腫瘤免疫治療講座課件

1、腫瘤免疫治療講座1 腫腫 瘤瘤 免免 疫疫 治治 療療 腫瘤免疫治療講座2腫瘤免疫治療講座3 腫瘤免疫治療是通過激發(fā)或調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞的一種腫瘤治療模式，屬于腫瘤生物治療范疇。 腫瘤免疫治療講座4 腫瘤免疫治療研究的歷史背景：腫瘤免疫治療研究的歷史背景：18911891年年: :紐約一名外科醫(yī)生紐約一名外科醫(yī)生william coleywilliam coley用細(xì)菌來治療腫瘤的試驗開用細(xì)菌來治療腫瘤的試驗開始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。1940-50年代：年代：tsta（腫瘤特異性移植抗原）的提出

2、。（腫瘤特異性移植抗原）的提出。1970年代：年代：il-2、細(xì)胞及體液免疫抗腫瘤研究。、細(xì)胞及體液免疫抗腫瘤研究。1980年代：年代：steven. rosenberg. lak. til治療黑色素瘤等腫瘤治療黑色素瘤等腫瘤19841984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫年，美國國立癌癥研究院史蒂夫羅森伯格羅森伯格(steve rosenberg)(steve rosenberg)團(tuán)團(tuán)隊成功地用高劑量白細(xì)胞介素隊成功地用高劑量白細(xì)胞介素2(il-2)2(il-2)治愈第一例病人，給腫瘤免疫治治愈第一例病人，給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。療帶來一線曙光。1985年：年：生物治療概念的提出生物治療概念

3、的提出腫瘤免疫治療講座5steven rosenberg says his30-year push for an immune-based assaulton melanoma is working at last腫瘤免疫治療講座6 2010年 dendreon公司經(jīng)歷15年開發(fā)，花費十億美元的治療性腫瘤疫苗-provenge(sipuleucelt) 將成為首個在美國獲準(zhǔn)的治療性腫瘤疫苗，用于治療轉(zhuǎn)移型激素難治性晚期前列腺腫瘤。 腫瘤免疫治療講座7腫瘤免疫治療講座8tumour cell presentbroken up to release antigensapcapc recruits

4、t cells able to recognise tumour antigensttthctlctl recognise and destroy other tumour cellsctlth cells educate other t/b cellsbab / adcc / cytokine attack腫瘤免疫治療講座9腫瘤免疫治療講座10單克隆抗體抗腫瘤作用機(jī)制：apoptosis inductioncomplement-mediated cytotoxicityadccnkmconjugated to toxin / isotope腫瘤免疫治療講座11namemalignancyta

5、rgetrituxanb cell lymphomacd20herceptinbreast, lymphomaher-2/neucampathb-cllcd52erbituxcolo-rectalegfravastincolo-rectalvegfnamemalignancytargetmylotargamlcd33(calicheamicin)bexxarb cell lymphomacd20(131in / 90y)腫瘤免疫治療講座12疫苗策略疫苗策略-： 多肽多肽/蛋白質(zhì)疫苗蛋白質(zhì)疫苗 核酸疫苗核酸疫苗 dc疫苗疫苗細(xì)胞治療細(xì)胞治療 ：腫瘤特異性：腫瘤特異性 ctl 腫瘤誘導(dǎo)的腫瘤誘導(dǎo)的

6、apc腫瘤免疫治療講座13complete regression of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated with il-2. regression is ongoing seven years laterrosenberg (2001) nature, 411;381-4腫瘤免疫治療講座14effectiveness of multiple antigen vaccines patient with multiple metastatic melanomas treated with tyrosi

7、nase / gp100 / mart vaccine腫瘤免疫治療講座15腫瘤免疫治療講座16腫瘤免疫治療講座1717轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的免疫治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的免疫治療 腫瘤免疫治療講座18181. il-2治療作用? 2. 治療方案如何? 3.il-2相關(guān)毒性？腫瘤免疫治療講座1919 il-2 600,000 or720,000 iu/kg 靜滴靜滴15 15 分鐘，分鐘， q8h q8h ，共，共14 次次 休息休息6 - -9 天后，繼續(xù)同樣治療天后，繼續(xù)同樣治療j clin oncol 1999; 17: 21052116腫瘤免疫治療講座2020腫瘤免疫治療講座2121腫瘤免疫

