8MHC主要組織相容性復(fù)合體

1、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)Medical Immunology目的要求目的要求一、掌握：一、掌握：MHC、HLA、MHC限制性的概念；限制性的概念；經(jīng)典的經(jīng)典的HLA、類(lèi)分子結(jié)構(gòu)、組織分布及其功能。類(lèi)分子結(jié)構(gòu)、組織分布及其功能。MHC的生物學(xué)功能。的生物學(xué)功能。 二、熟悉二、熟悉MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用; MHC多態(tài)性的相關(guān)多態(tài)性的相關(guān)概念及產(chǎn)生機(jī)制。概念及產(chǎn)生機(jī)制。三、了解人類(lèi)三、了解人類(lèi)HLA復(fù)合體定位及結(jié)構(gòu)；免疫功能相關(guān)基因。復(fù)合體定位及結(jié)構(gòu)；免疫功能相關(guān)基因。一個(gè)教堂司事的一個(gè)教堂司事的夢(mèng)想夢(mèng)想：圣葛斯默和丹米圣葛斯默和丹米安奇跡般地治愈安奇跡般地治愈了腿的移植了腿

2、的移植。 Master of Los Balbases 1495 年年器官移植的歷史器官移植的歷史 最早的傳說(shuō)是公元前300年，我國(guó)春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期的名醫(yī)扁鵲將兩個(gè)陰盛和陽(yáng)盛的病人互換了心臟，恢復(fù)了陰陽(yáng)平衡。 魯國(guó)的公扈和趙國(guó)的齊嬰得一痼疾去找神醫(yī)扁鵲醫(yī)治。扁鵲對(duì)公扈說(shuō)：“汝志疆而氣弱，故足于謀而寡于斷。齊嬰志弱而氣疆，故少于虛而傷于專(zhuān)。故換汝之心，則均善?！?這篇文獻(xiàn)可能是醫(yī)學(xué)史上第一次關(guān)于異體器官移植的報(bào)道，因此，國(guó)際器官移國(guó)際器官移植學(xué)會(huì)把扁鵲作為器官移植的鼻祖。植學(xué)會(huì)把扁鵲作為器官移植的鼻祖。 二十世紀(jì)上葉，人們開(kāi)始了現(xiàn)代意義上的器官移植二十世紀(jì)上葉，人們開(kāi)始了現(xiàn)代意義上的器官移植 195

3、41954年以來(lái)，器官移植得到了迅速推廣年以來(lái)，器官移植得到了迅速推廣 與組織相容性與組織相容性l 1930s 1930s 發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體內(nèi)可胞在同系小鼠體內(nèi)可以長(zhǎng)期生存，但在不以長(zhǎng)期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。能生存。l 非腫瘤細(xì)胞也具有非腫瘤細(xì)胞也具有相同的特點(diǎn)。相同的特點(diǎn)。George D. Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor, ME, USA (19031996)Accepted 存活存活Rejected排斥排斥Strain aStrain

4、aStrain aStrain b同品系同品系不同品系不同品系Transplant rejection is due to an antigen-specific immune response with immunological memory.George D. Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor, ME, USA (19031996)移植物存活移植物存活移植物排斥移植物排斥MHC與移植排斥反應(yīng)與移植排斥反應(yīng)MHC基因與供者相同，但其它基因背景不同。 MHC基因與供者不同，但其它基因背景相同。

5、Strain bStrain aStrain a基本概念基本概念 ：指在同種異體間進(jìn)行組織器官移植時(shí)移植物相互接受的程度。 : 代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，也稱(chēng)移植抗原。 : 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的，在移植排斥中起決定性作用的抗原。 編碼主要組織相容性抗原的基因群，是存在于細(xì)胞染色體上的一組緊密連鎖的基因群?；靖拍罨靖拍?MHC在不同物種動(dòng)物中的名稱(chēng)不同： 小鼠的MHC稱(chēng)為H-2基因或H-2基因復(fù)合體，編碼產(chǎn)物稱(chēng)H-2抗原。人類(lèi)主要組織相容性抗原通常稱(chēng)為人類(lèi)主要組織相容性抗原通常稱(chēng)為人類(lèi)白細(xì)胞人類(lèi)白細(xì)胞抗原抗原（HLA，human leuk

