小兒癲癇的治療進(jìn)展1

1、兒童癲癇的診斷和治療兒童癲癇的診斷和治療西安交通大學(xué)第二醫(yī)院西安交通大學(xué)第二醫(yī)院 兒科兒科 李瑞林李瑞林 教授教授 癲癇診斷治療十問癲癇診斷治療十問n何謂何謂EP診斷四步走診斷四步走nEP診斷的金指標(biāo)診斷的金指標(biāo)n兒童常見的兒童常見的EP類型類型nEP的鑒別診斷的鑒別診斷nEP的誘發(fā)因素的誘發(fā)因素nEP可怕？能治好嗎？可怕？能治好嗎？n常見的常見的AEDnAED的使用技巧的使用技巧n聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用AED的指征的指征n何謂難治性何謂難治性EP，EP持續(xù)狀態(tài)的緊急處理持續(xù)狀態(tài)的緊急處理小兒癲癇（小兒癲癇（Epilepsy EP）是常見病，多發(fā)病，其患病率國內(nèi)為）是常見病，多發(fā)病，其患病率國內(nèi)為0

2、.33%0.48%。EP病人中病人中75%80%起病于兒童期，故小兒起病于兒童期，故小兒EP的治療尤為重要?？拱d癇藥物（的治療尤為重要?？拱d癇藥物（Anti-Epilepsy drug AED）的）的應(yīng)用十分混亂，現(xiàn)狀令人擔(dān)憂，療效并不樂觀，相當(dāng)一部分病人忍應(yīng)用十分混亂，現(xiàn)狀令人擔(dān)憂，療效并不樂觀，相當(dāng)一部分病人忍受著受著EP發(fā)作的痛苦；更甚者，幾個世紀(jì)以來，發(fā)作的痛苦；更甚者，幾個世紀(jì)以來，EP一直是一個可怕、一直是一個可怕、恐懼的名詞，恐懼的名詞，EP患兒遭到社會公眾的歧視，心理上承受著極大的壓患兒遭到社會公眾的歧視，心理上承受著極大的壓力。近期，隨著力。近期，隨著EP發(fā)病機(jī)制深層次的研究

3、，先進(jìn)的診斷及檢測技術(shù)發(fā)病機(jī)制深層次的研究，先進(jìn)的診斷及檢測技術(shù)的臨床應(yīng)用，尤其是治療藥物檢測（的臨床應(yīng)用，尤其是治療藥物檢測（Therapentic drug monitoring TDM）的興起，使）的興起，使EP治療更科學(xué)、合理，治療更科學(xué)、合理，EP的緩解率、的緩解率、治愈率明顯提高。治愈率明顯提高。 癲癇的發(fā)病情況癲癇的發(fā)病情況nWHO統(tǒng)計(jì)癲癇患病率統(tǒng)計(jì)癲癇患病率 發(fā)達(dá)國家：發(fā)達(dá)國家： 5.0 經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型國家：經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型國家： 6.1 發(fā)展中國家：發(fā)展中國家： 7.2 不發(fā)達(dá)國家：不發(fā)達(dá)國家： 11.2 我國目前約有我國目前約有800萬癲癇患者！萬癲癇患者！ 每年增加每年增加40萬新發(fā)病

4、例！萬新發(fā)病例！ 一、兒童癲癇的診斷一、兒童癲癇的診斷 小兒小兒EP的診斷依據(jù)臨床典型發(fā)作及發(fā)作時腦電圖（的診斷依據(jù)臨床典型發(fā)作及發(fā)作時腦電圖（EEG）呈現(xiàn)）呈現(xiàn)的癇樣放電。其診斷包括四部分：（的癇樣放電。其診斷包括四部分：（1）癥狀診斷（癲癇、癲癇）癥狀診斷（癲癇、癲癇綜合征）；（綜合征）；（2）發(fā)作類型的診斷（部分性、全身性）；（）發(fā)作類型的診斷（部分性、全身性）；（3）?。┎∫蛟\斷（原發(fā)性、癥狀性、隱原性）。因診斷（原發(fā)性、癥狀性、隱原性）。 （4）預(yù)后分析：判斷是）預(yù)后分析：判斷是原發(fā)性還是繼發(fā)性原發(fā)性還是繼發(fā)性EP，腦功能改變是結(jié)構(gòu)性還是代謝性，是否拌，腦功能改變是結(jié)構(gòu)性還是代謝性，

5、是否拌有智力低下（有智力低下（MR）、腦性癱瘓（）、腦性癱瘓（CP）、心理行為異常（）、心理行為異常（BD）。）。 EP的實(shí)驗(yàn)室檢查的實(shí)驗(yàn)室檢查腦電圖：視頻腦電圖：視頻EEG、長程、長程EEG、動態(tài)、動態(tài)EEGEEG-Holtel、錄像、錄像EEG正常兒童正常兒童2-9EEG有有EP放電，放電，20-30EEG異常異常選擇性頭顱選擇性頭顱CT、MRI、正電子、正電子CT掃描掃描PET、單光子、單光子CT掃描掃描SPET血液臨床檢驗(yàn)（肝功、血常規(guī)、血液臨床檢驗(yàn)（肝功、血常規(guī)、AED濃度測定）濃度測定） 兒童常見的兒童常見的EP類型類型中央顳區(qū)棘波中央顳區(qū)棘波兒童良性兒童良性EP占占15-20好發(fā)

6、年齡好發(fā)年齡214歲，歲，910歲為高峰，歲為高峰，3/4發(fā)作于入睡不久及睡醒前發(fā)作于入睡不久及睡醒前，初為局灶性發(fā)作，初為局灶性發(fā)作全身性抽搐。全身性抽搐。 EEG中央和顳中區(qū)中央和顳中區(qū)EP波，頭顱波，頭顱CT、mRI正常智力發(fā)育正常，預(yù)后良好，藥物正常智力發(fā)育正常，預(yù)后良好，藥物易于控制，多于青春期停止發(fā)作僅易于控制，多于青春期停止發(fā)作僅2繼續(xù)發(fā)作繼續(xù)發(fā)作嬰兒良性嬰兒良性EP 發(fā)病年齡在發(fā)病年齡在320個月，多數(shù)患兒在個月，多數(shù)患兒在1歲內(nèi)起病。歲內(nèi)起病。男女發(fā)病率無差別。患兒發(fā)病前精神運(yùn)動發(fā)育正常，無器質(zhì)性男女發(fā)病率無差別?；純喊l(fā)病前精神運(yùn)動發(fā)育正常，無器質(zhì)性病變及神經(jīng)系統(tǒng)異常。神經(jīng)影

