生物網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性

1、生物網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性青島理工大學(xué)樊蝶引言細(xì)胞中調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的特性，研究方法和領(lǐng)域酵母細(xì)胞周期和生命周期網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)穩(wěn) 定性細(xì)胞中的蛋白質(zhì),DNA,和RNA之間的相互作 用網(wǎng)絡(luò)執(zhí)行著并決定了細(xì)胞中的生物功能. 相對于較為穩(wěn)定的基因組，細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)針 對不同的環(huán)境信號(hào)，通過不同的蛋白質(zhì)的狀 態(tài)不斷變化產(chǎn)生反應(yīng)，完成細(xì)胞生長，繁殖，分 化，發(fā)育等生理功能，即通過動(dòng)力學(xué)過程完成 生物學(xué)功能.1引言在20世紀(jì)末到21世紀(jì)初的十多年里,分子生物學(xué)發(fā) 生了令世人矚目的變化：b由于基因組測序，蛋白質(zhì)組學(xué)的快速發(fā)展，生物學(xué)積 累了大量的數(shù)據(jù)，如何挖掘出大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)所蘊(yùn)藏 的生物基本規(guī)律成為生命科學(xué)研究的焦點(diǎn)

2、；2, 研究生物學(xué)系統(tǒng)的信息處理過程開始從單一信號(hào)傳 導(dǎo)通路的定性描述轉(zhuǎn)移到對復(fù)雜蛋白質(zhì)與基因調(diào) 控網(wǎng)絡(luò)的定量刻畫.在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生出一個(gè)研究細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)整體性質(zhì) 的交叉學(xué)科:系統(tǒng)生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)的研究可以分為以下幾個(gè)層次：1. 數(shù)據(jù)收集,分析；2. 生物網(wǎng)絡(luò)的建立；3. 基于生物網(wǎng)絡(luò)的理論模型建立；4. 生物網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)渑c動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；5. 生物網(wǎng)絡(luò)行為的預(yù)測與控制；6. 生物網(wǎng)絡(luò)的演化，設(shè)計(jì)原則,新網(wǎng)絡(luò)或人工基因調(diào) 控回路的設(shè)計(jì)細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)牛物學(xué)研究細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)生物學(xué)研究方法：1. 把細(xì)胞內(nèi)基因mRNA,蛋白質(zhì)住物小分子 等不同組分和它們之間的復(fù)雜相互作用整 合簡化為網(wǎng)絡(luò)；2. 建立

3、理論模型'研究網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)與動(dòng)力學(xué) 性質(zhì)及其間的關(guān)系,以及網(wǎng)絡(luò)作為整體所 呈現(xiàn)的協(xié)同作用；提出理論預(yù)言，進(jìn)行科學(xué)假設(shè)驅(qū)動(dòng)下的實(shí) 驗(yàn)研究細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)生物學(xué)研究意義：在了解生物網(wǎng)絡(luò)基本規(guī)律的基礎(chǔ)上可以開展 基于網(wǎng)絡(luò)的疾病機(jī)理研究和藥物設(shè)計(jì)等相 關(guān)應(yīng)用研究.生物分子醫(yī)學(xué):基因診斷，基因治療等2細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的特性'研究方法和研究領(lǐng)域細(xì)胞通過其中的DNA,RNA,蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù) 合物之間的復(fù)雜相互作用，應(yīng)對環(huán)境的變化'完 成新陳代謝'細(xì)胞增殖'生長，發(fā)育等各種生理 學(xué)功能基因組中的遺傳信息通過中心法則，從 DNA轉(zhuǎn)錄RNA,由RNA翻譯成蛋白質(zhì)，最終通過 蛋

4、白質(zhì)起作用，蛋白質(zhì)是完成各種生物學(xué)功能 的執(zhí)行者在活細(xì)胞中，不同種類蛋白質(zhì)的數(shù)量 和活化狀態(tài)始終處于不斷變化的動(dòng)態(tài)過程中.2.1蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其整體特性生物網(wǎng)絡(luò)主要研究以下四個(gè)基本性質(zhì)：1. 結(jié)構(gòu)性質(zhì)(network structure):包括基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)住物化 學(xué)反應(yīng)途徑和網(wǎng)絡(luò)的連接結(jié)構(gòu)性質(zhì)，網(wǎng)絡(luò)中的基本結(jié)構(gòu)模 塊(module)或模式(motif);2. 動(dòng)態(tài)特征(system dynamics):即在不同條件下'生物系統(tǒng)隨 時(shí)間的演化過程和動(dòng)態(tài)性質(zhì);對于連續(xù)變量的網(wǎng)絡(luò)模型， 可以利用非線形動(dòng)力學(xué)中的相圖'敏感性分析'分叉點(diǎn)分 析等方法研究系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)規(guī)