6、ocyte antigen）。 人類(lèi)MHC即編碼HLA的基因稱(chēng)為HLA基因或HLA基因復(fù)合體，對(duì)應(yīng)的編碼產(chǎn)物（抗原）稱(chēng)為HLA分子或HLA抗原。MHC或或HLA復(fù)合體復(fù)合體MHC或或HLA分子分子 需要區(qū)分的概念：需要區(qū)分的概念： 需要注意的是：需要注意的是：MHC的生物學(xué)功能并非主宰移植物排斥，主要是其產(chǎn)的生物學(xué)功能并非主宰移植物排斥，主要是其產(chǎn)物提呈抗原肽而激活物提呈抗原肽而激活T細(xì)胞，在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中細(xì)胞，在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。起重要作用。第一節(jié)第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及多基因特結(jié)構(gòu)及多基因特性性第二節(jié)第二節(jié) MHC的多態(tài)性的多態(tài)性第三節(jié)第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用分

7、子和抗原肽的相互作用第五節(jié)第五節(jié) HLA和臨床醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)第四節(jié)第四節(jié) MHC的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能內(nèi)內(nèi) 容容第一節(jié)第一節(jié) MHCMHC的結(jié)構(gòu)及其多基因特性的結(jié)構(gòu)及其多基因特性n 免疫功能相關(guān)基因免疫功能相關(guān)基因n 類(lèi)和類(lèi)和類(lèi)基因的表達(dá)產(chǎn)物類(lèi)基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子分子n 經(jīng)典的經(jīng)典的MHC類(lèi)和類(lèi)和類(lèi)基因類(lèi)基因一、經(jīng)典一、經(jīng)典MHCI類(lèi)和類(lèi)和II類(lèi)基因類(lèi)基因 l H-2基因復(fù)合體：基因復(fù)合體：小鼠17號(hào)染色體，1500kb。 l HLA基因復(fù)合體：基因復(fù)合體： 人類(lèi)6號(hào)染色體短臂6q21.31，全長(zhǎng)3600kb。l 根據(jù)基因編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與功能不同，將H-2和HLA基因復(fù)合體分為I、II

8、、III類(lèi)三個(gè)基因區(qū)。人人HLA基因的結(jié)構(gòu)基因的結(jié)構(gòu) Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A Class II Class III Class I第六對(duì)第六對(duì) 染色體染色體 經(jīng)典的經(jīng)典的HLA-I類(lèi)基因類(lèi)基因 遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)，包括遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)，包括B、C、A三個(gè)座位。三個(gè)座位。 編碼編碼HLA-I類(lèi)分子異二聚類(lèi)分子異二聚體中的體中的 重鏈成分。重鏈成分。 輕鏈輕

9、鏈 2微球蛋白微球蛋白( 2-m)的的基因位于基因位于15號(hào)染色體。號(hào)染色體。一、經(jīng)典一、經(jīng)典MHCI類(lèi)和類(lèi)和II類(lèi)基因類(lèi)基因 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 抗原肽抗原肽抗原遞呈細(xì)胞（抗原遞呈細(xì)胞（APC） 經(jīng)典的經(jīng)典的HLA-II類(lèi)基因類(lèi)基因 位于近著絲點(diǎn)一端，包括位于近著絲點(diǎn)一端，包括DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)。三個(gè)亞區(qū)。 產(chǎn)物為產(chǎn)物為HLA-類(lèi)分子的類(lèi)分子的 和和 鏈鏈。一、經(jīng)典一、經(jīng)典MHCI類(lèi)和類(lèi)和II類(lèi)基因類(lèi)基因 抗原遞呈細(xì)胞（抗原遞呈細(xì)胞（APC）MHC II抗原肽

