xù)，中位 周(范圍)EVE/安慰劑24.8(0.9-169.3)22.9(0.1-140.6)曲妥珠單抗25.1(1.0-169.7)24.0(1.0-138.0)長春瑞濱24.0(1.0-169.7)23.1(1.0-137.0)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：PFS (當?shù)卦u估)01224364860728496102020406080100時間 (周)PFS (%)EVE (n=284)

53、：中位7.00個月安慰劑 (n=285)：中位5.78個月HR=0.7895%CI=0.65-0.95P=0.0067ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：PFS分層分析0.250.5124利于EVE0.78 0.65-0.950.77 0.62-0.950.93 0.56-1.570.72 0.53-0.990.86 0.55-1.320.83 0.59-1.180.61 0.27-1.581.28 0.48-3.45風險比 95% CIN亞組利于PBO所有569年齡65歲4726597地區(qū)歐洲223北美洲123亞洲166拉丁美洲3

54、6其他23既往拉帕替尼是161否406既往輔助/新輔助曲妥珠單抗是251否318基線ECOG PS03821或2186激素狀態(tài)ER-/PgR+250ER-/PgR+317侵犯內(nèi)臟是439ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：腫瘤緩解情況最佳 (%)EVE (N=284) P值安慰劑 (N=283)CR3.22.5PR37.734.7SD48.241.4PD4.913未知68.4總緩解率(CR/PR) 40.80.210837.295% CI35.1, 46.831.6, 43.1臨床獲益率 (ORR/SD24w)59.20.09455

55、3.3 95% CI53.2, 64.947.4, 59.2ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：主要不良事件 (非血液系統(tǒng))EVE(N=280) 安慰劑(N=282)不良事件 (%)所有級別3級4級所有級別3級4級口腔炎631302810疲乏431214240發(fā)熱39302310腹瀉38403110惡心35303710食欲減退33101710便秘30103110皮疹25001810高血糖*942521非感染性肺炎*611311高脂血癥*200100ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.*包括

56、發(fā)生率低但仍關(guān)注的不良事件BOLERO-3：主要不良事件 (血液系統(tǒng)) EVE (N=280) 安慰劑(N=282)不良事件 (%)所有級別3級4級所有級別3級4級中性粒細胞減少813538703230貧血491722961發(fā)熱性中性粒細胞減少17115431血小板減少1431210ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：至總體健康狀態(tài)明確惡化時間*QL2評分基于EORTC QLQ-C30問卷，惡化指自基線變化 10%ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.01224364860728496102

57、020406080100時間 (周)總體健康狀態(tài)惡化 (%)EVE (n=284)：中位8.31個月安慰劑 (n=285)：中位7.29個月HR=0.9895%CI=0.77-1.25P=0.8366QL2評分BOLERO-3：小結(jié)l依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗和長春瑞濱顯著延長既往曲妥珠單抗耐藥且經(jīng)紫杉類治療的HER2+ABC的PFS進展或死亡風險降低22%l依維莫司的不良事件與既往乳腺癌研究中的經(jīng)驗一致與安慰劑組相比，依維莫司組略高的毒性不影響生活質(zhì)量l中期OS數(shù)據(jù)尚不成熟，依維莫司組的死亡事件更少ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：

58、結(jié)論l首個證實mTOR通路抑制劑使得HER2+乳腺癌獲益的III期研究l以mTOR為治療靶點是使得曲妥珠單抗治療優(yōu)勢最大化的重要方法l依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗和長春瑞濱可考慮作為曲妥珠單抗耐藥HER2+ ABC的合理治療選擇l正在進行之中的BOLERO-1研究將進一步評估依維莫司一線治療HER2+ABCORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.516拉帕替尼聯(lián)合長春瑞濱或卡培他濱一、二線治療HER2+MBC的II期隨機研究l分層因素：既往針對MBC的治療、轉(zhuǎn)移灶部位l治療過程中患者疾病進展，可選擇交叉入組；兩組后續(xù)治療分布均衡可比Papadimitriou

59、CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516. 既往1次化療 HER2+ MBC N=112L 1250mg po qd +V 20mg/m2 iv d1,8; q3w (n=75)L 1250mg po qd +C 2000mg/m2/d d1-14; q3w (n=37)R 主要終點：PFS 次要終點：OS/ORR/安全性組別中位OS (月)交叉入組交叉入組后的中位PFS (月)L+C (n=37)19.4294 (L+V)L+V (n=75)24.3133.2 (L+C)結(jié)論：拉帕替尼聯(lián)合長春瑞濱的中位OS與既往關(guān)鍵研究相似，探索性分析支持在既往抗HER2藥物治療P

60、D后持續(xù)HER2抑制的生物學原理OS (ITT)Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.05101520253000.20.40.60.81.0時間 (月)Lap 1250mg+Cap2000mg/m2Lap 1250mg+Vin20mg/m2OSLap 1250mg +Vin20mg/m2(n=75)Lap 1250mg +Cap2000mg/m2(n=27)中位OS月 (95%CI)24.3 (6.4, N.E)19.4 (16.4, 27.2)交叉治療后的PFSPapadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.交叉進入Lap 12