乳腺癌精準醫(yī)療之路ppt課件

1、乳腺癌精準醫(yī)療之路乳腺癌精準醫(yī)療之路1;.提綱乳腺癌概況乳腺癌概況基因檢測發(fā)展歷程基因檢測發(fā)展歷程21基因檢測基因檢測Epclin介紹介紹BRCA基因介紹基因介紹乳腺癌個體化用藥乳腺癌個體化用藥2;.精準醫(yī)學 (PrecisionMedicine)2015年1月20日，奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精準醫(yī)學(PrecisionMedicine)”計劃. 1月30日奧巴馬正式推出“精確醫(yī)學計劃”，提議在2016財年向該計劃投入2.15億美元，以推動個性化醫(yī)療的發(fā)展?！熬珳梳t(yī)學”就是指根據(jù)每個病人的個人特征量體裁衣式地制定個性化治療方案。它是由“個性化醫(yī)療”聯(lián)合最新的遺傳檢測技術發(fā)展而來。計畫前期

2、執(zhí)行包括對100萬人進行DNA測序，透過研究不同族群、各個年齡層的個人化基因資訊，來協(xié)助治療癌癥與糖尿病等疾病.US PresidentBarack Obama3;.US副總統(tǒng)拜登今年早些時候推出癌癥登月計劃該計劃預計投資11億美元旨在通過設計新的策略來預防，診斷，治療，并治愈來降低癌癥的毀滅性負擔特定目標包括用新的方法來制備癌癥疫苗，早期發(fā)現(xiàn)，癌細胞的單細胞的基因組分析，進一步發(fā)展癌癥聯(lián)合療法, 等。4;.精準醫(yī)學計劃在全球獲得了巨大的正面響應，尤其是在中國。2015年，英國啟動10萬人基因組計劃，旨在通過大規(guī)模的基因組分析，尋找疾病的精準診療方案。精準醫(yī)學：我國醫(yī)學發(fā)展的歷史機遇 ! 中國

3、在15年內(nèi)將跟蹤投放600 (200+400) 億元人民幣2015年年初以來, 中國已連續(xù)舉辦了了許多關于癌癥精密醫(yī)學的研討會, 和許多關于癌癥治療的大型計劃，包括深圳公布的10000中國人的測序項目.今年3月科技部關于發(fā)布國家重點研發(fā)計劃精準醫(yī)學研究等重點專項 (精準醫(yī)學研究20億)5;.-“精準醫(yī)學計劃”適合我國的情況嗎？-“精準醫(yī)學計劃”對我國的發(fā)展有大概率獲勝的機會嗎？- 切記盲目跟從，應該靜下來反思，“精準醫(yī)學”是否能夠為民眾的健康帶來益處？ 什么時間之內(nèi), 怎樣的益處？6;.癌癥是一個全球性問題7;.美國與中國乳腺癌發(fā)病與死亡的對比USChina(29%)(15%)8;.Table

4、 8. Five-year Relative Survival Rates* (%) by Stage at Diagnosis, US, 2005-2011 Early detection is the key for survival ! USA 早期診斷率為7080%，而中國卻不足20%。中國的多數(shù)癌癥診斷都是中晚期，治療非常被動和盲目。9;.小結(jié)癌癥病人護理, 治療, 臨床及基礎研究等各項指標均與美國有不小的差距!精準醫(yī)學：我國醫(yī)學發(fā)展的歷史機遇 ! 10;.提綱乳腺癌概況乳腺癌概況基因檢測發(fā)展歷程基因檢測發(fā)展歷程21基因檢測基因檢測Epclin介紹介紹21與與Epclin對比對比BR

5、CA基因介紹基因介紹乳腺癌個體化用藥乳腺癌個體化用藥11;.測序的概念廣義：測序是對生命語言中的基本元素，及其修飾和衍生物進行測定和解讀。包括：DNA測序RNA測序蛋白組測序表觀遺傳組測序12;.測序成本迅速下降第一次人類基因組測序耗時13年，成本30億美元，到2008年11月，基因組測序僅需一兩周，花費10萬美元。新一代儀器可將全基因組序列測序成本降到1000美元以下，成本不足第一代的百萬分之一。而且隨著技術進步，仍在不斷下降。成本快速下降，測序領域的超摩爾定律助推臨床應用13;.第一代測序測序1918年8月13日2013年11月19日14;.測序設備發(fā)展現(xiàn)狀第一代（穩(wěn)定需求）第一代（穩(wěn)定需