10、抗原肽HLA第第6號(hào)染色體號(hào)染色體B AB C AB B AB A Bf C2B ADPDQDRC4二、二、I類(lèi)和類(lèi)和II類(lèi)基因的表達(dá)產(chǎn)物類(lèi)基因的表達(dá)產(chǎn)物HLA分子分子1. HLA-I類(lèi)分子：類(lèi)分子：分子結(jié)構(gòu)：分子結(jié)構(gòu)： 鏈：鏈： 1，2，3; ; 鏈：鏈： 2微球蛋白微球蛋白結(jié)構(gòu)域：結(jié)構(gòu)域： 1、 2區(qū)：結(jié)合內(nèi)區(qū)：結(jié)合內(nèi) 源性（病毒性或腫瘤）源性（病毒性或腫瘤）抗原肽?？乖?。 3區(qū)：結(jié)合區(qū)：結(jié)合CD8。22 3 S S 11 S S 2-m S S HLA-I類(lèi)分子類(lèi)分子-抗原肽復(fù)合物的三維圖抗原肽復(fù)合物的三維圖抗原肽抗原肽MHC ICD8 CTL細(xì)胞細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞（抗原遞呈細(xì)胞（APC

11、）CD82. HLA-II類(lèi)分子類(lèi)分子:分子結(jié)構(gòu)：分子結(jié)構(gòu)： 鏈鏈: 1, 2, 跨膜蛋白跨膜蛋白 鏈鏈: 1, 2, 跨膜蛋白跨膜蛋白 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域域: :1 1 和和1 1 區(qū)區(qū)-結(jié)合結(jié)合 外來(lái)外來(lái)( (細(xì)菌細(xì)菌) )抗原肽。抗原肽。 2 2 和和2 2 區(qū)區(qū)-結(jié)合結(jié)合T細(xì)細(xì)胞上胞上CD4分子。分子。S S S S 1 2 2 1 S S 二、二、I類(lèi)和類(lèi)和II類(lèi)基因的表達(dá)產(chǎn)物類(lèi)基因的表達(dá)產(chǎn)物HLA分子分子HLA-II類(lèi)分子類(lèi)分子-抗原肽復(fù)合物的三維圖抗原肽復(fù)合物的三維圖抗原遞呈細(xì)胞（抗原遞呈細(xì)胞（APC）MHC IICD4 Th細(xì)胞細(xì)胞抗原肽抗原肽CD4二、二、類(lèi)和類(lèi)和類(lèi)基因的表達(dá)產(chǎn)物類(lèi)基

12、因的表達(dá)產(chǎn)物HLA分子分子HLA-I類(lèi)分子類(lèi)分子HLA-II類(lèi)分子類(lèi)分子HLA分子類(lèi)別分子類(lèi)別I類(lèi)類(lèi)II類(lèi)類(lèi)編碼基因編碼基因A、B、CDR、DQ、 DP肽結(jié)合域肽結(jié)合域 1+ 2 1 + 1 結(jié)合的結(jié)合的CDCD8CD4組織分布組織分布所有有核細(xì)胞表面所有有核細(xì)胞表面APC，活化的，活化的T細(xì)胞細(xì)胞功功 能能識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽原肽,與與CD8結(jié)合，限結(jié)合，限制制CTL的識(shí)別的識(shí)別識(shí)別和提呈外源性抗識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與原肽，與CD4結(jié)合，結(jié)合，限制限制Th的識(shí)別的識(shí)別HLA類(lèi)分子和類(lèi)分子和HLA類(lèi)分子的比較類(lèi)分子的比較三、免疫功能相關(guān)基因三、免疫功能相關(guān)基因n構(gòu)成構(gòu)成

