氟化氫在有機合成中的應(yīng)用

1、氟化氫在有機合成中的應(yīng)用 摘要：本文圍繞氟化氫在有機合成中的應(yīng)用與發(fā)展進行分析， 結(jié)合國內(nèi)外的研究 報道和資料文獻， 了解氟化氫在有機合成中的早期應(yīng)用， 并對氟化氫在有機合成 中的各類反應(yīng)進行分析研究， 充分利用氟化性在物化性質(zhì)中的優(yōu)勢作用， 進一步 提高有機合成的質(zhì)量和效率， 其對于工業(yè)生產(chǎn)和臨床醫(yī)療等多個行業(yè)領(lǐng)域的發(fā)展 與進步提供著重要的支持。 目前，氟化氫在有機合成中的應(yīng)用仍然具有很大的進 步空間，還需要更為深入的進行探索和研究。關(guān)鍵詞：氟化氫；有機合成；應(yīng)用 前言：氟化氫屬于一元弱酸， 具有腐蝕性和劇毒性， 利用其制造出的有機氟化物， 在電子工業(yè)、 化工生產(chǎn)以及醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，

2、 而氟化氫在有機合成中的 氟化反應(yīng)是目前主要的研究方向， 開發(fā)和研制新型氟化試劑， 進一步拓展含氟化 合物的應(yīng)用領(lǐng)域， 為工業(yè)生產(chǎn)和社會生產(chǎn)生活提供重要的支持。 本研究圍繞氟化 氫在有機合成中的應(yīng)用展開綜述，結(jié)合多種類型的氟化反應(yīng)進行分析研究。 1.氟化氫在有機合成中的早期應(yīng)用直接氟化反應(yīng) 氟化氫在有機合成中的早期應(yīng)用， 其原理是飽和碳原子或芳環(huán)碳原子的直接 氟化反應(yīng)。在有機氟化物的制備當(dāng)中，在氟化氫的作用下，可直接將 C-H 鍵轉(zhuǎn) 化為 C-F 鍵。在飽和碳原子的直接氟化反應(yīng)當(dāng)中， 電化學(xué)氟化合成方法較為常用， 先后在實驗研究當(dāng)中得到了 a氟代的苯乙腈和a苯硫基-a氟代乙腈、3-四氫異 喹啉

3、衍生物、a氟代硫代碳酸酯等電化學(xué)氟化合成產(chǎn)物。在芳環(huán)碳原子的直接氟代反應(yīng)當(dāng)中， 則是利用叔丁氧基溴和氟化氫的反應(yīng)生 成氯化氟，或是利用叔丁氧基氯與氯化氫反應(yīng)生成溴化氟。 其中氯化氟和溴化氟 還可應(yīng)用于親核取代反應(yīng)當(dāng)中， 與苯甲醚發(fā)生反應(yīng)。 氯化氟與苯甲醚的產(chǎn)物為氟 苯甲醚、鄰氟苯甲醚和 2，4-二氟苯甲醚。而溴化氟與苯甲醚的產(chǎn)物為氟苯甲醚 和鄰氟苯甲醚。另外， 4-氟吡啶衍生物也是芳環(huán)碳原子的直接氟代反應(yīng)產(chǎn)物的一 種，在氟化吡啶類化合物與氟化氫之間的有機合成反應(yīng)中取得 1。在制備含氟脂肪族化合物的過程中，需要應(yīng)用到電化學(xué)氟化方法。在Et3N-3HF 作用下，丁二烯發(fā)生電化學(xué)氟化生成 3，4-二

4、氟丁烯和 1，4-二氟-3-丁 烯等產(chǎn)物。在硫雜環(huán)化合物的氟化有機合成當(dāng)中， 同樣需要利用電化學(xué)氟化方法， 使用氟化氫作用于 2-甲酸乙酯 -4，4-二甲基四氫噻吩 -3-酮，產(chǎn)生順式 5-氟代產(chǎn)物 和反式 5-氟代產(chǎn)物。親核取代反應(yīng)有機氟化物的制備，可通過交換反應(yīng)（氟鹵原子） 、取代反應(yīng)（磺酸酯）等 親核取代反應(yīng)來完成。 氯代化合物、溴代化合物是有機氟化物的制備的主要原料， 并與氟化氫進行反應(yīng)，該類型反應(yīng)均屬于氟鹵原子交換反應(yīng)，4， 6-二氯 -5-氟嘧啶（a氟代丙二酸二乙酯+Et3N-3HF）、二氟甲基吡唑類化合物（二氯甲基吡唑類 化合物+Et3N-3HF）、烷基氟化物（烷基碘+Et3N-