6、求）ABi3130 xL(FDA CFDA)3730 xL3500 xL（FDA CFDA）第三代第三代Life Technologies (ABi)Ion Torrent PGMHelicos BiosciencesHelicos Genetic Analysis System Pacific BiosciencesRSSystem 第二代（高速發(fā)展）第二代（高速發(fā)展）RocheGenome Sequencer FLX System GS Junior System IlluminaGenome Analyzer IIxMiSeqHiSeq 1000HiSeq 2000HiSeq 2500L

7、ife Technologies (ABi)5500 SOLiD System5500 xL SOLiD SystemDanaherMotionPolonator G.007Complete Genomics無錫艾吉因生物信息技術有限公司無錫艾吉因生物信息技術有限公司AG-100深圳華因康基因科技有限公司（深圳華因康基因科技有限公司（CFDA）Pstar-1中科院北京基因組所中科院北京基因組所/半導體所半導體所BIGIS-1BIGIS-415;.各類高通量測序技術原理16;.2007GA11Gb/Run 32bp length single20082009201020122014GA IIGA

8、 IIxHiseq 2000Hiseq 2500Hiseq X-ten8Gb/Run30Gb/Run200Gb/Run600Gb/run，11天600Gb/天/臺50bp length100bp length100bp length150bp length60人/天Paired-endPaired-endPaired-endPaired-end18000人類基因組/年bp: base pair, 堿基1kb = 1000 bp1Mb = 1000,000 bp1Gb = 1000,000,000 bpRun: 指高通量測序平臺單次上機測序反應Lane: 測序芯片上的一條流通槽，測序文庫與試劑均

9、在里邊 名詞匯總：http:/ line）腫瘤組織體細胞突變檢測（Somatic）液態(tài)活檢（Liquid Biopsy）高通量測序技術在臨床中的主要應用范圍18;.提綱乳腺癌概況乳腺癌概況基因檢測發(fā)展歷程基因檢測發(fā)展歷程21基因檢測基因檢測Epclin介紹介紹BRCA基因介紹基因介紹乳腺癌個體化用藥乳腺癌個體化用藥19;.I I或或 IIII期、雌激素受體陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)期、雌激素受體陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性移陰性及將要采用他莫昔芬治療的新確及將要采用他莫昔芬治療的新確診乳腺癌患者。診乳腺癌患者。絕經(jīng)后，淋巴結(jié)陽性、雌激素受體陽性絕經(jīng)后，淋巴結(jié)陽性、雌激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者，也可通過的浸潤性

10、乳腺癌患者，也可通過2121基因基因檢測評估是否需要化療。檢測評估是否需要化療。乳腺癌21基因檢測(OncoType Dx)“乳腺癌乳腺癌2121基因檢測基因檢測”是檢測惡性腫瘤組織中一組特異基因的表達，對預測預后、復發(fā)、轉(zhuǎn)移乃至指導治療提供信息，最終目的是為患者的個體化治療提供幫助。20;.乳腺癌21基因的確立經(jīng)過大量文獻閱覽，250個癌癥基因被選定對447個乳腺癌患者就基因表達和無復發(fā)之間的區(qū)間性慣性在3 3個獨立研究機構(gòu)開展個獨立研究機構(gòu)開展研究機構(gòu)樣本量淋巴結(jié)性狀雌激素性狀治療NSABP B-20, Pittsburgh, PA233陰性陽性他莫昔芬(100%)Rush Univers

11、ity, Chicago, IL7810個或以上淋巴結(jié)陽性/-他莫昔芬(54%)化療（80%）Providence St. Josephs hospital, Burbank, CA136陽性/-陽性/-他莫昔芬（41%）化療（39%）21;.Objective: Prospectively validate the Recurrence Score result as a predictor of distant recurrence in node-negative, ER+ patientsMulticenter study with prespecified 21-gene assay

12、, algorithm, endpoints, analysis planRandomizedRegisteredPlacebonot eligibleTamoxifeneligibleTamoxifeneligiblePaikS,etal.N Engl J Med.2004;351:2817-2826.Oncotype DX Clinical Validation: NSABP B-1422;.All PatientsLow Risk (RS 4 cm% Distant Recurrence-free at 10 YearsAll patients (N=668)All PatientsLo