7、像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查正常。病變及神經(jīng)系統(tǒng)異常。神經(jīng)影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查正常。強(qiáng)直強(qiáng)直陣孿性發(fā)作大發(fā)作陣孿性發(fā)作大發(fā)作兒童失神兒童失神EP 好發(fā)年齡好發(fā)年齡313歲、歲、67歲為高峰，女孩多見歲為高峰，女孩多見2/3發(fā)作頻繁，發(fā)作頻繁，發(fā)作時突然停止活動，意識喪失但不摔倒，數(shù)秒即過。典型發(fā)作時突然停止活動，意識喪失但不摔倒，數(shù)秒即過。典型EEG全部性全部性3H2棘棘慢綜合波藥物易于控制，預(yù)后大多良好。慢綜合波藥物易于控制，預(yù)后大多良好。嬰兒痙攣癥嬰兒痙攣癥West綜合癥綜合癥n嬰兒期最常見的年齡依賴性腦病嬰兒期最常見的年齡依賴性腦病n成簇發(fā)作的強(qiáng)直痙攣，多數(shù)難以控制成簇發(fā)作的強(qiáng)直痙攣，多數(shù)難以控制nE

8、EG：高度節(jié)律失調(diào)：高度節(jié)律失調(diào)n精神運(yùn)動發(fā)育遲滯精神運(yùn)動發(fā)育遲滯Lennox-GastautLGSn幼兒及兒童最常見的癲癇性幼兒及兒童最常見的癲癇性腦病腦病n發(fā)作形式多樣，并存或轉(zhuǎn)變發(fā)作形式多樣，并存或轉(zhuǎn)變nEEG：陣發(fā)性彌漫性：陣發(fā)性彌漫性2-2.5次次棘慢波棘慢波n智力缺陷智力缺陷全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥 GEFS 熱性驚厥的臨床特點(diǎn)熱性驚厥的臨床特點(diǎn) 好發(fā)年齡好發(fā)年齡15歲，體溫在歲，體溫在38.5以上通常上感以上通常上感 發(fā)熱的初期發(fā)熱的初期80在在12小時內(nèi)，小時內(nèi)，95在在24小時內(nèi)小時內(nèi) 智力運(yùn)動發(fā)育正常，頭顱智力運(yùn)動發(fā)育正常，頭顱CT正常，正常，2

9、周后周后EEG正常。正常。若若6歲后繼續(xù)頻繁的、伴低熱或無熱的歲后繼續(xù)頻繁的、伴低熱或無熱的EP，或有，或有EP家族史，家族史， 或呈現(xiàn)多種發(fā)作形成，要考慮或呈現(xiàn)多種發(fā)作形成，要考慮GEFS。 EP的鑒別診斷的鑒別診斷、暈厥心源性、直立性、暈厥心源性、直立性 、頭暈、頭痛偏頭痛、鼻副竇炎、頭暈、頭痛偏頭痛、鼻副竇炎 、局部性抽搐癥、局部性抽搐癥 、睡眠障礙、睡眠障礙 、情緒障礙，行為異常、癔病、情緒障礙，行為異常、癔病 、小嬰兒抖動、顫動尤其剖宮產(chǎn)兒，嬰兒屏氣發(fā)作，、小嬰兒抖動、顫動尤其剖宮產(chǎn)兒，嬰兒屏氣發(fā)作， 外陰磨擦綜合癥。外陰磨擦綜合癥。兒童兒童EP的誤診問題的誤診問題 由于簡單的認(rèn)為由

10、于簡單的認(rèn)為“發(fā)作性癥狀發(fā)作性癥狀+EEG異常異常=癲癇，缺少對臨床癥癲癇，缺少對臨床癥狀狀及其病因、及其病因、EEG特征及臨床意義進(jìn)行深入分析，因此特征及臨床意義進(jìn)行深入分析，因此EP的誤診率高的誤診率高達(dá)達(dá)30%-40%。 對兒童對兒童EEG的解釋和判斷過分簡單化和絕對化是其主要原因。的解釋和判斷過分簡單化和絕對化是其主要原因。（在清醒狀態(tài)下（在清醒狀態(tài)下EEG2%6.8%有有EP放電，在睡眠狀態(tài)下放電，在睡眠狀態(tài)下EEG8.7%有有EP放電，在放電，在EEGHolter時時EP放電機(jī)率更高）放電機(jī)率更高）癲癇的總體療效癲癇的總體療效 單一藥物治療單一藥物治療 控制控制60% 不能控制不能

11、控制40% 二種藥物治療二種藥物治療 控制控制10% 不能控制不能控制30% 多藥治療多藥治療 控制控制5% 不能控制不能控制25% 實(shí)驗(yàn)性藥物治療實(shí)驗(yàn)性藥物治療 外科治療外科治療15% 小兒小兒EP治療的一般常識治療的一般常識 （一）明確診斷盡早治療（一）明確診斷盡早治療 對于有復(fù)發(fā)的病例對于有復(fù)發(fā)的病例2、3次發(fā)作，主張?jiān)缰螢榧眩驗(yàn)榘l(fā)作如次發(fā)作，主張?jiān)缰螢榧?，因?yàn)榘l(fā)作如不及時控制，可能出現(xiàn)點(diǎn)燃效應(yīng)而使以后發(fā)作更多、更難控制。當(dāng)然不及時控制，可能出現(xiàn)點(diǎn)燃效應(yīng)而使以后發(fā)作更多、更難控制。當(dāng)然盡早治療不是說一有盡早治療不是說一有 EP 發(fā)作就盲目開始服藥，因發(fā)作就盲目開始服藥，因EP發(fā)作是自緩

12、性的，發(fā)作是自緩性的，而有的病人可能終生只發(fā)作一次。除了癲癇持續(xù)狀態(tài)而有的病人可能終生只發(fā)作一次。除了癲癇持續(xù)狀態(tài)SE，一般性，一般性發(fā)作發(fā)作1-2次是沒有太大危險的。至于發(fā)作幾次開始用藥，意見尚不統(tǒng)次是沒有太大危險的。至于發(fā)作幾次開始用藥，意見尚不統(tǒng)一。對驚厥持續(xù)狀態(tài)，起病于嬰兒期有明顯的腦病變腦發(fā)育畸形、一。對驚厥持續(xù)狀態(tài)，起病于嬰兒期有明顯的腦病變腦發(fā)育畸形、代謝性疾病苯丙酮尿癥及其他神經(jīng)心理發(fā)育殘疾代謝性疾病苯丙酮尿癥及其他神經(jīng)心理發(fā)育殘疾MR、CP雖然雖然只有一次發(fā)作，因復(fù)發(fā)的可能性很大，可開始只有一次發(fā)作，因復(fù)發(fā)的可能性很大，可開始AED治療。治療。英國國家臨床評價研究所公布按癲癇

13、發(fā)作類型選擇藥物方案英國國家臨床評價研究所公布按癲癇發(fā)作類型選擇藥物方案（20042004年）年） （三）單藥治療（三）單藥治療 EP的治療象建筑學(xué)一樣是一門藝術(shù)，藥物治療的治療象建筑學(xué)一樣是一門藝術(shù)，藥物治療EP的目標(biāo)，的目標(biāo)，是達(dá)到最大限度的控制發(fā)作的效果而同時只有最小的不良反是達(dá)到最大限度的控制發(fā)作的效果而同時只有最小的不良反應(yīng)。單藥治療在多數(shù)情況下可以達(dá)到這個目標(biāo)。一種藥使用應(yīng)。單藥治療在多數(shù)情況下可以達(dá)到這個目標(biāo)。一種藥使用得當(dāng)，可使得當(dāng)，可使75%85%的的EP完全控制，而沒有嚴(yán)重的副作完全控制，而沒有嚴(yán)重的副作用，因此，當(dāng)前的趨勢要自始至終強(qiáng)調(diào)單藥治療，只有在極用，因此，當(dāng)前的趨

