抗血小板藥物臨床應(yīng)用中的注意事項(xiàng)陳雪英

1、陳雪英：抗血小板藥物臨床應(yīng)用中的注意事項(xiàng)some notice for anti-platelet drugs in the clinical application 關(guān)鍵字： 2012-03-12 00:59門診雜志 醫(yī)學(xué)編輯 抗血小板藥物在臨床應(yīng)用過程產(chǎn)生一些如出血等不良反應(yīng)的控制、藥物相互作用的影響、停藥等問題，本文針對這些問題，做了較充分的綜述。 抗血小板藥出血監(jiān)控     抗血小板藥可致胃腸潰瘍和出血。研究表明，阿司匹林可使消化道損傷危險(xiǎn)增加24倍。主要由于阿司匹林抑制環(huán)氧酶，抑制pg合成，雖減少致炎因子和血栓的形成，但同時(shí)

2、失去或削弱了pg對胃黏膜的保護(hù)作用，使其更易受到傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（酸、酶、膽鹽）的侵害，而致消化性潰瘍；阿司匹林抑制txa2，抑制血小板聚集而致出血。氯吡格雷抑制二磷酸腺苷受體，也抑制血小板釋放增長因子，減少血管增生，抑制血小板聚集，可誘發(fā)出血和減緩潰瘍的愈合。     所以用藥期間應(yīng)注意出血監(jiān)護(hù)：服用期間應(yīng)定期監(jiān)測血象和異常出血情況；對腎功能明顯障礙者應(yīng)定期檢查腎功能。掌握適宜劑量，一項(xiàng)納入287項(xiàng)研究的薈萃分析顯示：阿司匹林75mg/d，心血管事件下降比例不足15%；75150mg/d下降32%，為最大療效；150325mg/d下降不及25%。長期服用抗

3、血小板藥前，對有潰瘍病史患者，應(yīng)檢測和根除幽門螺桿菌。推薦個(gè)體化用藥方案。對阿司匹林單藥預(yù)防效果良好者無需聯(lián)合治療，對阿司匹林有禁忌證或不適宜患者可以氯吡格雷替代，但應(yīng)監(jiān)控嚴(yán)重出血事件的危險(xiǎn)。如必須聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（inr），控制在2.02.5?？寡“逅幍乃幮c血漿濃度無關(guān)，其作用時(shí)間與血小板存活半衰期（7d）有關(guān)，因此，對擇期手術(shù)且無需抗血小板治療者，應(yīng)于術(shù)前1周停用抗血小板藥，否則易致術(shù)中出血或術(shù)后有穿刺部位出血及血栓形成。 藥物的相互作用     藥物排泄的第一步是氧化代謝，主要在肝臟進(jìn)行。如果幾種藥物同時(shí)進(jìn)行，則產(chǎn)生藥

4、物相互作用。     1、阿司匹林跟其他藥物的相互作用     阿司林與多種藥物間存在的相互作用，既有協(xié)同作用，也有拮抗作用。阿司匹林和這些藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，避免加重藥物的不良反應(yīng)，同時(shí)可主動(dòng)利用有益的藥物相互作用，提高療效，減少不良反應(yīng)。     2、與維生素合用     阿司匹林有增加胃黏膜損傷的危險(xiǎn)。通過幽門螺旋桿菌（hp）陽性的年輕受試者參與的試驗(yàn)比較阿司匹林單用與阿司匹林合用維生素c對hp根除前后胃黏膜的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與阿司

5、匹林單用相比，聯(lián)用vc能顯著降低阿司匹林對胃黏膜的損傷，阿司匹林和vc合用可能通過抑制inos減輕對胃黏膜的損傷。     3、與丙磺舒的相互作用     小劑量阿司匹林不影響丙磺舒的促尿酸排泄作用。但丙磺舒可降低水楊酸鹽在腎臟的清除率，可使阿司匹林的血藥濃度升高。     4、與其他非甾體抗炎藥合用     非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶（cox）而發(fā)揮作用，阿司匹林作用不可逆地，小劑量的阿司匹林可以發(fā)揮心血管保護(hù)功能，而其他非阿司匹林

