醫(yī)學(xué)分子生物學(xué) 第一章 緒論基礎(chǔ)知識(shí)

1、主要參考書目：現(xiàn)代分子生物學(xué)（第現(xiàn)代分子生物學(xué)（第4版）版） 朱玉賢、李毅朱玉賢、李毅 編著編著 高等教高等教育出版社育出版社 2013分子生物學(xué)分子生物學(xué) 陳啟民、耿運(yùn)琪著陳啟民、耿運(yùn)琪著 高等教育出版社高等教育出版社 2010醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)醫(yī)學(xué)分子生物學(xué) 周春燕等主編周春燕等主編 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 2014第一章 緒論 一、分子生物學(xué)的基本含義 二、分子生物學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史 三、分子生物學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容四、分子生物學(xué)與醫(yī)學(xué)從整體水平到分子水平示意圖從整體水平到分子水平示意圖分子水平分子水平細(xì)胞水平細(xì)胞水平整體水平整體水平 生命科學(xué)的發(fā)展過(guò)程生命科學(xué)的發(fā)展過(guò)程：一、分子生物學(xué)的基本含

2、義 從廣義來(lái)講，分子生物學(xué)是從從廣義來(lái)講，分子生物學(xué)是從分子水平分子水平闡闡明生命現(xiàn)象和生物學(xué)規(guī)律的一門新興的邊緣學(xué)明生命現(xiàn)象和生物學(xué)規(guī)律的一門新興的邊緣學(xué)科。它主要對(duì)科。它主要對(duì) 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)尤其是尤其是核酸核酸等生物大分子等生物大分子結(jié)構(gòu)和功能以及遺傳信息的傳遞過(guò)程進(jìn)行研究。結(jié)構(gòu)和功能以及遺傳信息的傳遞過(guò)程進(jìn)行研究。 從狹義來(lái)講，分子生物學(xué)的范疇偏重于從狹義來(lái)講，分子生物學(xué)的范疇偏重于核酸核酸（或（或基因基因）的分子生物學(xué)，主要研究基）的分子生物學(xué)，主要研究基因或因或DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、表達(dá)和調(diào)節(jié)控制等的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、表達(dá)和調(diào)節(jié)控制等過(guò)程，當(dāng)然其中也涉及與這些過(guò)程有關(guān)的蛋過(guò)程，當(dāng)然其中也涉及

3、與這些過(guò)程有關(guān)的蛋白質(zhì)和酶的結(jié)構(gòu)與功能的研究。白質(zhì)和酶的結(jié)構(gòu)與功能的研究。 醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)是分子生物學(xué)的一個(gè)重要分支，醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)是分子生物學(xué)的一個(gè)重要分支，是從分子水平研究人體在正常和疾病狀態(tài)下生是從分子水平研究人體在正常和疾病狀態(tài)下生命活動(dòng)及其規(guī)律的一門科學(xué)。它主要研究人體命活動(dòng)及其規(guī)律的一門科學(xué)。它主要研究人體生物大分子和大分子體系的結(jié)構(gòu)、功能、相互生物大分子和大分子體系的結(jié)構(gòu)、功能、相互作用及其同疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。作用及其同疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。 1871年，瑞士醫(yī)生Miescher從死亡的白細(xì)胞核中分離出脫氧核糖核酸（DNA）； The discovery of DNA Mie

4、scher二、分子生物學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn) 1928年，Griffith做了肺炎鏈球菌轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌（Pneumococcus）的無(wú)毒菌株與其被殺死的有毒菌株混合，即變成致病菌株 ； 1944年，Avery等人發(fā)現(xiàn)從致病力強(qiáng)的光滑型（S型）肺炎提取的DNA能使致病力弱的粗糙型（R型）轉(zhuǎn)化成S型。1952年，Hershey和Chase噬菌體浸染細(xì)菌的實(shí)驗(yàn) 1、DNA結(jié)構(gòu)的研究19491949年，年，ChargaffChargaff規(guī)律：規(guī)律：A=T, G=CA=T, G=C；A+T/G+C A+T/G+C 1950195019521952年，年，WilkinsWilkins用用X X射