14、勢要自始至終強(qiáng)調(diào)單藥治療，只有在極少數(shù)使用聯(lián)合治療情況下，一種藥物確實(shí)無效，或毒性反應(yīng)少數(shù)使用聯(lián)合治療情況下，一種藥物確實(shí)無效，或毒性反應(yīng)明顯，才需要加第二種藥或換用另一藥。明顯，才需要加第二種藥或換用另一藥。 （四）治療個體化（四）治療個體化開始服開始服AED藥物，不能立即判斷療效或有無毒性反應(yīng)，需達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥物，不能立即判斷療效或有無毒性反應(yīng)，需達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后才能做出評價，一般經(jīng)過藥濃度后才能做出評價，一般經(jīng)過35個半衰期可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度個半衰期可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的的90%95%。值得注意的是，穩(wěn)態(tài)血濃度不一定符合有效濃度。值得注意的是，穩(wěn)態(tài)血濃度不一定符合有效濃度范圍，需根據(jù)血藥濃度與臨床

15、效應(yīng)，再酌情細(xì)致調(diào)量。由于遺傳環(huán)范圍，需根據(jù)血藥濃度與臨床效應(yīng)，再酌情細(xì)致調(diào)量。由于遺傳環(huán)境等因素，嚴(yán)格說沒有普遍有效的境等因素，嚴(yán)格說沒有普遍有效的“常規(guī)劑量常規(guī)劑量”。不同體重、不同。不同體重、不同個體有較大的差異。所以調(diào)量尤如裁縫量體裁衣一樣，應(yīng)該個體化個體有較大的差異。所以調(diào)量尤如裁縫量體裁衣一樣，應(yīng)該個體化的精細(xì)調(diào)整。一般患兒都要經(jīng)過的精細(xì)調(diào)整。一般患兒都要經(jīng)過13次調(diào)量后方可達(dá)到適合自己的次調(diào)量后方可達(dá)到適合自己的有效血濃度。開始階段以半量或有效血濃度。開始階段以半量或1/3量用量用1周，如無特殊不良反應(yīng)周，如無特殊不良反應(yīng)即可加至足。即可加至足。常用常用AEDAED維持量表維持量

16、表 （五）規(guī)律服藥（五）規(guī)律服藥規(guī)律服藥包括以下幾個方面：規(guī)律服藥包括以下幾個方面：簡化服藥次數(shù)簡化服藥次數(shù) 根據(jù)藥物的生物半衰期來合理安排用藥次數(shù)，分配好服藥間隔。根據(jù)藥物的生物半衰期來合理安排用藥次數(shù)，分配好服藥間隔。換藥換藥 當(dāng)一種藥物用至有效穩(wěn)態(tài)血濃度或最大耐受副作用時仍無效，可考慮換藥。當(dāng)一種藥物用至有效穩(wěn)態(tài)血濃度或最大耐受副作用時仍無效，可考慮換藥。停藥停藥 決定服藥期的長短，要在停藥后復(fù)發(fā)的危險性和長期服藥的毒副作用之間決定服藥期的長短，要在停藥后復(fù)發(fā)的危險性和長期服藥的毒副作用之間加以衡量。至少在加以衡量。至少在2年以上臨床無發(fā)作，年以上臨床無發(fā)作，EEC恢復(fù)正常才能逐漸減藥或

17、停藥。恢復(fù)正常才能逐漸減藥或停藥。隨隨診診 初診患兒開始每月隨診一次，病情穩(wěn)定后可酌情延長。一般情況下，增藥可初診患兒開始每月隨診一次，病情穩(wěn)定后可酌情延長。一般情況下，增藥可適當(dāng)快，減藥一定要慢，增減藥物必須逐一進(jìn)行；切忌同時增加兩種或同時減少適當(dāng)快，減藥一定要慢，增減藥物必須逐一進(jìn)行；切忌同時增加兩種或同時減少兩種藥物，增減也不宜同時進(jìn)行。在添加新的兩種藥物，增減也不宜同時進(jìn)行。在添加新的AED時，先要在新的時，先要在新的AED達(dá)穩(wěn)態(tài)血達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度或臨床發(fā)作控制，再考慮漸減原無效藥物。濃度或臨床發(fā)作控制，再考慮漸減原無效藥物。（六）藥物耐受現(xiàn)象（六）藥物耐受現(xiàn)象產(chǎn)生耐受現(xiàn)象的原因之一，是藥

18、物誘導(dǎo)自身的代謝。產(chǎn)生耐受現(xiàn)象的原因之一，是藥物誘導(dǎo)自身的代謝。CBZ由由于自身誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受性最為多見。于自身誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受性最為多見。PB和和PHT也可能有這個現(xiàn)也可能有這個現(xiàn)象。這些藥物誘導(dǎo)肝酶的活性，包括誘導(dǎo)自身代謝的肝酶，象。這些藥物誘導(dǎo)肝酶的活性，包括誘導(dǎo)自身代謝的肝酶，使代謝加快，半衰期縮短，血藥濃度下降，效果減低。其代使代謝加快，半衰期縮短，血藥濃度下降，效果減低。其代謝產(chǎn)物沒有肯定的治療效果，因而不能獲得預(yù)期療效。產(chǎn)生謝產(chǎn)物沒有肯定的治療效果，因而不能獲得預(yù)期療效。產(chǎn)生耐受現(xiàn)象后，可增加劑量。此外，耐受現(xiàn)象后，可增加劑量。此外，CZP也有耐受現(xiàn)象，身體也有耐受現(xiàn)象，身體處在應(yīng)激狀

19、態(tài)下（如考試等），也可能出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。處在應(yīng)激狀態(tài)下（如考試等），也可能出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。（七）藥物毒副作用（七）藥物毒副作用常用常用AED是比較安全的，不良反應(yīng)多是輕微的、可逆的。是比較安全的，不良反應(yīng)多是輕微的、可逆的。CBZ致剝脫性皮炎致剝脫性皮炎VPA引起肝壞死也屬此類。另一種值得引起肝壞死也屬此類。另一種值得注意的不良反應(yīng)是發(fā)作頻率增加，對于這一類，往往認(rèn)識注意的不良反應(yīng)是發(fā)作頻率增加，對于這一類，往往認(rèn)識不足。不足。 EP的誘發(fā)因素的誘發(fā)因素、感覺性刺激視、聽、味、嗅感覺性刺激視、聽、味、嗅、非感覺性刺激睡眠剝奪、劇烈活動、非感覺性刺激睡眠剝奪、劇烈活動過度換氣、情緒緊張、應(yīng)過度換氣、