5、律'以理解生物系統(tǒng)的內(nèi)在3. 控制方法(control method):研究正反饋'負(fù)反饋和時(shí)間延 遲等控制機(jī)制在生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的作用；4. 設(shè)計(jì)方法(design method)生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)表不生物網(wǎng)絡(luò):把基因，蛋白質(zhì)簡化為節(jié)點(diǎn)，其間相互作 用簡化為節(jié)點(diǎn)之間的連線.在蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中，常用無向連線表 示兩個(gè)蛋白之間存在物理相互作用.圖2.1 a海膽endol6基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中,A蛋白對B蛋白的調(diào)控作用常用A 節(jié)點(diǎn)扌旨向B節(jié)點(diǎn)的箭頭來表示'還奇以對箭頭加丄 不同的權(quán)重或者顏色來表示不同強(qiáng)度的抑制或者 激活作用圖2.2 b海膽endol6基因調(diào)控

6、邏輯圖卜2300)EDCBBpQIDEI I2.1 a海膽endol6基因調(diào)控序列的蛋白質(zhì)- DNA相互作用圖譜MQdulQ BModule ABPOTX Z CG2 SPGCFl CG32.1 b模塊A和模塊B之間的調(diào)控邏輯模型冬 2.2 a12.2 b芽殖酵母蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)物理相互 作用網(wǎng)絡(luò) 調(diào)控芽殖酵母生命周期過程的調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)(a)2.2 a蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用圖譜ell SizeBF65,6firrtn1/SFF2. 2 b細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò)利用圖2.2 a中酵母細(xì)胞的蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相 互作用數(shù)據(jù)AL.Barabasi小組研究了酵母蛋 白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)的整體結(jié)構(gòu)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其中蛋 白質(zhì)的連接度

7、服從無尺度分布(scale-free distribution),越是重要的蛋白與它連接的線 段數(shù)目越多對該網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)進(jìn)行隨機(jī)敲 除，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)具有穩(wěn)定性;但如果敲除網(wǎng)絡(luò)中 的關(guān)鍵高連接度節(jié)點(diǎn)，網(wǎng)絡(luò)很容易被破壞.蘇暑芝需醤豐壽諜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的形1=復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建原貝卜網(wǎng)絡(luò)基元(network motif)U.AIon等科學(xué)家對基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的基本結(jié)構(gòu)單 元(motif)進(jìn)行了研究.對于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)而言,基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)頻率非常咼的連接子圖被稱為網(wǎng)絡(luò)基兀(network motif), 網(wǎng)絡(luò)基元是基于網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)溥B接特征提出來的， 被認(rèn)為是構(gòu)造網(wǎng)絡(luò)的基本”磚塊”.是網(wǎng)絡(luò)中具 有簡單結(jié)構(gòu)的單元,它表示的是

8、轉(zhuǎn)錄因子和靶基 因之間相互調(diào)控關(guān)系的特定小規(guī)模模式'通常由 少量的基因按照一定的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)構(gòu)成。大腸桿菌有3種調(diào)控網(wǎng)絡(luò)motif:1. 前饋回路(Feed Forward Loop, FFL)2. 單輸入motif (Single Input Motif, SIM)密集重疊調(diào)控(Dense Overlapping Regulon, DOR);而對于啤酒酵母轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)人們提出 了 6種網(wǎng)絡(luò)motif:1. 自調(diào)控(Auto- regulation)2. 多組件回路(Multi- Component Loop)3. 前饋回路(Feed Forward Loop, FFL)4. 單輸入mot

9、訐(Single Input Motif, SIM)5. 多輸入motif(Multi-lnput Motif)調(diào)控鏈(Regulator Chain)。AutoregulationMulti-component loopFcedmrvvard Loop啤酒酵母轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的6種motif廠一 rMuli-i叩 MotifSingle input MotifRegulator cluiin網(wǎng)絡(luò)基元是搭建網(wǎng)絡(luò)的基本磚塊，而自然界 中的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是自組織形成的'那么自然界 中的網(wǎng)絡(luò)基元是怎樣產(chǎn)生的'又是怎樣被自 然界選擇并保留下來的呢？ W.Banzhaf等認(rèn)為基兀的產(chǎn)生可能與基因的