13、MHC復(fù)合體的另一類(lèi)基因稱(chēng)為復(fù)合體的另一類(lèi)基因稱(chēng)為免疫功能相免疫功能相關(guān)基因關(guān)基因，此類(lèi)基因的產(chǎn)物一般不能和抗原肽形，此類(lèi)基因的產(chǎn)物一般不能和抗原肽形成復(fù)合物，故不能直接提呈抗原，但在成復(fù)合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性固有性免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。中發(fā)揮重要的作用。（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因：屬于經(jīng)典的（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因：屬于經(jīng)典的HLA 類(lèi)基因，表達(dá)的產(chǎn)物為類(lèi)基因，表達(dá)的產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf、和、和C2。（二）抗原加工提呈相關(guān)基因二）抗原加工提呈相關(guān)基因類(lèi)類(lèi) 型型功功 能能蛋白酶體蛋白酶體 亞單位亞單位內(nèi)源性?xún)?nèi)源性Ag降解加工降解加工TAP基

14、因基因抗原轉(zhuǎn)運(yùn)抗原轉(zhuǎn)運(yùn)TAP相關(guān)蛋白基因相關(guān)蛋白基因HLA類(lèi)分子組裝類(lèi)分子組裝HLA-DM參與加工外源性參與加工外源性Ag，協(xié)助其與，協(xié)助其與HLA-類(lèi)分子結(jié)合類(lèi)分子結(jié)合HLA-DO負(fù)調(diào)節(jié)負(fù)調(diào)節(jié)HLA-DM三、免疫功能相關(guān)基因三、免疫功能相關(guān)基因1. HLA-E基因基因 在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)，NK細(xì)胞細(xì)胞CD94/NKG2家家族的專(zhuān)一性配體，抑制族的專(zhuān)一性配體，抑制NK細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化 可能在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中起十分重要的可能在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中起十分重要的作用。作用。（三）非經(jīng)典（三）非經(jīng)典類(lèi)基因類(lèi)基因2. HLA-G3.

15、 結(jié)構(gòu)與經(jīng)典的結(jié)構(gòu)與經(jīng)典的HLA-A2高度高度同源，主要分布在滋養(yǎng)層細(xì)同源，主要分布在滋養(yǎng)層細(xì)胞，其受體為胞，其受體為NK細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的KIR家族的某些成員，在母家族的某些成員，在母胎耐受中發(fā)揮作用。胎耐受中發(fā)揮作用。1. 腫瘤壞死因子基因家族：如腫瘤壞死因子基因家族：如TNF、LTA和和LTB。2. 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子基因家族：包括類(lèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子基因家族：包括類(lèi)I B基因，基因，參與調(diào)節(jié)參與調(diào)節(jié)NF- B 的活性。的活性。3. MHC類(lèi)相關(guān)基因（類(lèi)相關(guān)基因（MIC）家族：）家族：MICA/MICB是是NK細(xì)細(xì)胞活化性受體胞活化性受體NKG2的配體。的配體。4. 熱休克

16、蛋白家家族；熱休克蛋白家家族；HSP70等，參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)。等，參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)。（四）炎癥相關(guān)基因（四）炎癥相關(guān)基因第二節(jié)第二節(jié) MHC的多態(tài)性的多態(tài)性n 連鎖不平衡和單體型連鎖不平衡和單體型n 多態(tài)性的基本概念多態(tài)性的基本概念多態(tài)性（多態(tài)性（polymorphism）：）：指同一個(gè)基因座位上存指同一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因（在多個(gè)等位基因（allele）。）。一一 多態(tài)性的基本概念多態(tài)性的基本概念是一個(gè)是一個(gè)的概念，指群體中不同個(gè)體在等的概念，指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在的差別。位基因擁有狀態(tài)上存在的差別。人類(lèi)人類(lèi)MHC的多態(tài)性是由的多態(tài)性是由復(fù)等位基因、共顯性表達(dá)復(fù)