20、情緒緊張、應(yīng)激性提高激性提高、內(nèi)分沁因素月經(jīng)、激素、代謝紊亂、內(nèi)分沁因素月經(jīng)、激素、代謝紊亂、疫苗接種、疫苗接種（一）（一）苯巴比妥（苯巴比妥（phenobarbital PB）目前仍為臨床上目前仍為臨床上應(yīng)用最廣泛的一線應(yīng)用最廣泛的一線AED，PB對所有年齡的全身性強(qiáng)直性對所有年齡的全身性強(qiáng)直性發(fā)作及精神運(yùn)動型發(fā)作效果良好，對控制癲癇持續(xù)狀態(tài)效發(fā)作及精神運(yùn)動型發(fā)作效果良好，對控制癲癇持續(xù)狀態(tài)效果亦佳。由于其廣譜、效高、低毒、價廉，多年來一直是果亦佳。由于其廣譜、效高、低毒、價廉，多年來一直是小兒小兒EP的首選藥物之一，目前尚無一種藥物的綜合指標(biāo)的首選藥物之一，目前尚無一種藥物的綜合指標(biāo)優(yōu)于優(yōu)

21、于PB。PB半率期長，起效慢，但維持作用時間長，為半率期長，起效慢，但維持作用時間長，為了預(yù)防再發(fā)驚厥，了預(yù)防再發(fā)驚厥，PB是理想的藥物。是理想的藥物。二、常用的二、常用的AEDAED （二）苯妥英（二）苯妥英（Phenytoin PHT） PHT可抑制癇性病灶的放電擴(kuò)散，可抑制癇性病灶的放電擴(kuò)散，加強(qiáng)加強(qiáng)GABA介導(dǎo)的突觸后的抑制過程。其抗癇譜廣、抗癲癇作用強(qiáng)無中介導(dǎo)的突觸后的抑制過程。其抗癇譜廣、抗癲癇作用強(qiáng)無中樞抑制作用，可有效對抗強(qiáng)直一陣攣發(fā)作，簡單和復(fù)雜性部分發(fā)作及癲樞抑制作用，可有效對抗強(qiáng)直一陣攣發(fā)作，簡單和復(fù)雜性部分發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，對肌陣攣和失神發(fā)作非但無效，反而能使發(fā)作頻率

22、增加，癇持續(xù)狀態(tài)，對肌陣攣和失神發(fā)作非但無效，反而能使發(fā)作頻率增加，因其治療濃度和中毒濃度相近，小嬰兒中毒癥狀又不易發(fā)現(xiàn)，故小嬰兒因其治療濃度和中毒濃度相近，小嬰兒中毒癥狀又不易發(fā)現(xiàn)，故小嬰兒要慎用。要慎用。PHT為非線性動力學(xué)消除的典型藥物。當(dāng)血濃度達(dá)治療低限時，為非線性動力學(xué)消除的典型藥物。當(dāng)血濃度達(dá)治療低限時，劑量的少許增加即可引起血藥濃度的突然升高而中毒。故臨床調(diào)量要小劑量的少許增加即可引起血藥濃度的突然升高而中毒。故臨床調(diào)量要小心。心。 PHT負(fù)荷量治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，小嬰兒新生兒驚厥持續(xù)狀態(tài)和反復(fù)負(fù)荷量治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，小嬰兒新生兒驚厥持續(xù)狀態(tài)和反復(fù)驚厥，效果良好。驚厥，效果良好。（

23、三）（三）卡馬西平（卡馬西平（CarbamezepineCBZCarbamezepineCBZ）緩釋劑稱得理多緩釋劑稱得理多（tegrdtoltegrdtol）為復(fù)雜部分性）為復(fù)雜部分性EPEP（精神運(yùn)動性（精神運(yùn)動性EPEP）的首選藥）的首選藥物。對全身強(qiáng)直一陣攣性發(fā)作及混合型療效同物。對全身強(qiáng)直一陣攣性發(fā)作及混合型療效同PHTPHT，對肌陣，對肌陣攣和失神效果不佳。攣和失神效果不佳。CBZCBZ能誘導(dǎo)藥酶活性加速自身代謝，稱能誘導(dǎo)藥酶活性加速自身代謝，稱為自身誘導(dǎo)，這種自身酶誘導(dǎo)于給藥后為自身誘導(dǎo)，這種自身酶誘導(dǎo)于給藥后4 4周達(dá)最大程度。周達(dá)最大程度。CBZCBZ有效濃度與中毒濃度接近甚

24、至重迭，多數(shù)在有效濃度與中毒濃度接近甚至重迭，多數(shù)在12ug/ml12ug/ml以以上為中毒濃度。上為中毒濃度。( (四四) ) 丙戊酸丙戊酸(Valproic acid VPA)(Valproic acid VPA)緩釋劑稱德巴金緩釋劑稱德巴金(depakine)(depakine)其作用機(jī)其作用機(jī)理在于抑制理在于抑制rr氨基酸轉(zhuǎn)移酶氨基酸轉(zhuǎn)移酶(GABA)(GABA)和丁酸脫氫酶和丁酸脫氫酶(SSAOH)(SSAOH)，從而使腦，從而使腦內(nèi)內(nèi)GABAGABA含量增加，達(dá)到抗癇作用。含量增加，達(dá)到抗癇作用。VPAVPA屬廣譜抗癇藥，對各型屬廣譜抗癇藥，對各型EPEP發(fā)作均發(fā)作均有效，尤其對原

25、發(fā)性全身性發(fā)作、失神、肌陣攣、少年肌陣攣均為首選，有效，尤其對原發(fā)性全身性發(fā)作、失神、肌陣攣、少年肌陣攣均為首選，對失張力強(qiáng)直性、對失張力強(qiáng)直性、LennoxLennox綜合征療效較好。綜合征療效較好。VPAVPA屬一級代謝消除藥物，屬一級代謝消除藥物，消除半衰期為消除半衰期為 815815小時，小時，VPAVPA有效血濃度為有效血濃度為50100ug/ml50100ug/ml。VPAVPA起效慢，起效慢，達(dá)最適濃度后達(dá)最適濃度后3636個月才能顯示最高效應(yīng)。個月才能顯示最高效應(yīng)。VPAVPA劑量劑量濃度關(guān)系個體差異濃度關(guān)系個體差異較大，一天內(nèi)血濃度波動也很大。較大，一天內(nèi)血濃度波動也很大。V

26、PAVPA肝臟受損肝臟受損(15%30%)(15%30%)明顯，患者多明顯，患者多于服藥后數(shù)月出現(xiàn)肝功異常，也有肝功衰竭至死的報告，于服藥后數(shù)月出現(xiàn)肝功異常，也有肝功衰竭至死的報告，2 2歲以下小兒歲以下小兒慎用。慎用。 ( (五五) ) 苯二氮卓類：包括安定苯二氮卓類：包括安定(DZP)(DZP)、硝基安定、硝基安定(NIT)(NIT)、氯硝基安定、氯硝基安定(CZP)(CZP)。DZPDZP靜脈注射液通過靜注或灌腸后數(shù)分鐘可達(dá)有效血濃度，靜脈注射液通過靜注或灌腸后數(shù)分鐘可達(dá)有效血濃度，可治療癲癇持續(xù)狀態(tài)?？芍委煱d癇持續(xù)狀態(tài)。DZPDZP片劑或栓劑可預(yù)防高熱驚厥，劑量為片劑或栓劑可預(yù)防高熱驚