10、 復(fù)制 / 分歧(duplication/divergence)有關(guān).細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)具備的整體性質(zhì)魯棒性和穩(wěn)定性生物網(wǎng)絡(luò)演化過程的可進(jìn)化性生物網(wǎng)絡(luò)演化過程的適應(yīng)性細(xì)胞生活在復(fù)雜多變的內(nèi)外環(huán)境中，某些基 因可能岀現(xiàn)突變或缺失，各種營養(yǎng)物質(zhì)及溫 度,ph值會(huì)變化細(xì)胞內(nèi)部mRNA和蛋白的合 成也存在著隨機(jī)漲落.這就要求細(xì)胞在環(huán)境 擾動(dòng)的情況下，甚至某些基因缺失的情況下, 重要的生物學(xué)狀態(tài)和基本的生物學(xué)過程應(yīng) 該還是穩(wěn)定的.那么生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如何實(shí)現(xiàn)這種魯棒性和 穩(wěn)定性的呢？A通過網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)來實(shí)現(xiàn)魯棒性1. 基因的冗余性(gene redundancy).對于重要的生 物學(xué)過程，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中常常出現(xiàn)具有

11、相近功能的 多備份節(jié)點(diǎn).2. 功能模塊化(functional module)生物網(wǎng)絡(luò)中執(zhí)行 某一生物功能的子網(wǎng)絡(luò)會(huì)出現(xiàn)模塊化，也就是子 網(wǎng)絡(luò)相對獨(dú)立，模塊內(nèi)部聯(lián)系密切，模塊之間相互 作用較少.這樣可以避免局部的失效可能導(dǎo)致的 系統(tǒng)整體的崩潰.生物網(wǎng)絡(luò)的功能模塊化可能與 網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)化有關(guān).3. 網(wǎng)絡(luò)中的反饋機(jī)制,尤其是負(fù)反饋可以提供穩(wěn)定 性.A通過網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)來實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定性環(huán)境中溫度和酸堿度的變化都可能引起生 化反應(yīng)速率即相互作用強(qiáng)度的變化生物 網(wǎng)絡(luò)常常通過正反饋，負(fù)反饋及其間相互 耦合來實(shí)現(xiàn)以上的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性.狀態(tài)穩(wěn)定性:研究網(wǎng)絡(luò)中不同蛋白的數(shù)量 濃度發(fā)生變化時(shí)，網(wǎng)絡(luò)所執(zhí)行的生物學(xué)過 程是否

12、能繼續(xù)完成.結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性:研究網(wǎng)絡(luò)中相互作用強(qiáng)度發(fā) 生變化時(shí)，生物學(xué)狀態(tài)和過程的穩(wěn)定性.2.2生物網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及研究方法生物網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)相對于較為溫度的基因組，蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是通過不同的蛋白質(zhì)的狀態(tài)對各種環(huán)境信 號(hào)的不斷變化產(chǎn)生反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，即通過動(dòng)動(dòng)力學(xué)研究方法參見圖2.3 the different levels of description in models of genetic networksLowSystem complatyHI曲LowSystem complatyHI曲Single geneSmall .gervetic circuitMid-size gave tic

13、 networkLarge genetic networkGneat detail *l I Ace /4 a* AllrqetatiDifferential equationsStochastic: molecularsimulationsDiscrete dynamics(connected switches)Pseuckxiynamics(flow across a network)df(NAoA*eft * +創(chuàng)曲“-勺dPmiebr一-一加刀InSingle gene dynamicsInformation» System dynamicsFuticti ona I m o

14、du les5U 一sodFlovw pattern of network stat«動(dòng)力學(xué)研究方法A連續(xù)變量微分方程組模型A離散模型A隨機(jī)過程模型A流平衡分析法> Whereas single genes can be modeled in molecular detail with stochastic simulations (left colum n),>a differential equation representation of gene dynamics is more practical when turn ing to circuits of gen