13、w Risk (RS 60Age 50-60Age 40-50Age 40All patients (N=668)% Distant Recurrence-free at 10 Years406080100135662940591610333011756264173814844All PatientsLow Risk (RS 18)Int Risk (RS 18-30)High Risk (RS 31)RS, Recurrence ScorePaik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.Oncotype DX Clinical Validati

14、on: NSABP B-14, Subgroup Analysis by Age25;. Distant recurrence over time10-Year rate of recurrence = 6.8%*95%CI:4.0%,9.6%0246810121416YearsPaikS,etal.N Engl J Med.2004;351:2817-2826.0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%Proportion without distant recurrence RS18,n=338RS18-30,n=149RS31,n=181AllPatients,n

15、=668P 0.00110-Year rate of recurrence = 14.3%95%CI:8.3%,20.3%10-Year rate of recurrence = 30.5%*95%CI:23.6%,37.4%*10-Yeardistantrecurrencecomparisonbetweenlow-andhigh-riskgroups:P0.001RS,RecurrenceScoreresultOncotype DX Clinical Validation: NSABP B-14, Distant Recurrence26;.StudyDesignNNodal statusP

16、rognosticPredictive NSABP B-141Prospective; tam only668NegYES-Kaiser Permanente2Prospective; case-control790 cases/controlsNegYES-NSABP B-143Prospective; placebo vs tam645NegYESYESQuantitative ER predicts tamoxifen benefitNSABP B-204Prospective; tam chemo651Neg-YESRS predicts chemotherapy benefitECO

17、G 21975Prospective; AC vs AT465Neg/PosYES-SWOG 88146Prospective; tam chemo367PosYESYESRS predicts chemotherapy benefitProspective;tam vs AI1. Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.2. Habel LA, et al. Breast Cancer Res. 2006;6:R25-R39.5. Goldstein LJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4063-4071.

18、 3. Paik S, et al. J Clin Oncol. 2005;23(16S): abstract 510.6. Albain KS, et al. Lancet Oncol. 2010;11:55-65. 4. Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726-3734.7. Dowsett M, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1829-1834.The Oncotype DX Assay Provides Consistent Results in Over 4,000 Breast Cancer Patients

19、Studied27;.Oncotype DX Changed Treatment Decisions in Over One-Third of Breast Cancer Patients Leading to Less Toxicity and Healthcare Costs* Based on meta-analysis of seven studies with 912 patientsChemotherapyNo Chemotherapy28;.循證證據(jù)2007年ASCO公布乳腺癌治療方案制定過程中應考慮雌激素受體陽性、淋巴結(jié)未擴散的早期乳腺癌患者進行“乳腺癌21基因檢測”；2008

20、年NCCN在乳腺癌治療指南中，建議使用“乳腺癌21基因檢測”；2010年NCCN指南明確提出，對于ER+/HER2-患者的化療指征評定需要結(jié)合“乳腺癌21基因檢測”評判；2013年St. Gallen會議共識中指出，在Luminal型乳腺癌中，21基因RS不僅可以預測預后，還可以用來預測內(nèi)分泌治療基礎上加化療的有效性；2015、2016年，NCCN指南進一步確定“乳腺癌21基因檢測”在乳腺癌診斷中的價值。29;.提綱乳腺癌概況乳腺癌概況基因檢測發(fā)展歷程基因檢測發(fā)展歷程21基因檢測基因檢測Epclin介紹介紹BRCA基因介紹基因介紹乳腺癌個體化用藥乳腺癌個體化用藥30;.Epclin(EndoP

21、redict)發(fā)展歷程發(fā)展歷程乳腺癌的多分型及其他因素決定了檢測及預估的困難度增加，其中最為迫切的一個因素就是ER陽性及HER2陰性的患者是否進行內(nèi)分泌治療或者化療是不確定的，而這一不確定性導致了過度治療。200520122015 開始擬算與乳腺癌相關的重要的增殖基因。開始擬算與乳腺癌相關的重要的增殖基因。 ABCSG-8;ABCSG-6，August 1，2011，Clinical Cancer Research 兩項驗證性臨床研究（兩項驗證性臨床研究（ABCSG-6,ABCSG-8ABCSG-6,ABCSG-8） 2008版S3指南分為高中低三類人群，其中有1371處于臨床難以分析的中風險

