2021年歐洲呼吸學(xué)會兒童和青少年支氣管擴(kuò)張管理指南的要點(diǎn)（全文）

1、2021年歐洲呼吸學(xué)會兒童和青少年支氣管擴(kuò)張管理指南的要點(diǎn)介紹2021年歐洲呼吸學(xué)會發(fā)布了有關(guān)兒童/青少年支氣管擴(kuò)張管理指南，這是國際首部關(guān)于兒童/青少年非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥的循證指南。該指南針對診斷方法、病因?qū)W篩查、疾病監(jiān)測、氣道清理治療、病原體清除、哮喘類藥物治療、黏膜活性藥物、急性加重長期抗生素治療、手術(shù)治療以及兒童/青少年支氣管擴(kuò)張的可逆性和預(yù)防等，給出了較明確的推薦意見。本文將從上述幾個方面介紹該指南的要點(diǎn)。歐洲呼吸學(xué)會（ERS）制定的兒童/青少年支氣管擴(kuò)張指南（簡稱“指南”）于2021年2月11日發(fā)布。不同于適用于成人的2017年ERS和2018年英國胸科協(xié)會（BTS）支氣管擴(kuò)

2、張指南，2021年ERS指南旨在為兒童和青少年（18歲）非囊性纖維化（CF）的支氣管擴(kuò)張癥（支擴(kuò)癥）的管理，提供基于證據(jù)的推薦性意見。該指南以7個PICO（Patient,Intervention,Comparison,Outcome）和7個NQ（narrativequestions）問題相結(jié)合的形式，特別提出兒童/青少年支擴(kuò)癥可逆性以及預(yù)防的相關(guān)因素，規(guī)范影像學(xué)診斷，強(qiáng)調(diào)病因?qū)W篩查對臨床管理的重要性，同時突出病原體清除治療的重要性，并對急性加重的定義和抗生素治療方案給出了明確推薦。指南中共引用我國的研究論文共9篇，其中論著4篇，系統(tǒng)綜述和Meta分析5篇，但多為成人支擴(kuò)癥的觀察性研究或系統(tǒng)綜

3、述，缺乏在兒童/青少年群體的大樣本、多中心、前瞻性的隊列研究和隨機(jī)對照試驗（RCT）。現(xiàn)將指南主要內(nèi)容介紹如下?，F(xiàn)將指南主要內(nèi)容介紹如下。一、兒童/青少年支擴(kuò)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)指南建議對于可疑患有支擴(kuò)癥的兒童/青少年，使用高分辨多排螺旋（multi-detector）CT掃描（MDCT）代替常規(guī)HRCT來診斷支擴(kuò)癥（弱推薦，很低質(zhì)量證據(jù)）?；趦身棾扇朔敲び^察研究，證實MDCT在檢測和診斷支氣管擴(kuò)張方面優(yōu)于傳統(tǒng)的HRCT；但關(guān)于兒童/青少年，目前缺乏相關(guān)研究。指南同時建議，當(dāng)懷疑兒童/青少年支擴(kuò)癥時，臨床醫(yī)生使用BAR（氣道內(nèi)徑與相鄰動脈的外徑之比）>0.8來定義異常（弱推薦，很低質(zhì)量證據(jù)）。

4、該指南不同于2018年BTS提出成人支擴(kuò)癥的HRCT診斷標(biāo)準(zhǔn)支氣管管與伴行肺動脈（支氣管內(nèi)徑或伴行肺動脈內(nèi)徑）的比值>1。兩項無下呼吸道疾病兒童的研究發(fā)現(xiàn)，BAR平均為0.63（SD=0.07)，明顯低于成人0.70(SD=0.1)，提示BAR隨著年齡增長而增加。指南對更準(zhǔn)確和早期發(fā)現(xiàn)兒童/青少年支擴(kuò)癥及后續(xù)管理，具有較高的價值。二、強(qiáng)調(diào)兒童/青少年支擴(kuò)癥病因?qū)W篩查指南強(qiáng)調(diào)評估以下可能改變臨床管理、影響臨床結(jié)果的病因，對確診患者進(jìn)行適當(dāng)篩查，包括：（1）胸部CT，確定疾病嚴(yán)重程度和監(jiān)測病情；（2）汗液檢測，排除CF；（3）肺功能檢查（可進(jìn)行肺功能檢查的兒童/青少年），評估肺功能受累情況；