27、厥，劑量為0.30.5mg/kg/0.30.5mg/kg/次。次。NITNIT主要用于嬰兒痙攣癥、小運(yùn)動型發(fā)作。主要用于嬰兒痙攣癥、小運(yùn)動型發(fā)作。CZPCZP具有廣泛的抗癇譜，對各型具有廣泛的抗癇譜，對各型EPEP均有效，其抗癇作用比均有效，其抗癇作用比DZPDZP和和NITNIT至少強(qiáng)至少強(qiáng)510510倍，尤其對失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作效果顯著。對失張倍，尤其對失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作效果顯著。對失張力發(fā)作、力發(fā)作、LennoxsynLennoxsyn也有效。靜注用以治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。長期應(yīng)也有效。靜注用以治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。長期應(yīng)用用(16(16個月個月) )可產(chǎn)生抗癇作用的耐受性和依賴性，突然停藥

28、可加劇可產(chǎn)生抗癇作用的耐受性和依賴性，突然停藥可加劇癲癇發(fā)作，甚至誘發(fā)癲癇發(fā)作，甚至誘發(fā)SESE。三、小兒難治性癲癇的診斷三、小兒難治性癲癇的診斷( (一一) ) 難治性難治性EP的概念：的概念： 前前3 3類（類（0 0、1 1、2 2級）是選藥或用藥不當(dāng)造成級）是選藥或用藥不當(dāng)造成“難治難治”的假象。的假象。難治包括醫(yī)師方面原因（診斷錯誤，對發(fā)作類型判斷失誤，難治包括醫(yī)師方面原因（診斷錯誤，對發(fā)作類型判斷失誤，未選用首選藥，藥物劑量不當(dāng)，藥物組合不適當(dāng)，對藥物代未選用首選藥，藥物劑量不當(dāng)，藥物組合不適當(dāng)，對藥物代謝和個體差異認(rèn)識不足等），患者方面原因（不按時定量服謝和個體差異認(rèn)識不足等），

29、患者方面原因（不按時定量服藥，不能規(guī)律用藥，過早自行減藥、停藥，過分緊張或勞累藥，不能規(guī)律用藥，過早自行減藥、停藥，過分緊張或勞累等）。等）。后后3類類(3、4、5)包括：包括：(1)發(fā)作類型：某些類型的癲癇或癲癇綜合發(fā)作類型：某些類型的癲癇或癲癇綜合癥比較難治。其中包括年齡依賴性癲癇腦病癥比較難治。其中包括年齡依賴性癲癇腦病(大田原綜合癥大田原綜合癥伴暴伴暴發(fā)抑制早期嬰兒型發(fā)抑制早期嬰兒型EP腦病，嬰兒痙攣癥、腦病，嬰兒痙攣癥、LennoxGastaut syn)和某些復(fù)雜部分性發(fā)作。和某些復(fù)雜部分性發(fā)作。(2)發(fā)作情況發(fā)作情況: 一般認(rèn)為每次發(fā)作持一般認(rèn)為每次發(fā)作持續(xù)時間長，癲癇持續(xù)狀態(tài)者

30、難治程度高。續(xù)時間長，癲癇持續(xù)狀態(tài)者難治程度高。(3)起病年齡：一般認(rèn)為起病年齡：一般認(rèn)為1歲以內(nèi)起病者，伴智力低下者，治療比較困難。歲以內(nèi)起病者，伴智力低下者，治療比較困難。(4)腦實(shí)質(zhì)有器腦實(shí)質(zhì)有器質(zhì)性病變者，質(zhì)性病變者，AED已達(dá)治療血濃度，而已達(dá)治療血濃度，而EEG仍有癇樣放電者提示仍有癇樣放電者提示難治。難治。難治性癲癇的發(fā)病情況n真正難治性癲癇（真正難治性癲癇（refractoryepilepsy,RE) 成人約成人約2025%，兒童稍低，兒童稍低n醫(yī)源性難治醫(yī)源性難治n病人源性難治病人源性難治（二）難治性（二）難治性EPEP的誤診原因的誤診原因 1 1、診斷錯誤、診斷錯誤 2 2

31、、分類錯誤、分類錯誤 3 3、用藥錯誤（選藥、劑量、聯(lián)合）、用藥錯誤（選藥、劑量、聯(lián)合） 4 4、患兒依從性差、患兒依從性差（三）難治性（三）難治性EPEP的臨床和癲癇綜合癥的臨床和癲癇綜合癥1 1、部分（或繼發(fā)性）嬰兒痙攣癥、結(jié)節(jié)性硬化、部分（或繼發(fā)性）嬰兒痙攣癥、結(jié)節(jié)性硬化2 2、明確的先天代謝遺傳性疾病、腦發(fā)育障礙或外傷等器、明確的先天代謝遺傳性疾病、腦發(fā)育障礙或外傷等器質(zhì)性病變者。質(zhì)性病變者。3 3、明顯的智力低下、語言運(yùn)動障礙者。、明顯的智力低下、語言運(yùn)動障礙者。4 4、發(fā)作頻繁、出現(xiàn)過癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦電圖有嚴(yán)重異常、發(fā)作頻繁、出現(xiàn)過癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦電圖有嚴(yán)重異常（如爆發(fā)抑制）經(jīng)正規(guī)

32、治療不改善者。（如爆發(fā)抑制）經(jīng)正規(guī)治療不改善者。（四）難治性（四）難治性EPEP的病理改變的病理改變美國邁阿密醫(yī)學(xué)院將美國邁阿密醫(yī)學(xué)院將85948594年年125125例小兒難治性例小兒難治性EPEP進(jìn)行了神經(jīng)進(jìn)行了神經(jīng)病理學(xué)分析，其中皮層發(fā)育不良病理學(xué)分析，其中皮層發(fā)育不良8585例次，萎縮或硬化性損害例次，萎縮或硬化性損害1717例次，錯構(gòu)瘤樣改變例次，錯構(gòu)瘤樣改變2121例次，例次，RasmussenRasmussen腦炎腦炎5 5例次，無異例次，無異常常1212例次。皮層發(fā)育不良的主要改變?yōu)榘踪|(zhì)內(nèi)有異位神經(jīng)元，例次。皮層發(fā)育不良的主要改變?yōu)榘踪|(zhì)內(nèi)有異位神經(jīng)元，神經(jīng)元分層異常，神經(jīng)元形態(tài)

33、改變。他們得出結(jié)論：小兒難神經(jīng)元分層異常，神經(jīng)元形態(tài)改變。他們得出結(jié)論：小兒難治性致病灶與成人不同，由神經(jīng)元增生、分泌、移行障礙所治性致病灶與成人不同，由神經(jīng)元增生、分泌、移行障礙所致，大都是出生前即有損害，而成人多為萎縮、硬化物腫瘤。致，大都是出生前即有損害，而成人多為萎縮、硬化物腫瘤。四、難治性四、難治性EPEP的治療的治療 1、合理使用現(xiàn)有、合理使用現(xiàn)有AED（1）單藥大劑量治療）單藥大劑量治療 （2）多藥聯(lián)合治療。對部分難治性）多藥聯(lián)合治療。對部分難治性EP，尤其是真正難治性，尤其是真正難治性EP（年齡依賴性癲癇腦病）必須采用多藥聯(lián)合治療。多藥聯(lián)合治療（年齡依賴性癲癇腦?。┍仨毑捎枚嗨?/p>