6、類的非甾體抗炎藥都是可逆的。阿司匹林和其他一些非甾體抗炎藥有相同的cox-1結(jié)合位點(diǎn)而影響藥效作用，兩種藥物合用可導(dǎo)致不良相互作用。     5、與肝素     肝素能顯著增強(qiáng)花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集的反抗血小板作用在術(shù)后早期持續(xù)存在，小部分患者在大血管術(shù)后，即使采用阿司匹林抗血小板聚集處理，仍然存在急性心血管事件的高危險(xiǎn)。     6、與二磷酸腺苷受體拮抗劑     普拉格雷呈劑量依賴性地抑制血小板聚集，抑制作用比阿司匹林單用強(qiáng)；當(dāng)

7、合用阿司匹林后，對血小板聚集的抑制作用具有相加性，而且兩藥耐受性好，兩種藥物合用可能有額外的受益，但應(yīng)該警惕出血危險(xiǎn)性的增加。氯吡格雷抑制作用最大的患者是那些在花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)中阿司匹林抑制作用最弱的群體。合用氯吡格雷對于那些對阿司匹林抑制血小板聚集作用不明顯的個(gè)體收益更大。     7、與納豆激酶     納豆激酶由于具有纖維蛋白溶解活性而被用于預(yù)防血栓形成。推測納豆激酶可能會(huì)增加腦內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，特別是對有顱內(nèi)出血危險(xiǎn)因素或同時(shí)服用其他抗血栓藥物的患者應(yīng)提高警惕。   &

8、#160; 8、與銀杏葉提取物     阿司匹林與銀杏葉提取物合用對所有凝血參數(shù)有趨勢相同的作用。     9、與吉非替尼     吉非替尼治療患者常出現(xiàn)血清中可溶性血小板選擇素（p-selectin）及血栓烷b2（txb2）的增加。阿司匹林治療能顯著降低txb2水平，但不影響可溶性p一選擇素。血小板聚集可能參與了吉非替尼相關(guān)的不良反應(yīng)，合用小劑量的阿司匹林可能減少吉非替尼相關(guān)的并發(fā)癥。     10、與沙利度胺  

9、   小劑量阿司匹林能減少沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤而出現(xiàn)靜脈血栓的發(fā)生率。     11、與甲氯蝶呤     阿司匹林與甲氨蝶呤合用治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，增加了甲氨蝶呤血藥濃度的個(gè)體差異，減少了甲氯蝶呤與血漿蛋白的結(jié)合，并競爭藥物經(jīng)腎臟的排泄過程，使甲氨蝶呤的血藥濃度升高而增加毒性。     12、與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑     阿司匹林能抑制具有擴(kuò)血管活性的某些前列腺素的合成，可能拮抗血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ace

10、i）的療效。小劑量阿司匹林影響了acei的作用。但阿司匹林不增加心肌梗死后早期賴諾普利治療的死亡率，也不增加主要的不良事件，兩者合用安全，耐受性好。阿司匹林作為抗血小板藥在臨床使用廣泛，不良反應(yīng)較輕微。與其他的藥物相互作用既有協(xié)同，又有拮抗。在臨床使用中應(yīng)權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎聯(lián)用。     13、氯吡格雷與其他藥物的相互作用     主要參與氯吡格雷代謝的同工酶有cyp3a4/5 及cyp2c19。影響這些酶活性的藥物一旦跟氯吡格雷合用，將產(chǎn)生相互作用。      14、與

11、他汀類藥物     臨床使用中發(fā)現(xiàn)，服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量，沒有達(dá)到預(yù)期的抗血小板作用。這引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。影響氯吡格雷代謝的環(huán)境和遺傳因素主要有：通過降低、競爭、或抑制cyp活性，繼而影響其抗血小板作用；cyp3a4代謝活性；cyp2c19酶基因多態(tài)性等。親脂性他汀藥物洛伐他汀，辛伐他汀及阿托伐他汀通過cyp3a4代謝，對其影響較大；親水性他汀如氟伐他汀，普伐他汀及瑞舒伐他汀則受影響小。     2006年的回顧登記，納入2,927名pci患者。以死亡、mi、ua再次pci、卒中，tia為