15、es (center left column). >Approximati ng gene dyn amics by switch I ike ON/OFF behavior allows modeling of midsized genetic circuits (center right column) and still faithfully represents the overall dynamics of the biological system.> Large genetic networks are currently out of reach for predi

16、ctive simulations. However;mo re simplified dynamics, such as percolating flo ws across a network structure, can teach us a bout the functional structure of a large netwo rk (right column)動(dòng)力學(xué)研究方法A連續(xù)變量微分方程組模型A離散模型A隨機(jī)過程模型A流平衡分析法A連續(xù)變量微分方程組模型適用條件:當(dāng)參加反應(yīng)的分子個(gè)數(shù)較多'在 100-1000量級以上時(shí)，可以忽略分子個(gè)數(shù)的漲 落，把蛋白質(zhì)數(shù)目或者濃度變

17、化作為連續(xù)變量.常用方法:利用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，建立連續(xù)變量的微分方程組.通過蛋白質(zhì)的產(chǎn)生率，轉(zhuǎn)移率和降解率,建立蛋白質(zhì)濃度隨時(shí)間變化的微分方程模型.優(yōu)點(diǎn): 缺點(diǎn):1.2.3.4.利用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)'較容易建立動(dòng)力學(xué)模型; 利用非線性動(dòng)力學(xué)中的相圖，敏感性分析, 分叉點(diǎn)分新1等方法冉究系統(tǒng)矗動(dòng)力學(xué)軌 律和內(nèi)在動(dòng)力學(xué)機(jī)制；得到的理論結(jié)果可以與實(shí)驗(yàn)結(jié)果直接相比 較，并用實(shí)驗(yàn)結(jié)果修改理論模型中的反應(yīng) 項(xiàng)和參數(shù)進(jìn)一步提出基于調(diào)控網(wǎng)絡(luò)整體結(jié)構(gòu)的，適 合實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)的定量理論預(yù)言缺點(diǎn)：1. 現(xiàn)有的大量生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究集中在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn) 右結(jié)果而韭云力婦寸程.2. 上量的實(shí)驗(yàn)數(shù)靠都是霜性的，很少有定量的實(shí)驗(yàn)結(jié) 果可

18、以與理論*莫型相比技，這就使得連續(xù)模型中大 量的參數(shù)估計(jì)和取值存在較大的不確定性，即模型 的結(jié)果穩(wěn)定性問題；3. 細(xì)胞中的生化反應(yīng)具有隨機(jī)性，會(huì)受到細(xì)胞內(nèi)外環(huán) 境噪聲的影響，相互作用也具有很強(qiáng)的非線性對 于非線性問題，尤其是網(wǎng)絡(luò)的全局性,穩(wěn)定性問題， 非線性動(dòng)力學(xué)中只有線性穩(wěn)定分析和中心流形分 析等局部分析手段，沒有一個(gè)有效的全局穩(wěn)定性的 一鞭方法.A離散模型適用條件:細(xì)胞調(diào)控過程中，蛋白質(zhì)的作用常常 處于激活或者未活化兩種狀態(tài)，類似于開關(guān) 的開啟和關(guān)閉狀態(tài).常用方法:布爾網(wǎng)絡(luò)模型優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)A離散模型的優(yōu)點(diǎn)1. 不需要定量的蛋白質(zhì)濃度和反應(yīng)速率參數(shù)' 只需要”粗?；钡牡鞍踪|(zhì)活性和相互調(diào)

19、 控頭系2. 能夠方便的研究調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的全局動(dòng)力學(xué)穩(wěn) 定性，包括狀態(tài)穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性即在演 化規(guī)則下遍歷不同的初始狀態(tài)的演化過程, 并得到最終的穩(wěn)定態(tài)'可以了解網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)3. 改變網(wǎng)絡(luò)的相互作用強(qiáng)度或者權(quán)值，又可以 得到網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性.成功案例A離散模型的缺點(diǎn)由于離散模型把蛋白質(zhì)狀態(tài)，生化反應(yīng)過程 和反應(yīng)時(shí)間都進(jìn)行了粗?；枋?#39;所以得 到的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)常常只能定性地與實(shí)驗(yàn)結(jié) 果相比較，比較難于提岀定量或者精確的， 可以被實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的理論預(yù)言.A隨機(jī)過程模型適用條件:當(dāng)研究少量轉(zhuǎn)錄因子與DNA相結(jié) 合引起的mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯過程就 不得不考慮其中的隨機(jī)漲落效應(yīng)，這時(shí)就需 要利