34、聯(lián)合治療。多藥聯(lián)合治療一定要注意藥物之間的相互作用及作用機(jī)制，多藥聯(lián)合治療一定一定要注意藥物之間的相互作用及作用機(jī)制，多藥聯(lián)合治療一定要注意藥物之間的相互作用及作用機(jī)制，盡量做到合理搭配藥物要注意藥物之間的相互作用及作用機(jī)制，盡量做到合理搭配藥物及選擇劑量。在多藥聯(lián)合治療時，實(shí)施藥物血濃度監(jiān)測十分必要，及選擇劑量。在多藥聯(lián)合治療時，實(shí)施藥物血濃度監(jiān)測十分必要，根據(jù)臨床情況及血藥濃度變化及時調(diào)整劑量。根據(jù)臨床情況及血藥濃度變化及時調(diào)整劑量。六種六種AED合用時血藥濃度變化合用時血藥濃度變化 （1）拉莫三嗪拉莫三嗪(Lamotrigine LTG利必通利必通) 屬于葉酸桔抗劑，為強(qiáng)效抗屬于葉酸桔抗

35、劑，為強(qiáng)效抗癇藥。其作用環(huán)節(jié)是抑制突觸前膜興奮性氨基酸的釋放，抑制癇藥。其作用環(huán)節(jié)是抑制突觸前膜興奮性氨基酸的釋放，抑制Na +通道通道的開放，穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)元膜，同時具有腦保護(hù)作用，口服后生物的開放，穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)元膜，同時具有腦保護(hù)作用，口服后生物利用度高利用度高(98%)蛋白結(jié)合率低蛋白結(jié)合率低(55%)，通過肝臟葡萄糖醛酸化后由腎臟，通過肝臟葡萄糖醛酸化后由腎臟排出，半衰期內(nèi)排出，半衰期內(nèi)2429小時，無自身誘導(dǎo)作用，對其他一線小時，無自身誘導(dǎo)作用，對其他一線AED血濃度血濃度影響小，劑量與血濃度呈直線關(guān)系，可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，影響小，劑量與血濃度呈直線關(guān)系，可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，L

36、TG對隱源性對隱源性部分性發(fā)作最好，對嬰兒痙攣癥，典型及不典型失神，肌陣攣性發(fā)作，部分性發(fā)作最好，對嬰兒痙攣癥，典型及不典型失神，肌陣攣性發(fā)作，大發(fā)作及局灶性發(fā)作均有效。大發(fā)作及局灶性發(fā)作均有效。VGB加加LTG聯(lián)合用藥，對難治性隱原性部聯(lián)合用藥，對難治性隱原性部分性發(fā)作，分性發(fā)作，(LennoxGastaut syn)和耐藥的肌陣攣失神發(fā)作療效不錯。和耐藥的肌陣攣失神發(fā)作療效不錯。聯(lián)合用藥：與聯(lián)合用藥：與VPA合用，要求由小劑量開始，緩慢加量，開始量為合用，要求由小劑量開始，緩慢加量，開始量為0.10.2mg/kg,d,每每2W加量一次加量一次0.3mg/kg,d ，最大量，最大量5mg/k

37、g/d,單藥治療；起始量單藥治療；起始量2mg/kg，d，分二次給藥，最大量，分二次給藥，最大量1015mg/kg，d；副作用和不良反應(yīng)輕微。（皮疹）；副作用和不良反應(yīng)輕微。（皮疹）2、介紹幾種新型、介紹幾種新型AED（2）托吡脂（托吡脂（topiramat）(TPM托泰托泰)，其抗癲癇機(jī)制與其他抗癲癇者不，其抗癲癇機(jī)制與其他抗癲癇者不同，它即可阻滯鈉通道，又可增強(qiáng)同，它即可阻滯鈉通道，又可增強(qiáng)GABA，還可拮抗谷氨酸受體，受主要作，還可拮抗谷氨酸受體，受主要作用是阻止癲癇的擴(kuò)散，而不是提高驚厥閥。單次或多次口服后可迅速吸收，用是阻止癲癇的擴(kuò)散，而不是提高驚厥閥。單次或多次口服后可迅速吸收，其

38、半衰期為其半衰期為18.723小時，單藥治療時每日口服小時，單藥治療時每日口服1次或次或2次即可，小兒用此次即可，小兒用此藥時，穩(wěn)態(tài)血濃度與劑量呈線性關(guān)系。對單純部分性發(fā)作，復(fù)雜部分性發(fā)作、藥時，穩(wěn)態(tài)血濃度與劑量呈線性關(guān)系。對單純部分性發(fā)作，復(fù)雜部分性發(fā)作、繼發(fā)性強(qiáng)直陣攣發(fā)作均有效，也可用于治療繼發(fā)性強(qiáng)直陣攣發(fā)作均有效，也可用于治療LennoxGastaut綜合癥。小綜合癥。小兒每日起始劑量兒每日起始劑量0.51.5mg/kg，d，4d增加一次劑量每次增加一次劑量每次0.5-1mg/kg，34W達(dá)到目標(biāo)劑量，最佳治療劑量為達(dá)到目標(biāo)劑量，最佳治療劑量為38mg/kg，d。副作用發(fā)生率大。副作用發(fā)

39、生率大約為約為20%左右。常見的副作用為頭暈、疲倦、頭痛、思維、性格、行為及左右。常見的副作用為頭暈、疲倦、頭痛、思維、性格、行為及感覺異常、共濟(jì)失調(diào)、記憶力下降、語言障礙、食欲差、體重減輕等，大多感覺異常、共濟(jì)失調(diào)、記憶力下降、語言障礙、食欲差、體重減輕等，大多出現(xiàn)在快速加量期。出現(xiàn)在快速加量期。（3 3）氨已烯酸）氨已烯酸(Vigibatrin VGB(Vigibatrin VGB喜保寧喜保寧) ) 此藥是此藥是GABAGABA的的rr乙烯基乙烯基衍生物，對衍生物，對CNSCNS內(nèi)的內(nèi)的GABAGABA轉(zhuǎn)氨酶有不可逆性抑制，從而提高突觸間轉(zhuǎn)氨酶有不可逆性抑制，從而提高突觸間抑制性介質(zhì)抑制性

40、介質(zhì)GABAGABA的濃度，加強(qiáng)神經(jīng)回路中的抑制過程?？诜杆傥臐舛?，加強(qiáng)神經(jīng)回路中的抑制過程?？诜杆傥?，半衰期收，半衰期5757小時，不與血漿蛋白結(jié)合，通過小時，不與血漿蛋白結(jié)合，通過BBBBBB，增加腦內(nèi)一線，增加腦內(nèi)一線AEDAED聯(lián)合用藥，對聯(lián)合用藥，對50%75%50%75%難治性難治性EPEP患兒可使發(fā)作減少患兒可使發(fā)作減少50%50%以上，對以上，對隱源性部分發(fā)作，嬰兒痙攣癥有良好的輔助治療效果，對隱源性部分發(fā)作，嬰兒痙攣癥有良好的輔助治療效果，對(LennoxGastaut syn)(LennoxGastaut syn)也有效，對結(jié)節(jié)性硬化引起的難治性也有效，對結(jié)節(jié)性硬化