8、治療講座2222uorr: 16% ucr: 6%u4% 獲得持久完全緩解.u1998年，il-2 被 fda 批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。腫瘤免疫治療講座2323u85 例晚期黑色素瘤病人隨機(jī) il-2 4.5 x 10 6u/m2 + ifn-alpha 3 x 106 u/m2 對比il-2 4.5 x 10 6u/m2upr: 5% vs 10% receiving il-2 alone vs il-2/ifn-alpha (p = .30). uil-2(10.2 months) vs il-2/ifn-alpha (9.7 months). j clin oncol 1993; 11:

9、19691977.腫瘤免疫治療講座2424腫瘤免疫治療講座2525uin summary, ifn-a improves response rates but not os and cannot be recommended for treatment of metastatic malignant melanoma. 腫瘤免疫治療講座2626anti-ctl-a4 (anti-cd152)uipilimumab (mdx-010) utremelimumab (cp-675,206)腫瘤免疫治療講座2727腫瘤免疫治療講座2828improved survival with ipilimum

10、ab in patients with metastatic melanoman engl j med 2010腫瘤免疫治療講座2929腫瘤免疫治療講座3030腫瘤免疫治療講座3131ipilimumab +dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma腫瘤免疫治療講座3232腫瘤免疫治療講座3333腫瘤免疫治療講座3434umar. 25, 2011 the u.s. food and drug administration (fda) announced today its approval of a new treatme

11、nt for advanced melanoma.-ipilimumab 腫瘤免疫治療講座35u2008年，naomi n. hunder9單獨使用免疫療法成功治愈晚期皮膚黑色素瘤。他們采用體外激活的自體ny-eso-1抗原特異性cd4+t細(xì)胞回輸使黑色素瘤的肺部及腹腔轉(zhuǎn)移灶完全消失，隨訪26個月未見復(fù)發(fā)。令人驚奇的是：ny-eso-1特異性 cd4+ t細(xì)胞輸注治療還可誘導(dǎo)自身t淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對黑色素瘤其它抗原mage-3 和mart-1的免疫反應(yīng)。腫瘤免疫治療講座36chimeric antigen receptor (car)-engineered lymphocytes for can

12、cer therapy腫瘤免疫治療講座37肺癌免疫治療系列臨床研究介紹肺癌免疫治療系列臨床研究介紹 腫瘤免疫治療講座381. 特異性細(xì)胞過繼免疫治療 一項隨機(jī)對照臨床研究（n=113）til聯(lián)合ril-2 治療iia，iiia及iiib nsclc 3年生存率明顯提高（p0.05) , mos (22.4m vs 14.1m)cancer.1996, 78:244251腫瘤免疫治療講座39腫瘤免疫治療講座40腫瘤免疫治療講座41腫瘤免疫治療講座42腫瘤免疫治療講座43腫瘤免疫治療講座44腫瘤免疫治療講座45gettinger s, et al. 2012 esmo abstract 1237p

13、d.*bms-936558/mdx-1106/ono-4538腫瘤免疫治療講座46upd-1抗體：完全人源化igg4抗人體pd-1阻斷抗體u對pd-1具有高親和力；阻斷pd-l1(b7-h1)和/或pd-l2(b7-dc)的結(jié)合u阻斷pd-1/pd-l1的相互作用使得抗腫瘤效果得以持續(xù)gettinger s, et al. 2012 esmo abstract 1237pd.ribas et al. nejm 2012; 366:2517-2519.腫瘤免疫治療講座47topalian et al, nejm 2012; 366;2443-2454.總?cè)巳嚎側(cè)巳嚎稍u價療效人群可評價療效人群有效

14、人群（有效人群（%）黑色素瘤黑色素瘤1049426（28）nsclc1227614（18）腎癌腎癌34339（27）抗抗pd-1所有治療相關(guān)不良事件所有治療相關(guān)不良事件70%3/4級治療相關(guān)不良事件級治療相關(guān)不良事件14% 肺肺1% 腹瀉腹瀉1% 自身免疫自身免疫1%因不良事件中止治療因不良事件中止治療5%5級不良事件級不良事件 (肺肺)n=3腫瘤免疫治療講座48腫瘤免疫治療講座49腫瘤免疫治療講座50腫瘤免疫治療講座51腫瘤免疫治療講座52腫瘤免疫治療講座53anti-cd152 單抗uipilimumab (mdx-010) 腫瘤免疫治療講座54腫瘤免疫治療講座55 ipi + p/c p