17、等位基因、共顯性表達(dá)及及連鎖不平衡連鎖不平衡造成的。造成的。 HLA-A ： 250個(gè)；個(gè)； HLA-B ： 490個(gè)；個(gè)； HLA-C ： 119個(gè)；個(gè)； HLA-DP： 119個(gè)；個(gè)； HLA- DQ： 75個(gè)；個(gè)； HLA- DR： 356個(gè)個(gè)。 對(duì)于對(duì)于 某一個(gè)基因座位，一個(gè)個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位某一個(gè)基因座位，一個(gè)個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別出現(xiàn)在來(lái)自父母方的同源染色體上。基因，分別出現(xiàn)在來(lái)自父母方的同源染色體上。v 位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱(chēng)為位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱(chēng)為等位基因等位基因。v 由于群體中的突變，同一座位所可能出現(xiàn)的基因系列稱(chēng)為由于群體

18、中的突變，同一座位所可能出現(xiàn)的基因系列稱(chēng)為復(fù)復(fù)等位基因等位基因，這是，這是HLA高度多態(tài)性的最主要原因。高度多態(tài)性的最主要原因。等位基因（等位基因（allele）和和復(fù)等位基因復(fù)等位基因 (multiple alleles ) 位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱(chēng)為位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱(chēng)為 等位基因（等位基因（allele）；）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱(chēng)為由于群體中的突變，同一座的基因系列稱(chēng)為復(fù)等位基因復(fù)等位基因。甲甲 （6#）乙乙 （6#）在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱(chēng)為在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱(chēng)為基因型基因型，其表達(dá)的，其表達(dá)的HLA抗原特異性型別稱(chēng)為抗原

19、特異性型別稱(chēng)為表型表型。HLA基因座位的復(fù)等位基因基因座位的復(fù)等位基因478 805 25652773 A B C DRB1 DQB1 是指是指中中HLA復(fù)合體基因座位復(fù)合體基因座位在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的多樣性。在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的多樣性。如編碼如編碼HLA-I類(lèi)分子的基因位點(diǎn)有類(lèi)分子的基因位點(diǎn)有3個(gè)，即個(gè)，即A、B、C位點(diǎn)，均能編碼位點(diǎn)，均能編碼HLA-I類(lèi)分子。類(lèi)分子。- 一對(duì)等位基因同為顯性。一對(duì)等位基因同為顯性。例如：如果每條染色體上有例如：如果每條染色體上有6個(gè)個(gè)HLA基因座位基因座位（HLA-A，B，C，DP，DQ，DR），），那么在細(xì)胞那么在細(xì)胞表面最多可能同時(shí)有表面最多可能同時(shí)有12種不

20、同的種不同的HLA分子表達(dá)。分子表達(dá)。因此，在無(wú)關(guān)個(gè)體因此，在無(wú)關(guān)個(gè)體中很難找到完全相中很難找到完全相同的同的HLA表型表型是一個(gè)是一個(gè)的概念，指一個(gè)基因座位存在兩種的概念，指一個(gè)基因座位存在兩種以上等位基因，在以上等位基因，在群體群體中可以編碼多種抗原分子中可以編碼多種抗原分子是指是指 復(fù)合體由多個(gè)位置相鄰的基因座位所復(fù)合體由多個(gè)位置相鄰的基因座位所組成組成,編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。多態(tài)性多態(tài)性和和多基因性多基因性的區(qū)別：的區(qū)別： 多態(tài)性：多態(tài)性：著重于群體中各座位等位基因的變化；著重于群體中各座位等位基因的變化； 多基因性：多基因性：著重于同一個(gè)體中著重于

21、同一個(gè)體中MHC基因座位的變化?；蜃坏淖兓?。二、連鎖不平衡和單元型二、連鎖不平衡和單元型連鎖不平衡：連鎖不平衡： 基因頻率：基因頻率：群體中某一特定等位基因在該基因座中所有等群體中某一特定等位基因在該基因座中所有等位基因總數(shù)中所占的比率。位基因總數(shù)中所占的比率。 連鎖不平衡：連鎖不平衡：分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在同一染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。同時(shí)出現(xiàn)在同一染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。DQB1*0701DRB1*090120%20%基因座位基因座位基因頻率基因頻率理論連鎖頻率理論連鎖頻率 實(shí)際連鎖頻率實(shí)際連鎖頻率4%1