5、（4）全血細(xì)胞計數(shù)（如淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少或淋巴細(xì)胞增多），檢查免疫缺陷跡象；（5）免疫學(xué)檢查（總IgG、lgA、lgM、lgE、針對疫苗抗原的特異性抗體），用于排查有無ABPA、免疫功能缺陷和特定的抗體缺陷；（6）下呼吸道細(xì)菌學(xué)檢查，明確病原微生物。在某些兒童/青少年支擴(kuò)癥中，建議根據(jù)相關(guān)臨床表現(xiàn)考慮其他檢查，包括深入的免疫學(xué)評估、診斷性支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗液微生物學(xué)的檢查、氣道抽吸、PCD和胃食管反流性疾?。℅ORD）等相關(guān)檢查。此外，在結(jié)核病或人類免疫缺陷病毒（HIV）流行率高或有結(jié)核病密切接觸史的情況下，應(yīng)分別進(jìn)行結(jié)核或HIV評估。三、兒童和青少年支擴(kuò)癥的監(jiān)測和長期隨訪

6、流程指南對兒童和青少年支擴(kuò)癥的監(jiān)測給出了明確的建議：（1）建議每3-6個月門診隨訪一次，并常規(guī)進(jìn)行肺功能（FEV1和FVC）、痰檢和血氧飽和度檢查，監(jiān)測呼吸狀態(tài)及并發(fā)癥。對能夠排痰的兒童，建議常規(guī)每6-12個月收集一次自咳痰或誘導(dǎo)痰標(biāo)本，以鑒定新發(fā)病原體特別是銅綠假單胞菌（P.aeruginosa，PA）感染，幫助指導(dǎo)急性加重時的初始經(jīng)驗性抗生素治療。（2）胸部CT的復(fù)查時機(jī)應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀況和具體情況而異，在需要改變治療方案時進(jìn)行復(fù)查。（3）避免交叉感染，對于患有支擴(kuò)癥的兒童/青少年，指南建議對他們及其家人進(jìn)行咳嗽和手部衛(wèi)生方面的宣教，還應(yīng)避免接觸病毒性呼吸道感染者。（4）對于病情逐漸惡化

7、的患者，建議評估新發(fā)感染（痰或下呼吸道微生物學(xué)檢查）和可能的合并癥（如哮喘、GORD、營養(yǎng)缺乏癥、牙齒或睡眠障礙等），住院進(jìn)行靜脈抗生素治療和氣道清理治療。四、強(qiáng)調(diào)氣道清理治療的重要地位指南建議對于患有支擴(kuò)癥的兒童/青少年，進(jìn)行患者教育，教導(dǎo)常規(guī)進(jìn)行氣道清理技術(shù)（airwayclearancetechniques，ACT）（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。一項兒童/青少年、兩項成人RCT研究數(shù)據(jù)均表明，醫(yī)院監(jiān)督下的ACT相比于無ACT有助于改善肺功能。ACT作為兒童/青少年支擴(kuò)癥的關(guān)鍵干預(yù)措施之一，建議患兒應(yīng)當(dāng)接受專業(yè)兒科呼吸物理治療師的指導(dǎo)和培訓(xùn)。對于支擴(kuò)癥急性加重期的兒童/青少年，應(yīng)更頻繁地接受AC