12、臨床終點(diǎn)。其中，合用阿托伐他汀患者為727例，未合用的為2,200例。14個(gè)月后的不良轉(zhuǎn)歸，合用阿托伐他汀的為4.54%，無合用他汀的為3.09%（or:1.65），危險(xiǎn)增加。登記研究the mitraplus(maximal individual therapy of acute myocardialinfarction plus) 納入2,086名acs患者服用氯吡格雷與阿托伐他汀鈣或其他他汀藥物，死亡率分別是阿托伐他汀鈣3.2%，其他2.7%，阿托伐他汀鈣與其他他汀比較，并未使臨床預(yù)后惡化。credo試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷與他汀合用并未增加風(fēng)險(xiǎn)，死亡、mi及卒中在兩組分別為阿托伐他汀6.5%

13、，普伐他汀4.6%。     到目前為止，臨床試驗(yàn)結(jié)果沒有一致性結(jié)果。2個(gè)試驗(yàn)提示兩者合用具有增加風(fēng)險(xiǎn)可能；3個(gè)其他試驗(yàn)結(jié)果表示未增加風(fēng)險(xiǎn)。針對這個(gè)問題尚需要更多臨床證據(jù)。     15、與ppi抑制劑     ppi抑制h+/k+-atp酶有特異性，可不可逆抑制胃酸分泌終末步驟質(zhì)子泵功能。ppi在肝臟cyp同工酶有不同程度代謝，主要是cyp2c19和cyp3a4。體外實(shí)驗(yàn)表明，不同的ppi抑制劑對cyp2c19抑制效能不同，蘭索拉唑和泮托拉唑最強(qiáng)，其次是奧美拉唑，埃索拉唑、

14、雷貝拉唑則較弱。     2010年發(fā)表在j am coll cardiol上的13項(xiàng)回顧性研究，納入共48,674名病人；研究終點(diǎn)為mace、死亡、支架內(nèi)血栓；結(jié)果：mace 21.8%比16.7%（or:1.41; 95%ci:1.34-1.48; p=0.001）；致死率12.7%比7.4%（or:1.18;95%ci:1.07-1.30; p=0.001）。上述表明，ppi使用明顯受基礎(chǔ)心血管危險(xiǎn)的影響，并僅在高位患者中起作用。     ocla研究為隨機(jī)對照，雙盲試驗(yàn)；目的是評估奧美拉唑?qū)β冗粮窭庄熜У挠?/p>

15、響。結(jié)果表明，經(jīng)人血管舒張劑激活磷蛋白（vasoactive stimulated phosphoprotein, vasp是反映血小板的氯吡格雷反應(yīng)的指標(biāo)，vasp越高，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)越高。它不受其他抗血小板藥物例如阿司匹林的影響）磷酸化試驗(yàn)，奧美拉唑顯著降低氯吡格雷對血小板p2y12的抑制作用。     paca試驗(yàn)為前瞻性隨機(jī)對照研究，評價(jià)奧美拉唑與泮托拉唑?qū)?50mg維持劑量氯吡格雷的影響，納入nstemi行pci患者106名；使用藥物為阿司匹林75mg，氯吡格雷150mg，奧美拉唑20mg，或泮托拉唑20mg；觀察指標(biāo)為血小板活化指數(shù)（plat

16、elet reactivity index, pri）、vasp；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种坡蚀笥?0%，泮托拉唑則只有約20%。     2009年發(fā)表在j am coll cardiol上的回顧性研究納入16,690名pci患者。1年后臨床分析發(fā)現(xiàn)未用ppi的患者心血管不良事件發(fā)生率17.9%。而ppi（平均使用9月）使用者相對風(fēng)險(xiǎn)增加50%，包括心梗住院，腦卒中，uap，再次pci。其中，蘭索拉唑24.3%，埃索美拉唑24.9%，泮托拉唑29.2%；不同ppi間并無明顯差異。結(jié)果提示：ppi與氯吡格雷合用時(shí)，與不良事件相關(guān)。 &#