22、2% 單元型單元型（haplotype）：）：指染色體上指染色體上MHC不同座位不同座位等位基因的特定組合。等位基因的特定組合。 緊密連鎖于一條染色體上的緊密連鎖于一條染色體上的MHC各基因，作為整各基因，作為整體單位遺傳給子代體單位遺傳給子代。單元型單元型 A1、B8 / A2、B35nMHC基因?yàn)閱卧停ɑ驗(yàn)閱卧停℉aplotype）遺傳方式，共遺傳方式，共顯性表達(dá)顯性表達(dá)n子女與父母有一半子女與父母有一半HLA相同相同n子妹間子妹間1/4機(jī)率完全相同，完全不同；機(jī)率完全相同，完全不同；1/2機(jī)率一機(jī)率一半半HLA相同相同單元型較之單一座位的單元型較之單一座位的HLA基因型更能顯示人種

23、基因型更能顯示人種和地理上的差別；檢測(cè)單元型更有助于尋找可靠的和地理上的差別；檢測(cè)單元型更有助于尋找可靠的組織配型。組織配型。單元型（單元型（haplotype）Example:如果如果 MHC X 是人群中唯一的是人群中唯一的 MHC分子分子人群存活機(jī)體會(huì)：0個(gè)休存活機(jī)會(huì)：0能攻擊 MHC X的病原體MHCXX如果人群中每一個(gè)個(gè)體有兩種如果人群中每一個(gè)個(gè)體有兩種MHC分子分子, MHC X 和和 Y對(duì)個(gè)體的影響：對(duì)個(gè)體的影響：取決于其基因型取決于其基因型病原體能攻擊病原體能攻擊MHC XMHCXXMHCXY群體的存活情況：部分群體的存活情況：部分MHCYY但是其部分但是其部分序列能夠被序列能

24、夠被 MHC Y結(jié)合結(jié)合HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義多態(tài)性的產(chǎn)生及意義 多態(tài)性主要為經(jīng)典的多態(tài)性主要為經(jīng)典的類(lèi)基因和類(lèi)基因和類(lèi)基因，其產(chǎn)物類(lèi)基因，其產(chǎn)物主要與抗原提呈有關(guān)。主要與抗原提呈有關(guān)。 HLA多態(tài)性的產(chǎn)生是多態(tài)性的產(chǎn)生是變異變異和和自然選擇自然選擇的共同結(jié)果。的共同結(jié)果。 MHC的多態(tài)性從基因儲(chǔ)備上造就了人群中個(gè)體間的多態(tài)性從基因儲(chǔ)備上造就了人群中個(gè)體間對(duì)抗原入侵和反應(yīng)性和易感性的差異。這一現(xiàn)象的對(duì)抗原入侵和反應(yīng)性和易感性的差異。這一現(xiàn)象的群體效應(yīng)，賦予物種強(qiáng)大的應(yīng)變能力，使之能夠應(yīng)群體效應(yīng)，賦予物種強(qiáng)大的應(yīng)變能力，使之能夠應(yīng)付外界的多變的環(huán)境條件和病原體的入侵，而這也付外界的多變的環(huán)境條