8、T。隨著兒童/青少年的成長，每半年應(yīng)由兒科呼吸物理治療師評估ACT類型和頻率，具體方案見圖1。圖1.兒童和青少年支氣管擴(kuò)張癥管理指南推薦的個體化ACT五、兒童/青少年支擴(kuò)癥患者病原體清除指南建議對于兒童/青少年支擴(kuò)癥患者，在初次或新分離PA后進(jìn)行病原體清除治療（弱推薦，很低質(zhì)量證據(jù)）。該建議僅有的間接證據(jù)，源于針對PA清除的三項小型成人觀察性研究，未提出除PA以外的病原體清除。因PA感染是支擴(kuò)癥長期不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素，建議在確認(rèn)存在PA后立即開始清除治療，具體方案見圖2。該清除治療方案的實施，取決于分離PA的標(biāo)本類型和是否有臨床癥狀根治。然而，實施清除治療的方法仍具爭議，部分學(xué)者認(rèn)為，僅從

9、上呼吸道標(biāo)本分離PA，即可開始清除治療。非CF患兒中尚無相關(guān)的大規(guī)模臨床研究。同時患兒長期使用抗生素，需考慮藥物毒性、醫(yī)療報銷費(fèi)用及誘導(dǎo)抗生素耐藥，適合我國兒童和青少年的方案和療程仍需進(jìn)一步探索。圖2.兒童和青少年支氣管擴(kuò)張癥管理指南推薦的PA清除方案六、哮喘類藥物在支擴(kuò)癥的使用應(yīng)視情況而定指南不建議在支擴(kuò)穩(wěn)定期和急性加重期，常規(guī)短期或長期使用含或不含長效2激動劑（LABA）的吸入性皮質(zhì)類固醇（ICS）（弱推薦，很低質(zhì)量證據(jù)）。但如果考慮使用此類哮喘類治療藥物，建議進(jìn)行客觀評估支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)性（對SABA的急性肺活量反應(yīng)）、特應(yīng)性（皮膚點(diǎn)刺試驗、特異性IgE）和氣道嗜酸性粒細(xì)胞的增多（外周

10、血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、痰嗜酸性粒細(xì)胞、呼出一氧化氮）。鑒于支擴(kuò)癥和嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘在癥狀上有重疊，對于有客觀證據(jù)支持，明確哮喘表型的患者，考慮使用ICS，ICS/LABA和SABA藥物。ICS治療僅患支擴(kuò)癥的兒童/青少年無明顯益處，長期使用會增加非結(jié)核分枝桿菌（NTM）、結(jié)核感染、肺炎等不良事件發(fā)生的風(fēng)險，因而ICS+/-LABA不應(yīng)作為常規(guī)使用。同時，對于有慢性呼吸道癥狀的患者，應(yīng)明確支擴(kuò)癥的診斷，避免誤診為哮喘而使用上述藥物。七、黏膜活性藥物的使用缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持指南不建議常規(guī)使用重組人DNA酶（強(qiáng)推薦，很低質(zhì)量證據(jù)）、溴己新（弱推薦，很低質(zhì)量證據(jù)）及吸入性甘露醇或高滲鹽水（HS）（

11、弱推薦，很低質(zhì)量證據(jù)）。雖然缺乏黏膜活性藥物在兒童/青少年支擴(kuò)療效的研究支持，但成人支擴(kuò)研究證據(jù)表明重組人DNA酶明顯增加急性加重風(fēng)險、住院率及肺功能的下降；研究觀察到溴己新有助于痰液清除，但考慮其潛在的不良事件，沒有足夠的數(shù)據(jù)推薦使用。吸入性甘露醇對排痰困難、生活質(zhì)量差等較重疾病負(fù)擔(dān)的支擴(kuò)患者，能夠改善QoL，延長至下一次急性加重的時間，但對急性加重的改善在證據(jù)支持上缺乏一致性。對于有較多癥狀、頻繁加重、排痰困難或不良QoL的支擴(kuò)癥患者，可考慮使用吸入性甘露醇或HS。因上述藥物易引起支氣管收縮，患者應(yīng)事先吸入SABA，在觀察下完成初次耐受性試驗。八、急性加重期的長期抗生素治療指南明確兒童/青