41、引起的難治性EPEP及及復(fù)雜部分性發(fā)作特別有效，開始劑量復(fù)雜部分性發(fā)作特別有效，開始劑量50mg/kgd50mg/kgd，分，分2 2次口服，最大次口服，最大劑量劑量150mg/kg150mg/kg，d d，達(dá)到療效后可適當(dāng)下調(diào)劑量，毒副作用不嚴(yán)重。，達(dá)到療效后可適當(dāng)下調(diào)劑量，毒副作用不嚴(yán)重。 （4 4）加巴噴?。ǎ┘影蛧姸。℅abapentin GBPGabapentin GBP）作用機(jī)制不明，可能）作用機(jī)制不明，可能與神經(jīng)元的膜結(jié)合，抑制重復(fù)神經(jīng)點(diǎn)燃，口服后吸收好，與神經(jīng)元的膜結(jié)合，抑制重復(fù)神經(jīng)點(diǎn)燃，口服后吸收好，半衰期半衰期5757小時，由腎聯(lián)合治療，對成人及小兒強(qiáng)直陣攣小時，由腎聯(lián)合治

42、療，對成人及小兒強(qiáng)直陣攣型發(fā)作，頑固性部分性發(fā)作和失神發(fā)作有效。成人劑量型發(fā)作，頑固性部分性發(fā)作和失神發(fā)作有效。成人劑量9001800mgd9001800mgd，小兒酌減。，小兒酌減。（5 5）非氨脂）非氨脂(Felbamate FBM) (Felbamate FBM) 為眠爾通的衍生物，作用機(jī)制為眠爾通的衍生物，作用機(jī)制不明，與阻斷甘氨酸在不明，與阻斷甘氨酸在NMDANMDA的受體，抑制重復(fù)點(diǎn)燃，阻滯的受體，抑制重復(fù)點(diǎn)燃，阻滯Na Na + +通道有關(guān)?？诜站徛胨テ谄骄ǖ烙嘘P(guān)。口服吸收緩慢，半衰期平均2020小時，蛋白結(jié)合率低小時，蛋白結(jié)合率低(25%)(25%)，主要在腎臟代謝，

43、主要在腎臟代謝，50%50%藥物以原形由腎臟排出，故有腎藥物以原形由腎臟排出，故有腎功能不全者應(yīng)減量或慎用。與具有肝酶抑制作用的功能不全者應(yīng)減量或慎用。與具有肝酶抑制作用的AED(AED(如如CBZCBZ、PHT)PHT)合用時，半衰期縮短。藥的血濃度與劑量成正比，可單獨(dú)合用時，半衰期縮短。藥的血濃度與劑量成正比，可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，主要用于難治部分性發(fā)作或肌陣攣性發(fā)作，開始或聯(lián)合應(yīng)用，主要用于難治部分性發(fā)作或肌陣攣性發(fā)作，開始劑量劑量15mg/kg d15mg/kg d。1414歲以下兒童最大劑量為歲以下兒童最大劑量為60mg/kg60mg/kg，d d由于此由于此藥與藥與VPAVPA、CBZ

44、CBZ、PHTPHT合用時有藥物相互作用，必要時上述藥物合用時有藥物相互作用，必要時上述藥物應(yīng)減量應(yīng)減量80%80%。(6) 奧卡西平奧卡西平(Oxcarbamazepine 劑型劑型0.15、0.3)屬卡馬西平體屬卡馬西平體內(nèi)代謝的衍生物。此藥吸收迅速而安全，原藥與代謝產(chǎn)物血漿內(nèi)代謝的衍生物。此藥吸收迅速而安全，原藥與代謝產(chǎn)物血漿蛋白結(jié)合率分別為蛋白結(jié)合率分別為68%和和38%，代謝物的半衰期為，代謝物的半衰期為810小時，小時，奧卡西平較卡馬西平副作用少，耐受性好，且更少出現(xiàn)卡馬西奧卡西平較卡馬西平副作用少，耐受性好，且更少出現(xiàn)卡馬西平的自身誘導(dǎo)作用。用于強(qiáng)直陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作或繼發(fā)性平

45、的自身誘導(dǎo)作用。用于強(qiáng)直陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作或繼發(fā)性發(fā)作。發(fā)作。3歲以上小兒不論單用或多用，開始每日歲以上小兒不論單用或多用，開始每日10 mg/kg，逐，逐漸增加漸增加30mg/kg，如不能控制，每日可增加，如不能控制，每日可增加510mg/kg，全，全天總量不超過天總量不超過600mg。副作用主要見于治療初期，如疲倦、頭。副作用主要見于治療初期，如疲倦、頭暈、頭痛、嗜睡、偶有惡心、皮疹。暈、頭痛、嗜睡、偶有惡心、皮疹。（7）、）、左乙拉西坦（左乙拉西坦（Kappra 開浦蘭）開浦蘭） 適用于適用于4歲以上兒童歲以上兒童EP患兒部分性發(fā)作的加用治療。起始治療計(jì)患兒部分性發(fā)作的加用治療。起始治

46、療計(jì)量量10mg/Kg.次，每日兩次，每兩周增加次，每日兩次，每兩周增加10mg/Kg .次，每日次，每日兩次，最大計(jì)量兩次，最大計(jì)量10mg/Kg .次，每日兩次。直至最大推薦劑量次，每日兩次。直至最大推薦劑量60mg/kg/天，分兩次口服天，分兩次口服（劑型（劑型250，500mg）不良反應(yīng)有）不良反應(yīng)有頭暈，乏力和嗜睡。頭暈，乏力和嗜睡。（1）VPA+TPM，是目前應(yīng)用最廣泛，也是比較安全的聯(lián)合，它們，是目前應(yīng)用最廣泛，也是比較安全的聯(lián)合，它們都是都是“抗癲癇形成藥抗癲癇形成藥”。（2）VPA+LTG，應(yīng)注意拉莫三嗪劑量只能用正常劑量的，應(yīng)注意拉莫三嗪劑量只能用正常劑量的1/31/2，而

47、且增量過快用量偏大時易發(fā)生嚴(yán)重皮膚變態(tài)反應(yīng)。而且增量過快用量偏大時易發(fā)生嚴(yán)重皮膚變態(tài)反應(yīng)。（3）TPM+LTG，拉莫三嗪最大缺點(diǎn)為可引起重癥滲出性多形性紅斑、，拉莫三嗪最大缺點(diǎn)為可引起重癥滲出性多形性紅斑、兒童為兒童為8，尤其是與丙戊酸鈉或增量過快時其發(fā)生率明顯增多，但，尤其是與丙戊酸鈉或增量過快時其發(fā)生率明顯增多，但其行為、認(rèn)知功能（語言、記憶、學(xué)習(xí)、注意力）的不良影響明顯低其行為、認(rèn)知功能（語言、記憶、學(xué)習(xí)、注意力）的不良影響明顯低于于CBZ、TPM及及VPA。3 3、介紹幾種聯(lián)合用藥、介紹幾種聯(lián)合用藥4、AED的相互作用的相互作用nCBZ可誘導(dǎo)可誘導(dǎo)VPA、PHT、CIP等等AED的代謝