25、件和病原體的入侵，而這也是長(zhǎng)期自然選擇的結(jié)果。是長(zhǎng)期自然選擇的結(jié)果。 也為器官移植尋找也為器官移植尋找HLA匹配的供體帶來(lái)困難。匹配的供體帶來(lái)困難。 保證了物種的延續(xù)和穩(wěn)定保證了物種的延續(xù)和穩(wěn)定隨機(jī)婚配的人群中隨機(jī)婚配的人群中HLA可提呈不同可提呈不同Ag信息信息免疫應(yīng)答反應(yīng)有高、中、低之分免疫應(yīng)答反應(yīng)有高、中、低之分不同個(gè)體針對(duì)同一抗原應(yīng)答水平相異不同個(gè)體針對(duì)同一抗原應(yīng)答水平相異不同個(gè)體的對(duì)同一種病的抵抗力不同不同個(gè)體的對(duì)同一種病的抵抗力不同第三節(jié)第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用n 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特點(diǎn)分子相互作用的特點(diǎn)n 抗原肽和抗原肽和HLA

26、分子相互作用的分子基礎(chǔ)分子相互作用的分子基礎(chǔ)HLA或或MHC分子結(jié)合并提呈抗原供分子結(jié)合并提呈抗原供TCR識(shí)別識(shí)別 MHC以其產(chǎn)物結(jié)合抗原肽并提呈給以其產(chǎn)物結(jié)合抗原肽并提呈給TCR識(shí)別，識(shí)別，必然涉及到必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。分子和抗原肽的相互作用。 兩類(lèi)兩類(lèi)MHC分子是如何結(jié)合抗原的，其結(jié)合和提分子是如何結(jié)合抗原的，其結(jié)合和提呈的抗原肽有何區(qū)別呢？呈的抗原肽有何區(qū)別呢？n 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)分子相互作用的分子基礎(chǔ)類(lèi)分子：類(lèi)分子：凹槽兩端封閉，接納的凹槽兩端封閉，接納的Ag肽短，肽短，810aa；類(lèi)分子：類(lèi)分子：凹槽兩端開(kāi)放，接納的凹槽兩端開(kāi)放，接納的

27、Ag肽長(zhǎng)，肽長(zhǎng)，1317aa。1、抗原（、抗原（Ag）結(jié)合槽）結(jié)合槽MHC I和和MHC II類(lèi)分子的抗原結(jié)合槽類(lèi)分子的抗原結(jié)合槽 2 2-M-Ma a-chain-chainPeptidePeptidea a-chain-chainb b-chain-chainPeptidePeptideMHC I和和MHC II類(lèi)分子的抗原結(jié)合槽類(lèi)分子的抗原結(jié)合槽1、抗原（、抗原（Ag）結(jié)合槽）結(jié)合槽錨定位：錨定位：Ag肽鏈上與凹槽結(jié)合的特定部位肽鏈上與凹槽結(jié)合的特定部位錨定殘基錨定殘基（anchor residue）: 錨定位上被結(jié)合的氨基酸殘基錨定位上被結(jié)合的氨基酸殘基能能夠夠和同一類(lèi)和同一類(lèi)MHC分

28、子結(jié)合的分子結(jié)合的抗原肽，都含有抗原肽，都含有共同基序共同基序(consensus motif) ，其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。，其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。2、結(jié)合部位、結(jié)合部位p2p2p3p4p4p5p5p6p7p8p8p9p9HLA-I類(lèi)分子類(lèi)分子2、結(jié)合部位、結(jié)合部位q 第第2和第和第9位氨基酸殘基構(gòu)成位氨基酸殘基構(gòu)成錨定位錨定位。q 第第2位的氨基酸多為亮氨酸（位的氨基酸多為亮氨酸（L）或甲硫氨酸（或甲硫氨酸（M）q 第第9位的氨基酸多為亮氨酸（位的氨基酸多為亮氨酸（L）或纈氨酸（或纈氨酸（V）q MHC I識(shí)別的抗原肽的識(shí)別的抗原肽的共同基序共同基序?yàn)闉閤-L/M-x(