15、/c os con (n = 70) seq (n = 68) pbo (n = 66) median mo 11.01 11.56 9.99 p value 0.429 0.104j clin oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 7531) 腫瘤免疫治療講座56u蛋白疫苗：蛋白疫苗： a. mage-a3 蛋白疫苗蛋白疫苗 30-50% nsclc表達(dá)mage-a3抗原。 jco報道一項隨機(jī)，雙盲，多中心對照研究（n=182），結(jié)果顯示：mage-a3陽性的ib及ii期nsclc術(shù)后每周一次計次mage-a3蛋白疫苗治療，隨訪個月，復(fù)發(fā)率明顯降低（30.3vs

16、41.7%)j clin oncol (meeting abstracts) 2007;25:7554. 腫瘤免疫治療講座57腫瘤免疫治療講座58腫瘤免疫治療講座59腫瘤免疫治療講座60umagrit是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估m(xù)age-a3癌癥免疫療法用于ib期、ii期和iia期完全切除的mage-a3陽性非小細(xì)胞肺癌（nsclc）患者的療效和安全性。u該項研究在mage-a3陽性非小細(xì)胞肺癌（nsclc）患者中開展，數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，mage-a3未能顯著延長整個mage-a3陽性群體（首個共同主要終點）和未接受化療的mage-a3陽性患者群體（第二個共同主要終點）無病

17、生存期（dfs），未能達(dá)到研究的首個和第二個共同主要終點。u繼續(xù)推進(jìn)derma研究，以便確定出可能從mage-a3癌癥免疫療法中獲益的一個黑色素瘤亞組群體腫瘤免疫治療講座61egf 疫苗：疫苗：50 例iiib期及 30例iv期患者接受疫苗治療，結(jié)果年齡小于歲較大于歲的明顯延長（15 m vs 7.4m,p0.001) 腫瘤免疫治療講座622. 肽疫苗：a. mucin-1 疫苗（ stimuvax ）iib/iv期nsclc一線化療獲益者l-blp25 疫苗ii期隨機(jī)，對照研究（n=171）j clin oncol 2005;23:66746681 腫瘤免疫治療講座63腫瘤免疫治療講座64腫

18、瘤免疫治療講座65腫瘤免疫治療講座66腫瘤免疫治療講座67腫瘤免疫治療講座68腫瘤免疫治療講座69初步 分析 1239 例患者，中位年齡 61 歲，65%的患者接受過同步放化療，35%的患者接受了序貫放化療。次要終點分析至疾病進(jìn)展時間（ttp）和至癥狀進(jìn)展時間（tsp）提示hr分別為 0.87（p=0.053）和 0.85（p=0.023）， l-blp25 組略有優(yōu)勢。在同步放化療亞組（806 例）分析中，l-blp25 組中位 os 優(yōu)于 安慰劑組（30.8 個月對 24.6 個月，hr=1.12， p=0.38）.然而在序貫放化療亞組中，實驗組卻 劣 于 安慰劑組（19.4 個 月 對

19、24.6 個 月 ，hr=1.09，p=0.663）。l-blp25 耐受性及安全性均佳，無免疫相關(guān)不良反應(yīng)的報告。上述結(jié)果提示 ，l-blp25 在 期nsclc 中維持治療的耐受性及安全性可，但并未達(dá)到主要終點。然而，同步放化療亞組中試驗組的生存臨床獲益卻帶來一線 希望，提示了該藥物在特定患者中可有一定的臨床應(yīng)用前景。腫瘤免疫治療講座70b. htert 肽疫苗 gv1001：htert（611-626）及hr2822： htert（540-548）ii 期臨床研究（n=26）， gv1001有1例完全緩解。 另一項研究：tert572y（n=22），其中，16/22（76.2%)產(chǎn)生免疫

20、反應(yīng)。較未產(chǎn)生免疫反應(yīng)者中位生存期明顯延長（30.0月vs 4.1月）。journal of clinical oncology，2007，25（19）：2728-2734腫瘤免疫治療講座71腫瘤免疫治療講座723. 腫瘤細(xì)胞疫苗：腫瘤細(xì)胞疫苗： a. tgf-22反義基因修飾的同種異基因瘤苗（反義基因修飾的同種異基因瘤苗（lucanix） uphase ii study of belagenpumatucel-l, a transforming growth factor beta-2 antisense gene-modified allogeneic tumor cell vaccine in no