22、人群，Epclin對這部分人群進行了分析，發(fā)現(xiàn)840例低風險人群遠期復發(fā)率是4.5%，531例高風險人群遠期復發(fā)率是19.7%。 圣安東尼乳腺癌大會報道圣安東尼乳腺癌大會報道EPclinEPclin對患者的晚期轉(zhuǎn)移復發(fā)評估的數(shù)據(jù)。對患者的晚期轉(zhuǎn)移復發(fā)評估的數(shù)據(jù)。圣安東尼乳腺癌大會報道圣安東尼乳腺癌大會報道EPclinEPclin與與2121基因的比對研究。基因的比對研究。Dowsett M et al，SABCS 2015 S3-012013_Microarrays_Brase_REVOEW_EndoPredicGeneSelecyionValidation MultiGeneTestComp

23、arison31;.ENDOPREDICT ENDOPREDICT （EPCLINEPCLIN）評分評估5年輔助內(nèi)分泌治療后遠處復發(fā)風險：與 ONCOTYPE ONCOTYPE DX復發(fā)評分的驗證和對比Dowsett M et al，SABCS 2015 S3-012015圣安東尼奧乳腺癌大會EndoPredict (EPclin) score for estimating residual distant recurrence (DR) risk in ER+/HER2- breast cancer (br ca) patients treated with 5 years adjuvant

24、 endocrine therapy alone: Validation and comparison with the oncotype DX recurrence score (RS)32;.DowsettMetal，SABCS2015S3-01評價EPclin評分對TransATAC研究中的ER+/HER2-乳腺癌患者的預測價值與oncotype DX復發(fā)評分進行預測價值的對比試驗目的33;.EPclin分析評估ATAC研究中928例接受阿那曲唑或他莫西芬治療、已行RS評估的ER+/HER2-原發(fā)乳腺癌患者的mRNA；首要研究終點為DR（Distant Recurrence,遠處復發(fā)率）

25、；統(tǒng)計方法：KaplanMeier 方法與Cox回歸分析評估隨訪0-5年、5-10年、10年的DR風險，LR-chi sq（似然比檢驗）分析評估乳腺癌復發(fā)風險分析、RS聯(lián)合或不聯(lián)合CTS的預后信息。DowsettMetal，SABCS2015S3-01試驗方法34;.明確分子特征以篩選出暫不需化療的患者*評估ER+乳腺癌患者5年單獨內(nèi)分泌治療后的遠處復發(fā)風險Oncotype DX 21-gene復發(fā)評分（Paik et al，NEJM 2004） EPclin: EndoPredict (11genesEP+T, N)TransATAC： 1231 絕經(jīng)后 ER+ 5y Tam或ana治療 未

26、接受化療 （Dowsett et al, JCO 2010.28:1829-1834）RS廣泛用于評估乳腺癌患者5年輔助內(nèi)分泌治療的10年遠處復發(fā)（DR）風險，而不同于 RS評分的是，EPclin作為一種預后預測因子，需要聯(lián)合8基因及3個內(nèi)參基因及1個DNA內(nèi)參表達特征積分（EP）及腫瘤大小、淋巴結(jié)分級進行評分。DowsettMetal，SABCS2015S3-01*Dowsettetal,BreastCancerRes.2007;9:R81試驗背景35;.EPclin分析評估ATAC研究中928例接受阿那曲唑或他莫西芬治療、已行RS評估的ER+/HER2-原發(fā)乳腺癌患者的mRNA；首要研究終

27、點為DR（Distant Recurrence,遠期復發(fā)率）；統(tǒng)計方法：KaplanMeier 方法與Cox回歸分析評估隨訪0-5年、5-10年、10年的DR風險，LR-chi sq（似然比檢驗）分析評估乳腺癌復發(fā)風險分析、RS聯(lián)合或不聯(lián)合CTS的預后信息。試驗方法Dowsett M et al，SABCS 2015 S3-0136;.DowsettMetal，SABCS2015S3-01患者特征37;.Epclin組成和風險范疇定義Dowsett M et al，SABCS 2015 S3-0138;.與RS相比，EP和Epclin能夠更精確篩選出遠處復發(fā)低風險患者Dowsett M et

28、al，SABCS 2015 S3-0139;.與RS相比，EP和Epclin能夠更精確篩選出遠處復發(fā)低風險患者Dowsett M et al，SABCS 2015 S3-0140;.DowsettMetal，SABCS2015S3-01檢測值為低風險人群的最后復發(fā)率 EPclin能夠識別出不需化療的遠處復發(fā)低風險患者 因為EPclin結(jié)合淋巴結(jié)情況及腫瘤大小等參數(shù)，故相比RS提供了更精確的預后信息 在淋巴結(jié)陽性患者中EPclin與RS差異明顯 淋巴結(jié)陰性患者EPclin3.33提示預后良好 該研究強調(diào)納入臨床病理參數(shù)進行總體風險評估的重要性。試驗結(jié)論41;.EndoPredict試驗類型12基