5、3HF，電化學(xué)氟化）、2, 4, 6- 三氟嘧啶是其中的常見產(chǎn)物。氟化氫在與含有羥基的化合物進行氟化反應(yīng)的過程中，需要在Et3N-3HF 的作用下，由羥基轉(zhuǎn)換為磺酸酯化合物后， 再進行氟化反應(yīng)， 最終生成含氟化合物， 該類型反應(yīng)均屬于磺酸酯等的取代反應(yīng)， N-Boc-（2S， 4S） -4-氟脯氨酸甲酯 （磺 酰基咪唑化合物+Et3N-3HF生成，然后在氟磺酸酯+Et3N-3HF+乙酸乙酯中得到） 是其中的常見產(chǎn)物。2 親電加成反應(yīng)在氟化氫與其他氟化試劑共同作用下， 與不飽和鍵發(fā)生親電加成反應(yīng)， 而氟 化氫與不飽和鍵不發(fā)生反應(yīng)。在親電加成反應(yīng)當(dāng)中，二氟化合物（二苯乙烯 +Et3N-3HF+Se

6、lectflour，經(jīng)親電加成反應(yīng)得到）、環(huán)丁烷（氟化氫+NBS得到氟溴 代化合物，氟溴代化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)） 、二氟苯乙烯衍生物（苯乙烯 衍生物+Et3N-3HF+NBS反應(yīng)得到1-氟-2溴乙苯衍生物，在叔丁醇鉀、Et3N-3HF 和 NBS 的先后作用下，將 1-氟-2 溴乙苯衍生物轉(zhuǎn)化為 1-氟苯乙烯衍生物，再轉(zhuǎn) 化為 1， 1-二氟-2-溴乙苯衍生物， 在經(jīng)兩步反應(yīng)生成） 、 3-氟氮雜丁烷化合物（氟 化氫+芳香族和脂肪族醛，先后經(jīng)過亞胺化反應(yīng)、溴氟化反應(yīng)和閉環(huán)反應(yīng)合成） 以及Z-2-氟-1-烯基碘鹽（炔基苯基碘鹽+Et3N-3HF反應(yīng)）等先后在實驗研究當(dāng)中 得到的氟化有機合成

7、產(chǎn)物。經(jīng)研究表明，親電加成反應(yīng)反應(yīng)中得到的產(chǎn)物之一， 3-氟氮雜丁烷化合物在人體中具有調(diào)節(jié)血糖的重要的作用，且無明顯的毒副作 用，在降糖藥物的開發(fā)與研制當(dāng)中，3-氟氮雜丁烷化合物開始得到有效的應(yīng)用，其療效有待于在臨床治療應(yīng)用中加以驗證 2。3 開環(huán)氟化反應(yīng)開環(huán)氟化反應(yīng)是氟化有機合成中的重要反應(yīng)，早期研究中，應(yīng)用Et3N-3HF與環(huán)氧化合物之間的反應(yīng)生成新的含氟有機化合物， 該過程中， 在氟化氫的作用 下，C-O鍵被削弱并發(fā)生斷裂，其產(chǎn)率不高、反應(yīng)時間較長。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，微波 條件能夠提高開環(huán)氟化反應(yīng)的反應(yīng)速率和產(chǎn)率。 為了獲得高度立體選擇性的環(huán)氧 烷開環(huán)氟化反應(yīng)產(chǎn)物，在微波條件下，可采用四丁基二

8、氟化銨 -二氟氫鉀和 Et3N-3HF 作為氟化試劑，作用于環(huán)氧化合物，能夠快速、高效的進行開環(huán)氟化 反應(yīng)。氟代產(chǎn)物是開環(huán)氟化反應(yīng)后得到的氟化有機合成產(chǎn)物的主要類型， 最初的產(chǎn) 物為氟代醇，再經(jīng)N , N-二乙基-a, a二氟胺處理，在去氧氟化反應(yīng)中生成。在 開環(huán)氟化反應(yīng)中制備氟化有機合成物時，以微波作用為反應(yīng)條件，使用 N， N- 二乙基-a a二氟胺參與到去氧氟化反應(yīng)，根據(jù)實際應(yīng)用的需要，來對氟化試劑 和去氧氟化反應(yīng)試劑進行合理調(diào)控，以提高其產(chǎn)率。a氟代酮是，2-氟環(huán)氧乙烷類化合物與氟化氫發(fā)生開環(huán)氟化反應(yīng)后的主要產(chǎn)物，該過程中，2-氟環(huán)氧乙烷類化合物出現(xiàn)了異構(gòu)化。環(huán)氧開環(huán)氟化反應(yīng)在制備含氟