29、6)-L/VP EIMSFHLA V TLKQTLP S ALSIKLR T RLTQLVNCQSYAp1p1p5p6p7p8p9p9p2p3p4p42、結(jié)合部位、結(jié)合部位YFQ G GQRA SA S GIDTFYPIR TIVK S NKPAIRFG KDLQ N ALV N HHEN M TGT K YAYTL SSV P EKALLLLV FYS W AFE LYY TSGYYVR E PLNVN S PTTV LVEP PHLA-II類(lèi)分子類(lèi)分子專(zhuān)一性：專(zhuān)一性：特定特定MHC分子可憑借其所需要的共同基序選擇性分子可憑借其所需要的共同基序選擇性地結(jié)合抗原肽，不同的地結(jié)合抗原肽，不同的M

30、HC分子可以提呈同一抗原的不同分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同個(gè)體（的表位，使不同個(gè)體（MHC不同）對(duì)同一抗原的應(yīng)答強(qiáng)度不同）對(duì)同一抗原的應(yīng)答強(qiáng)度有所區(qū)別。有所區(qū)別。n 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特點(diǎn)分子相互作用的特點(diǎn)P EIMSFHLA VTLKQTLP S ALSIKLR TRLTQLVNCQSYA and of peptide-HLA I interaction專(zhuān)一性和包容性專(zhuān)一性和包容性L:leucine V: valine n 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特點(diǎn)分子相互作用的特點(diǎn)YFQ G GQRA SA S GIDTFYPIR TIVK S NKPAIRFG

31、 KDLQ N ALV N HHEN M TGT K YAYTL SSV P EKALLLLV FYS W AFE LYY TSGYYVR E PLNVN S PTTV LVEP P and of peptide-HLA II interaction專(zhuān)一性和包容性專(zhuān)一性和包容性NH2cleftAnchor residueHLA-IICOOHPeptiden 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特點(diǎn)分子相互作用的特點(diǎn)第四節(jié)第四節(jié) MHC分子的生物學(xué)功能分子的生物學(xué)功能n 作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答n 作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)

32、答1. T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞通過(guò)TCR對(duì)抗原肽和對(duì)抗原肽和MHC分子分子雙重識(shí)別雙重識(shí)別。 CD8+CTLMHCI類(lèi)分子提呈的內(nèi)源性抗原肽類(lèi)分子提呈的內(nèi)源性抗原肽 CD4+Th 識(shí)別識(shí)別MHCII類(lèi)分子提呈的外源性抗原類(lèi)分子提呈的外源性抗原 即：即：T細(xì)胞在抗原識(shí)別和發(fā)揮效應(yīng)中的細(xì)胞在抗原識(shí)別和發(fā)揮效應(yīng)中的MHC限制性。限制性。2. MHC分子參與構(gòu)成自身免疫性，參與對(duì)非己分子參與構(gòu)成自身免疫性，參與對(duì)非己MHC抗原的應(yīng)答，參與抗原的應(yīng)答，參與T細(xì)胞在胸腺中的分化和選擇。細(xì)胞在胸腺中的分化和選擇。3. MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。4. MHC參與構(gòu)成種群

33、基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答T細(xì)胞識(shí)別抗原肽的同時(shí)還要識(shí)別特定類(lèi)別的自身細(xì)胞識(shí)別抗原肽的同時(shí)還要識(shí)別特定類(lèi)別的自身MHC分子分子而發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)稱(chēng)而發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)稱(chēng)MHC限制性限制性 。 MHC中免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的中免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控，主要表現(xiàn)在以下三方面：調(diào)控，主要表現(xiàn)在以下三方面： 經(jīng)典的經(jīng)典的類(lèi)基因編碼補(bǔ)體成分，參與補(bǔ)體反應(yīng)和免疫類(lèi)基因編碼補(bǔ)體成分，參與補(bǔ)體反應(yīng)和免疫性疾病的發(fā)生。性疾病的發(fā)生。 非經(jīng)典非經(jīng)典類(lèi)基因和類(lèi)基因和MIC基因產(chǎn)物以不同親和力結(jié)合激基因產(chǎn)物以不同親和力結(jié)合激活性或抑制性受體，調(diào)節(jié)活性或抑制性受體