5、線衍射技術(shù)測(cè)定射線衍射技術(shù)測(cè)定DNADNA纖維纖維的結(jié)構(gòu)，它的衍射圖像表明的結(jié)構(gòu)，它的衍射圖像表明DNADNA具有典型的螺旋結(jié)構(gòu)，具有典型的螺旋結(jié)構(gòu)，并且由兩條以上的多核苷酸鏈構(gòu)成；并且由兩條以上的多核苷酸鏈構(gòu)成； 19531953年年P(guān)auling曾經(jīng)提出曾經(jīng)提出DNADNA分子具有雙股螺旋的設(shè)想；分子具有雙股螺旋的設(shè)想；同年，同年，WatsonWatson和和CrickCrick提出了提出了DNADNA的雙螺旋模型。的雙螺旋模型。分子生物學(xué)的建立和發(fā)展階段WatsonCrick雙螺旋結(jié)構(gòu)雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA的X光衍射照片1952年5月拍攝羅沙琳德弗蘭克林（Rosalind Franklin，1

6、9201958）英國(guó) DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的建立DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的建立諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng) 1962年Watson JDWatson JD和和Crick FHCCrick FHC的的“雙螺旋結(jié)構(gòu)雙螺旋結(jié)構(gòu)模型模型” ” 啟動(dòng)了分子生物學(xué)及重組啟動(dòng)了分子生物學(xué)及重組DNADNA技技術(shù)的發(fā)展。確立了核酸作為信息分子的術(shù)的發(fā)展。確立了核酸作為信息分子的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；提出了堿基配對(duì)是核酸復(fù)制、結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；提出了堿基配對(duì)是核酸復(fù)制、遺傳信息傳遞的基本方式，最終確定了遺傳信息傳遞的基本方式，最終確定了核酸是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)。核酸是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)。雙鏈反向平行雙鏈反向平行以以53為正方向，為正方向，從兩端看結(jié)構(gòu)

7、相同從兩端看結(jié)構(gòu)相同。2、遺傳信息傳遞中心法則的建立 1956年，Kornber在大腸桿菌的無(wú)細(xì)胞提取液中實(shí)現(xiàn) 了DNA的合成，并從E.col中分離出DNA聚合酶；1958年，Meselson與Stahl的實(shí)驗(yàn)證明，DNA復(fù)制時(shí) DNA分子的兩條鏈先行分開。他們用15N重同位素及密度梯度超速離心證明了DNA的復(fù)制是一種半保 留復(fù)制。 1954年，Crick提出了中心法則 1961年，Yanofsky和Brener提出了三聯(lián)體（triplet）的設(shè)想，即三種堿基編碼一種氨基酸； 1963年，Nirenberg及Matthai的努力研究，編碼氨基酸的遺傳密碼終于得到破譯；密碼表 1965年，法國(guó)科

8、學(xué)家Jacob和Monod提出并證實(shí)了操縱子作為調(diào)節(jié)細(xì)菌細(xì)胞代謝的分子機(jī) 制，同時(shí)還首次提出了mRNA分子。 1970年年, ,Smith從從E.coli中分離出第一個(gè)能中分離出第一個(gè)能切割切割DNA的酶，由于它能在的酶，由于它能在DNA核苷酸序列核苷酸序列的專一位點(diǎn)上切割的專一位點(diǎn)上切割DNA分子，他將這種酶稱分子，他將這種酶稱為為限制性酶限制性酶（restrition enzyme）。）。 1970年，年，Temin 和和Baltimore首次分別發(fā)現(xiàn)首次分別發(fā)現(xiàn)反反轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄酶（reverse transcriptase），該酶以），該酶以RNA為為模板催化模板催化DNA的合成。的合成。