20、用隨機(jī)過程模擬生化反應(yīng).優(yōu)點(diǎn):利用隨機(jī)過程研究細(xì)胞中內(nèi)外噪聲 (intrinsic and external noise)可以得到基因轉(zhuǎn) 錄'調(diào)控過程的動(dòng)力學(xué)細(xì)節(jié).A流平衡分析法(flux balance analysis FBA)和最小端路徑適用條件:對于包括上百個(gè)節(jié)點(diǎn)的新陳代謝網(wǎng) 絡(luò)'現(xiàn)在還沒有一種有效的可以描述其動(dòng)力 學(xué)過程的方法，只有一些研究新陳代謝網(wǎng)絡(luò) 穩(wěn)定狀態(tài)的方法一流平衡分析法和最小端 路徑法3酵母細(xì)胞周期和生命周期網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性主要內(nèi)容：細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的變化和漲落要求細(xì)胞調(diào)控網(wǎng) 絡(luò)具有動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性.本節(jié)從動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性 的研究岀發(fā)，忽略基因網(wǎng)絡(luò)的分子水平細(xì)節(jié),

21、利用離散變量的Boolean網(wǎng)絡(luò)模型研究酵母 細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性.3.1芽殖酵母細(xì)胞周期蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)在所有生物個(gè)體生長發(fā)育過程中，細(xì)胞周期是細(xì)胞增 殖的最基本和普遍的過程.細(xì)胞周期包含了遺傳物質(zhì)的復(fù)制和分開兩個(gè)基本過 程:在S期DNA的復(fù)制和M期復(fù)制好的染色質(zhì)等分到兩 個(gè)子細(xì)胞.從簡單的單細(xì)胞真核生物酵母到類似人類的多細(xì)胞 真核生物，細(xì)胞周期的分子調(diào)控機(jī)制都是高度保守的. 其中檢查點(diǎn)(checkpoint),周期性活化的周期蛋白(cycli ns)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控(transcriptional regulation)起著關(guān)鍵作 用.由細(xì)胞周期過程轉(zhuǎn)化而成的用于生成配子的減數(shù) 分裂周期(mei

22、otic cycle),增加了進(jìn)化過程中遺傳物質(zhì) 的可變性.基本表達(dá)譜的研究發(fā)現(xiàn)，在酵母細(xì)胞周期過 程中'酵母的6000多個(gè)基因中的800多個(gè)基因 出現(xiàn)明顯的周期振蕩現(xiàn)象也就是說酵母細(xì) 胞周期過程與這800多個(gè)基因相關(guān)聯(lián).問題的提岀:對于如此復(fù)雜的細(xì)胞周期過程, 如何得到簡化的能反應(yīng)細(xì)胞周期主要過程 并可以進(jìn)行理論模型研究的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?對于 網(wǎng)絡(luò)全局動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性研究，選擇什么動(dòng)力生物學(xué)家分析總結(jié)近年來細(xì)胞周期的實(shí)驗(yàn) 研究進(jìn)展，包括多種不同突變體結(jié)果，基因表 達(dá)譜結(jié)果，細(xì)胞周期轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān) 系得到圖玉1所示的在細(xì)胞周期過程中起關(guān) 鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系圖，正是 這些周期蛋白

23、，轉(zhuǎn)錄因子和檢查點(diǎn)及其間的 相互作用調(diào)控了復(fù)雜而又高度有序的細(xì)胞 周期過程.CLN3 MCM2-7COC6 圖 3.1 a) The budding yeast ranscription cycle is a continuous cycle of in terdependent waves of tra nscripti on.10 to 20% of yeast genes are transcribed at a specific interval of the cell cycle. This diagram shows the current understanding of the

24、 transcription factors responsible for this regulation and some of their target genes that encode important cell cycle regulators. All but two of these transcription factors are known to be periodically transcribed. Periodically expressed transcription factors are shown as colored ovals, with the co

25、lor designating the time of peak transcription: G2 (purple), M (red), M/G1 (green), late G1 (dark blue) and S (light blue). Constitutively transcribed factors are indicated with black ovals. Arrows connect transcription factor complexes to the genes they activate; T-bars denote targets of repression