48、，血濃度的代謝，血濃度，CBZ可降可降低低TPM血濃度血濃度48-40nPB是肝酶誘導(dǎo)劑，可使是肝酶誘導(dǎo)劑，可使PHT、CBZ、VPA、TPM代謝加快，血代謝加快，血濃度濃度；臨床最重要的相互作用是與；臨床最重要的相互作用是與VPA，VPA可抑制可抑制PB的排泄，的排泄，使使PB血濃度上升血濃度上升100，以達(dá)到臨床上必須調(diào)量的程度。，以達(dá)到臨床上必須調(diào)量的程度。 4、AED的相互作用的相互作用nVPA沒有酶誘導(dǎo)作用，但它是一種非特異性藥物代謝酶抑制劑。沒有酶誘導(dǎo)作用，但它是一種非特異性藥物代謝酶抑制劑。 a VPA與與PB、使、使PB b VPA與與LTG，可增加，可增加LTG治療治療，增加

49、其半衰期達(dá)，增加其半衰期達(dá) 59H24-29HnLTG不影響其他不影響其他AED代謝，但代謝，但PB、CBZ、PHT可降低其半衰期可降低其半衰期15H24-29H美國神經(jīng)學(xué)會治療和技術(shù)學(xué)組以及質(zhì)量學(xué)組推薦的難治美國神經(jīng)學(xué)會治療和技術(shù)學(xué)組以及質(zhì)量學(xué)組推薦的難治性癲癇藥物的選擇性癲癇藥物的選擇 （1 1）鈣離子拮抗劑，硝苯地平、尼莫地平、氟桂利嗪）鈣離子拮抗劑，硝苯地平、尼莫地平、氟桂利嗪（西比靈）（西比靈）（2 2）自由基清除劑，大劑量）自由基清除劑，大劑量VitEVitE片、片、VB6VB6（3 3）大劑量）大劑量IVSIGIVSIG（4 4）別嘌呤醇）別嘌呤醇（5 5）促甲狀腺釋放激素）促甲

50、狀腺釋放激素5 5、輔助藥物治療、輔助藥物治療近年來，借助核磁共振近年來，借助核磁共振(MRI)(MRI)、單光子斷層掃描、單光子斷層掃描(SPECT(SPECT血流灌注血流灌注) )，正，正電子斷層掃描電子斷層掃描(PET(PET葡萄糖代謝率葡萄糖代謝率) )、視聽長程、視聽長程EECEEC和和WadaWada試驗(yàn)試驗(yàn)( (分側(cè)經(jīng)分側(cè)經(jīng)A A注射異戊巴比妥測定癇灶源試驗(yàn)注射異戊巴比妥測定癇灶源試驗(yàn)) )及現(xiàn)代化檢查手段磁源成像及現(xiàn)代化檢查手段磁源成像MSIMSI，功能磁源振于功能磁源振于MRIMRI磁共振分光儀磁共振分光儀MRSMRS，可發(fā)現(xiàn)以前不甚明確的或較小的，可發(fā)現(xiàn)以前不甚明確的或較小

51、的病灶，如腦萎縮區(qū)、灰質(zhì)異位，海馬區(qū)硬化灶、膠質(zhì)瘤、動靜脈畸形病灶，如腦萎縮區(qū)、灰質(zhì)異位，海馬區(qū)硬化灶、膠質(zhì)瘤、動靜脈畸形等，可以協(xié)助術(shù)前定位診斷確定手術(shù)范圍。手術(shù)種類：顳葉部分切除等，可以協(xié)助術(shù)前定位診斷確定手術(shù)范圍。手術(shù)種類：顳葉部分切除術(shù)，胼胝體切開術(shù)，半球皮質(zhì)切除術(shù)，以及立體定向腦深部結(jié)構(gòu)損毀術(shù)，胼胝體切開術(shù)，半球皮質(zhì)切除術(shù)，以及立體定向腦深部結(jié)構(gòu)損毀術(shù)等。手術(shù)效果：約術(shù)等。手術(shù)效果：約50%50%發(fā)作控制，發(fā)作控制，25%25%好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)，25%25%不變。遺憾的是僅不變。遺憾的是僅15%15%難治性難治性EPEP患兒能符合手術(shù)適應(yīng)癥，多數(shù)患兒能符合手術(shù)適應(yīng)癥，多數(shù)RERE患兒只能依

52、靠藥物治療?；純褐荒芤揽克幬镏委煛? 6、外科手術(shù)治療、外科手術(shù)治療（1 1） 研發(fā)抑制多種藥物耐藥蛋白（研發(fā)抑制多種藥物耐藥蛋白（MRPMRP（相關(guān)基因過度表達(dá)的（相關(guān)基因過度表達(dá)的藥物；藥物；（2 2）研發(fā)能）研發(fā)能“繞過繞過”MRPMRP作用的藥物；（作用的藥物；（3 3）探索直接向致病灶）探索直接向致病灶給藥的方法。給藥的方法。7 7、藥理基因組學(xué)研究對今后、藥理基因組學(xué)研究對今后RERE治療的提示治療的提示EP持續(xù)狀態(tài)的新概念及緊急處理持續(xù)狀態(tài)的新概念及緊急處理n研究表明如果驚厥發(fā)作持續(xù)超過研究表明如果驚厥發(fā)作持續(xù)超過5min5min。沒有適當(dāng)?shù)闹?。沒有適當(dāng)?shù)闹贵@治療很難自行緩解，因

53、此近年來已經(jīng)將癲癇持續(xù)狀驚治療很難自行緩解，因此近年來已經(jīng)將癲癇持續(xù)狀態(tài)持續(xù)時間的定義態(tài)持續(xù)時間的定義( (或者稱作或者稱作“操作性定義操作性定義”) )縮短至縮短至5min5min，其目的就是要強(qiáng)調(diào)早期處理的重要性。，其目的就是要強(qiáng)調(diào)早期處理的重要性。n歐美國家基本一致的觀點(diǎn)是將歐美國家基本一致的觀點(diǎn)是將SESE分為分為3 3個階段個階段n第一階段第一階段-早期癲癇持續(xù)狀態(tài)早期癲癇持續(xù)狀態(tài) 定義為一種急性癲癇狀態(tài)，表現(xiàn)為全面性驚厥性發(fā)作持續(xù)超過定義為一種急性癲癇狀態(tài)，表現(xiàn)為全面性驚厥性發(fā)作持續(xù)超過5min5min，或者非驚厥性發(fā)作或部分性發(fā)作持續(xù)超過，或者非驚厥性發(fā)作或部分性發(fā)作持續(xù)超過15min15min，或者，或者553030minmin內(nèi)內(nèi)2 2次發(fā)作間歇期意識