9、 1972年年Berg首次將用限制性內(nèi)切酶切割的首次將用限制性內(nèi)切酶切割的不同不同DNA片段用連接酶連接起來(lái)，并將這個(gè)重片段用連接酶連接起來(lái)，并將這個(gè)重組的組的DNA分子有效地插入到細(xì)菌細(xì)胞中，重組分子有效地插入到細(xì)菌細(xì)胞中，重組的的DNA進(jìn)行繁殖，于是產(chǎn)生了重組進(jìn)行繁殖，于是產(chǎn)生了重組DNA的克隆的克隆（Clone）。）。分子生物學(xué)的深入發(fā)展和應(yīng)用階段1、重組技術(shù)的建立和發(fā)展2、基因組研究的發(fā)展3、功能基因組研究的發(fā)展4、基因表達(dá)調(diào)控機(jī)理的研究q 基因組、功能基因組及生物信息學(xué)研究基因組：指某種生物單倍體染色體中所含有基因的總數(shù)，也就是包含個(gè)體生長(zhǎng)、發(fā)育等一切生命活動(dòng)所需的全部遺傳信息的整套

10、核酸。功能基因組：又稱后基因組，是在基因組計(jì)劃的基礎(chǔ)上建立起來(lái)的，它主要研究基因及其所編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，指導(dǎo)人們充分準(zhǔn)確地利用這些基因的產(chǎn)物。 人類基因組計(jì)劃（人類基因組計(jì)劃（human genome project, HGPhuman genome project, HGP） 美國(guó)科學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者美國(guó)科學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Dulbecco RDulbecco R于于19861986年在美年在美國(guó)國(guó) Science Science 雜志上發(fā)表的短文中率先提出，并認(rèn)為這雜志上發(fā)表的短文中率先提出，并認(rèn)為這是加快癌癥研究進(jìn)程的一條有效途徑。是加快癌癥研究進(jìn)程的一條有效途徑。 主要的目標(biāo)

11、是繪制遺傳連鎖圖、物理圖、轉(zhuǎn)錄圖，并完主要的目標(biāo)是繪制遺傳連鎖圖、物理圖、轉(zhuǎn)錄圖，并完成人類基因組全部核苷酸序列測(cè)定。測(cè)出人體細(xì)胞中成人類基因組全部核苷酸序列測(cè)定。測(cè)出人體細(xì)胞中2424條染條染色體上全部色體上全部3030億對(duì)核苷酸的序列，把所有人類基因都明確定億對(duì)核苷酸的序列，把所有人類基因都明確定位在染色體上，破譯人類的全部遺傳信息。位在染色體上，破譯人類的全部遺傳信息。 HGPHGP是人類自然科學(xué)史上與曼哈頓原子彈計(jì)劃和阿波羅是人類自然科學(xué)史上與曼哈頓原子彈計(jì)劃和阿波羅登月計(jì)劃相媲美的偉大科學(xué)工程。登月計(jì)劃相媲美的偉大科學(xué)工程。 研究結(jié)果表明，人類基因數(shù)量?jī)H有研究結(jié)果表明，人類基因數(shù)量?jī)H

12、有3 3萬(wàn)個(gè)左右，比此前估計(jì)的要少得多。通過(guò)萬(wàn)個(gè)左右，比此前估計(jì)的要少得多。通過(guò)研究還發(fā)現(xiàn)男女可能存在巨大遺傳差異，研究還發(fā)現(xiàn)男女可能存在巨大遺傳差異，男性染色體減數(shù)分裂的突變率是女性的兩男性染色體減數(shù)分裂的突變率是女性的兩倍。在已經(jīng)分析的序列中，找到很多與遺倍。在已經(jīng)分析的序列中，找到很多與遺傳病有關(guān)的基因，包括乳腺癌、遺傳性耳傳病有關(guān)的基因，包括乳腺癌、遺傳性耳聾、中風(fēng)、癲癇癥、糖尿病和各種骨骼異聾、中風(fēng)、癲癇癥、糖尿病和各種骨骼異常的基因。常的基因。分子生物學(xué)分子生物學(xué)分子結(jié)構(gòu)生物學(xué)分子結(jié)構(gòu)生物學(xué)分子發(fā)育生物學(xué)分子發(fā)育生物學(xué)分子神經(jīng)生物學(xué)分子神經(jīng)生物學(xué)分子育種學(xué)分子育種學(xué)分子腫瘤學(xué)分子腫瘤學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)分子免疫