26、. All targets are color coded as above. Promoter elements are denoted as black boxes. ECB elements activate transcription of CLN3, MCM2-7 and SWI4. Swi4 associates with Swi6 in a complex called SBF for SCB binding factor that binds to SCB elements. A second complex of Mbp1 and Swi6 called MBF for MC

27、B bin ding factor binds a related sequence called an MCB element.These two complexes induce an overlapping set of genes in late G1, including CLN1,CLN2, CLB5 and CLB6. SWI4, YOX1 and NDD1 are also targets for activation by these latespecific transcription complexes Thispositive feedback upon the SWI

28、4 promoter may sustain Swi4 activity through late G1. Yox1 initiates repression of ECB activity, which is also carried out by Yhp1 later in the cell cycle. Ndd1 combines with Mcm1 and Fkh2 in a complex that is often referred to as SFF, for Swi5 factor. This complex activates M phase-specific transcr

29、iption of CLB1, CLB2, CDC5, SWI5 and ACE2. Swi5 and Ace2 activate an overlapping set of M/G1-specific genes, including SIC1, RME1 and ASH1. The products of the last two genes can serve as activators or repressors, depending upon the context and conditions (see text). FKH1, FKH2 and YHP1 all encode p

30、eriodic transcripts that peak in late S and G2 and have forkhead binding sites in their promoters. There is evidenee that Fkh1 and Fkh2 activate FKH2 transcription . The regulation of YHP1 and FKH1 has not been investigated.ell SizeClbS.Swi51/SFF圖3.1b）為了研究細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)過程而分 析建立的細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò).圖3.1b）說明：節(jié)點(diǎn):某類蛋白質(zhì)或蛋

31、白質(zhì)復(fù)合物；Cell Size節(jié)點(diǎn):細(xì)胞大小的周期啟動(dòng)信號(hào) 綠色箭頭:激活；紅色箭頭:抑制；自指的箭頭:蛋白質(zhì)的自降解作用.圖3.2 b）中簡化的細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有口 種重要蛋白質(zhì)'可以分為3類：1. 周期蛋白:Cln23Clb56Clb22. 轉(zhuǎn)錄因子:SBF,MBF,Mcm：L/SFF,Swi5抑制蛋白:SicbCdnbCdc20/Cdcl4等3.2芽殖酵母細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)具有狀態(tài)和演化路徑的雙重動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性為了研究蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的全局動(dòng)力學(xué)性質(zhì),我們選擇簡單的離散動(dòng)力學(xué)模型:每類蛋白只有兩種狀態(tài)一0與b分別表示該蛋白質(zhì)處于未活化與活化狀態(tài)下一個(gè)時(shí)刻蛋白質(zhì)的狀態(tài)是由當(dāng)前蛋白質(zhì)狀態(tài)按照以下規(guī)

32、則決定的：N1工活（門0NS,C + l） = o工陶 S,（r）v0戶1NSQ 2川）=01工勺s“o戶1NS( + l) = omsj <0J=1NSi工%jS/=0戶1呦是第/類蛋白質(zhì)對第啖 蛋白質(zhì)的作用系數(shù) atj =1,表示激活作用 a© = -s表示抑制作用自降解作用具有時(shí)間延遲的性質(zhì):一個(gè)具有自 降解作用的蛋白質(zhì)若在卅寸刻被活化(S,=1) 而且在f +1到f + °時(shí)間內(nèi)一直沒有其他的正負(fù) 輸入，那么它將在心f + 時(shí)刻降解(SQ + °) = 0)利用上述模型研究細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 在模型中取° =9首先把激發(fā)6作為初始態(tài)'我們觀察到系統(tǒng) 逐步演花到G宴態(tài)'蛋白質(zhì)犬態(tài)的侖間濾花 過程見表3.2網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)吸引點(diǎn)的研究:遍歷所有可能 的2048個(gè)初始態(tài)（口個(gè)節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)）該蛋白質(zhì)最 后演化到12個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)，其中1925個(gè)初始 態(tài)（約94%）演化到靜息的G態(tài)（圖3.2）細(xì) 胞周期的生物學(xué)穩(wěn)定態(tài)'是唯一的全局吸引 占八、圖3.2激發(fā)的G1態(tài)作為初始態(tài)，細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò) 中蛋白質(zhì)狀態(tài)的時(shí)間演化過程（路徑）圖中深色路徑為生物學(xué)路徑，下部最大的藍(lán) 色節(jié)點(diǎn)為