29、因試驗標本FFPE試驗技術RT-PCR適應癥預測ER+，HER2-N0/N+中等風險無證據(jù)級別I晚期轉(zhuǎn)移有臨床因素有（腫瘤大小+淋巴結(jié)情況）ESMO推薦有ASCO推薦有歐洲共同體認證（CE）有循證證據(jù)循證證據(jù)42;.EPclinoncotype DXER陽性ER陽性HER2陰性HER2陰性絕經(jīng)前后絕經(jīng)前后1-3期乳腺癌1-3期乳腺癌腫瘤病理分級T1-3腫瘤病理分級T1-30-3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0-3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Epclin與RS對比43;.EPclin： low risk10% high risk10%OncoType Dx： low risk10% intermediate

30、risk 10-20% high risk20%calibrated for node negativenon-low risk10%Dowsett M et al，SABCS 2015 S3-01Epclin與Oncotype Dx對比44;.提綱乳腺癌概況乳腺癌概況基因檢測發(fā)展歷程基因檢測發(fā)展歷程21基因檢測基因檢測Epclin介紹介紹BRCA基因介紹基因介紹乳腺癌個體化用藥乳腺癌個體化用藥45;.遺傳性腫瘤突變檢測（Germ line）臨床應用：臨床應用：檢測多種腫瘤的患病風險；檢測腫瘤基因型，判定家系成員患病風險；指導腫瘤個性化治療?？蒲袘每蒲袘每焖?、低成本的探索腫瘤相關基因的突變

31、；若采用毛細管測序的技術，一次只能檢測一條DNA片段，需要大量人力，成本高，且需要大量DNA樣本。、茱莉 BRCA1陽性針對腫瘤基因外顯子或SNP多態(tài)性位點進行NGS檢測。46;.抑癌基因抑癌基因參與DNA同源重組和損傷修復，維持基因組穩(wěn)定性調(diào)控細胞周期突變導致抑癌功能喪失或減弱突變導致抑癌功能喪失或減弱突變結(jié)果主要造成蛋白截短，介導同源重組功能喪失，損傷修復能力下降，累積基因組不穩(wěn)定性，誘發(fā)腫瘤。Cancer Sci 2004;95:866871StableStablegenome genome UnstableUnstablegenome genome Yes NoBRCA1/2的生物學基

32、礎47;. BRCA1與癌癥發(fā)生的關系 乳腺癌在普通人群的發(fā)病風險10% 卵巢癌在普通人群的發(fā)病風險1% 擁有BRCA1突變的女性，5070歲之前患乳腺癌的發(fā)病風險51-87% 擁有BRCA1突變的女性，5070歲之前患卵巢癌的發(fā)病風險23-44% CANCERAGE RANGECANCER RISKRISK FOR GENERAL POPULATIONFemalebreast To age 50Up to 51%1.9%To age 70Up to 87%7.3%Second primary within 5 years of a first diagnosisUp to20%2%Ovari

33、anTo age 50Up to 23%0.2%To age 70Up to 44%0.7%Ovarian cancer within 10 years of a breast cancer diagnosisUp to 12.7%1%PancreaticTo age 80Up to 51%1%ProstateTo age 70Up to 51%8.2%Male BreastTo age 70Up to 51%0.1%48;. 擁有BRCA2突變的女性，70歲之前患乳腺癌的發(fā)病風險28-84% 擁有BRCA2突變的女性，70歲之前患卵巢癌的發(fā)病風險27%CANCERAGE RANGECANCE

34、R RISKRISK FOR GENERAL POPULATIONFemalebreast To age 50Up to 28%1.9%To age 70Up to 84%7,3%Second primary within 5 years of a first diagnosis12%2%OvarianTo age 70Up to 27%0.7%Ovarian cancer within 10 years of a breast cancer diagnosis6.8%1.0%PancreaticTo age 807% or higher if there is a family history of pancreatic cancer1%Male BreastTo age 706.8%10激素類藥物（來曲唑，阿那曲唑，依西美坦，氟維司群，他莫昔芬）洛氏伐(NosF