9、脂肪族化合物中得到有效的應(yīng)用， 一般需要將 應(yīng)用進來。在 Et3N-3HF 作用下，端位環(huán)氧化合物發(fā)生環(huán)氧開環(huán)氟化反應(yīng)生成異 構(gòu)體。在三氯甲基環(huán)氧乙烷的氟化有機合成當(dāng)中，在 Et3N-3HF 作用下，進而生 成 1， 1， 1-三氯-3-氟-2-丙醇等產(chǎn)物。不飽和脂肪族端位環(huán)氧化合物的環(huán)氧開環(huán) 氟化，則是利用 Et3N-3HF 進行處理， 最終獲得產(chǎn)物不飽和氟化醇 3-氟-4-羥基-1- 丁烯。4 脫硅保護反應(yīng) 官能團保護和脫硅保護是有機合成反應(yīng)中的重要內(nèi)容，需要使用脫硅保護 劑，對羥基結(jié)構(gòu)進行保護。氟化氫、氟化銨等含氟試劑術(shù)是主要的脫硅保護劑， 在選擇時， 需要考慮其反應(yīng)活性， 建議選擇相對

10、溫和的試劑， 以達到更好的脫硅 保護效果。使用Et3N-3HF對核肽、核苷、低聚核苷酸以及長鏈 RNA進行脫硅 化反應(yīng)，得到相應(yīng)的化合物，其產(chǎn)率相對較高。經(jīng)研究表明，在合成 RNA 或低 聚核苷酸的脫硅保護反應(yīng)當(dāng)中，SiOMB和TSE屬于保護基團，而Et3N-3HF的 THF 溶液能夠快速將 SiOMB 和 TSE 脫去，并對 Me-SATE 基團進行保護，有助 于促進 RNA 或低聚核苷酸的合成。在生物科學(xué)及醫(yī)療領(lǐng)域，氟化氫具有良好的 發(fā)展前景。在 Salinosporamide 的合成當(dāng)中，需要在合適的反應(yīng)條件和反應(yīng)時間當(dāng)中， 在使用 Et3N-3HF 的 THF 溶液脫去二甲基異丙基硅保

11、護基的同時， 氯原子和內(nèi)酯 環(huán)等基團并不會受到顯著的影響， 充分說明了氟化氫在其中的優(yōu)勢作用。 而在脫 磷?；Ｗo反應(yīng)當(dāng)中， Et3N-3HF 的 THF 溶液能夠?qū)被姿狨ユI脫去，促進低 聚核苷酸的合成。5.其他反應(yīng) 除上文所述各類反應(yīng)之外，三乙胺三在其他化合物中也有一定的應(yīng)用價值， 包括金屬-氟鍵、P-F鍵的構(gòu)建等。西方學(xué)者在上世紀末對此進行了較為系統(tǒng)的研 究。如在高純度碘的氧化作用下，化合物 111與 Et3N-3HF 的反應(yīng)過程被催化， 生成了磷酸氟核苷 112，反應(yīng)條件相同的情況下，收率方面存在一定差異，大致 在之間。 盡管收率方面存在差異， 但較之傳統(tǒng)的制備方法， 碘氧化法的可行

12、 性依然更高，其總體收率良好，而且反應(yīng)條件溫和。傳統(tǒng)方法下，制備的 P-F 鍵 化合物往往含有一些衍生物，純度較差，而且對反應(yīng)條件的要求也更高。本世紀初，西方學(xué)者又對 IF5/Et3N-3HF 進行了研究，將其混合物作為氟化 試劑進行了氟化試驗，目標對象為羥基羧基，此前的研究中，人員發(fā)現(xiàn) IF5 對濕 度十分敏感，而在三乙胺三溶液中對濕度反應(yīng)的敏感性卻會下降許多，以 1:1:3 作為比例，混合IF5、Et3N、3HF,羧酸可以制成酰氟，醇羥基可以制備為氟代 烷烴以及其他化合物。 作為有機化合物合成的重要材料， 三乙胺三的應(yīng)用十分廣 泛， Et3N-3HF 在含氟金屬的相關(guān)化合物的應(yīng)用中也有一定

13、的價值，研究人員經(jīng) 過實驗發(fā)現(xiàn)，含氟金屬化合物的反應(yīng)應(yīng)用 Et3N-3HF 往往可以收到更好的效果， 比如過渡金屬有機氟化物， 其合成多年來為科學(xué)界所探討， 各方學(xué)者對于其作用 莫衷一是，但近年的實驗則證明，合成 PdF鍵化合物119的收率可以達到60% -90的水平 3。結(jié)論：隨著有機合成技術(shù)水平的不斷提高， 其應(yīng)用領(lǐng)域也越發(fā)廣泛。 在含氟有機 合成反應(yīng)中，需要選擇更為安全、穩(wěn)定、經(jīng)濟的氟化試劑，其中以氟化氫最具代 表性。在有機合成中， 氟化氫能夠與其他化合物之間產(chǎn)生直接氟化反應(yīng)、 親核取 代反應(yīng)、環(huán)氧氟化開環(huán)反應(yīng)、親電加成反應(yīng)、脫硅保護等反應(yīng)，生成不同類型、 不同功能的含氟有機化合物， 其應(yīng)用領(lǐng)域因此而逐步擴展， 將會給人們工業(yè)生產(chǎn) 和社會生產(chǎn)生活提供更為方便的服務(wù)。參