17、160;   cogent試驗(yàn)納入acs接受pci患者；經(jīng)雙抗血小板治療：阿司匹林與氯吡格雷基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予奧美拉唑或安慰劑；入選3,627例，平均隨訪時(shí)間133天；因資金而提前終止。該結(jié)果表明，ppi與不良事件間沒有相關(guān)性。多個(gè)研究證明，ppi抑制劑對不同程度抑制氯吡格雷作用，仍需要更多的臨床證據(jù)。     當(dāng)與nsaid合用時(shí)，氯吡格雷的代謝產(chǎn)物會(huì)抑制細(xì)胞色素p450（cyp）的活性，而增加某些藥物一些通過p450（cyp）代謝的非甾體解熱鎮(zhèn)痛的血藥濃度，導(dǎo)致出血副作用增加。但caprie研究表明苯妥英，甲苯磺丁脲同氯吡格雷合用安

18、全。     同樣，也不建議氯吡格雷與華法林聯(lián)合，因?yàn)闀?huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。臨床實(shí)踐中往往會(huì)出現(xiàn)既需要華法林抗凝又需要氯吡格雷抗血小板的情況，例如acs合并心房顫動(dòng)的高危人群，人工瓣膜置換術(shù)后等，此時(shí)需要嚴(yán)格監(jiān)測inr，并盡量縮短聯(lián)合用藥的時(shí)間。     另外，攜帶cyp2c19*2者使用氯吡格雷后，心血管事件發(fā)生率及死亡率相應(yīng)增加。美國fda警告其具有潛在的因減效而增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。最近，在aha2011年會(huì)上，來自brigham and women's hospital的jessica meg

19、a再一次證實(shí)了這個(gè)現(xiàn)象。她報(bào)告了elevate-timi 56試驗(yàn)結(jié)果，對于攜帶一個(gè)cyp2c19*2等位基因的穩(wěn)定心血管患者，氯吡格雷的有效用量為非攜帶者的3倍（225mg對比75mg）。因此使用氯吡格雷應(yīng)注意區(qū)分病人，或可用普拉格雷或是替普格雷替換。     血小板藥停藥標(biāo)準(zhǔn)     在進(jìn)行創(chuàng)傷性醫(yī)療時(shí)如拔牙等，判斷是否停用抗血小板藥及其停藥時(shí)間，是臨床上常遇的問題。一般情況，在急性期血栓性疾病復(fù)發(fā)率高。停藥及停用時(shí)間在可參考的準(zhǔn)則及指南同時(shí)，應(yīng)在各個(gè)具體病例中權(quán)衡如下問題：停藥對血栓性疾病的影響，不停藥實(shí)施手

20、術(shù)的出血性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，藥物的作用機(jī)制、強(qiáng)度及作用持續(xù)時(shí)間等。     拔牙時(shí)，原則上不應(yīng)停用包含抗血小板藥在內(nèi)的抗血栓藥。行白內(nèi)障手術(shù)，術(shù)前停用抗血栓藥擔(dān)心發(fā)生血栓癥或栓塞癥者，因角膜和晶狀體中沒有血管，通常該手術(shù)不出血，不建議停藥。單純行內(nèi)窺鏡觀察則無必要停藥，但行內(nèi)窺鏡活檢或切除時(shí)必須停用抗血小板藥。在行大手術(shù)時(shí)，術(shù)前7天停用阿司匹林，術(shù)前停藥血栓高風(fēng)險(xiǎn)者需防脫水，行輸液及肝素給藥。其它體表小手術(shù)（皮膚疾病，起搏器植入），如可壓迫止血，則多數(shù)情況下沒有必要停用抗血小板藥。如果患者計(jì)劃進(jìn)行cabg術(shù)，并且可以等待時(shí)，應(yīng)該停藥等待血小板的功能恢復(fù)；氯吡格雷至少停藥5天，普拉格雷至少停藥7天；除非血運(yùn)重建或噻吩吡啶服藥的益處大于出血風(fēng)險(xiǎn)。   &#