12、少年支擴(kuò)癥急性加重的定義：不同于2017年ERS指南關(guān)于成人支擴(kuò)急性加重的定義（出現(xiàn)至少3種以下癥狀：咳嗽，痰量增加，膿痰，呼吸困難和/或運(yùn)動耐力下降，疲勞和/或不適，咯血，持續(xù)48小時），本指南建議將呼吸道癥狀（主要是咳嗽增加+/-痰量增加和/或膿性痰）持續(xù)72h考慮為急性加重（弱推薦，很低質(zhì)量證據(jù)）。若出現(xiàn)呼吸困難（呼吸功增加）或缺氧，無論持續(xù)時間長短，視為嚴(yán)重急性加重（強(qiáng)烈推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。另外，臨床醫(yī)生不應(yīng)依賴胸部聽診結(jié)果和胸部X線的變化來診斷急性加重。在兒童/青少年支擴(kuò)患者病程中，一些重要但不常見的臨床癥狀（如咯血、胸痛、呼吸困難和喘息），以及一些非特異性的全身癥狀（如發(fā)燒、疲勞、

13、不適、兒童行為的變化、食欲不振）可能提示急性加重。指南建議，對急性加重期的支擴(kuò)癥兒童/青少年，推薦全身使用恰當(dāng)?shù)目股兀煶虨?4天（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。當(dāng)嚴(yán)重惡化時（例如缺氧）或?qū)诜股責(zé)o反應(yīng)時，需要靜脈使用抗生素。對于過去12個月內(nèi)住院次數(shù)超過1次或非住院急性加重3次的頻繁急性加重支擴(kuò)癥的兒童/青少年，指南推薦長程應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，以減少急性加重（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）?？股厥褂茂煶虘?yīng)至少維持6個月。在開始大環(huán)內(nèi)酯類抗生素長程療法前，應(yīng)獲取下氣道標(biāo)本以排除NTM。九、手術(shù)干預(yù)需考慮的因素指南不建議常規(guī)手術(shù)，僅當(dāng)最大程度的藥物治療（例如ACT、長期抗生素等）失敗，并且兒童/青少年

14、的生活質(zhì)量嚴(yán)重受損時才考慮手術(shù)。指南建議在考慮手術(shù)治療前，需考慮多種因素，包括年齡、癥狀和疾病負(fù)擔(dān)、胸部CT上支擴(kuò)區(qū)域的位置、潛在的病因（影響疾病復(fù)發(fā)）、進(jìn)行手術(shù)的機(jī)構(gòu)（外科專業(yè)知識和術(shù)前和術(shù)后護(hù)理的可及性）。實施手術(shù)治療前，需優(yōu)化患兒的臨床狀態(tài)（強(qiáng)推薦，很低質(zhì)量證據(jù)），進(jìn)行多學(xué)科專家討論。對于可以完全切除局部病灶且疾病不復(fù)發(fā)（如無免疫缺陷等潛在病因）的患者，手術(shù)治療的受益更大。術(shù)前的營養(yǎng)支持、ACT以及抗生素應(yīng)用也有助于減少手術(shù)不良事件的發(fā)生，改善預(yù)后。十、兒童和青少年支擴(kuò)癥的可逆性和預(yù)防在一些兒童/青少年中，支氣管擴(kuò)張癥是可逆或可預(yù)防的。重要的影響因素包括：對吸入異物的早期識別和治療，對早

15、期和嚴(yán)重肺炎的預(yù)防，對復(fù)發(fā)性持久細(xì)菌性支氣管炎的預(yù)防，對能夠引起支氣管擴(kuò)張的原發(fā)性免疫缺陷障礙的治療。增加母乳喂養(yǎng)以及避免煙草煙霧和其他污染物也有助于防止支擴(kuò)的發(fā)生。此外，對于患有支擴(kuò)癥的兒童/青少年，指南推薦優(yōu)化維生素D的營養(yǎng)支持，鼓勵持續(xù)的體育鍛煉（弱推薦，很低質(zhì)量證據(jù)）；根據(jù)所在國家的免疫方案給予免疫接種，同時給予心理支持、有關(guān)設(shè)備使用和教育。十一、指南引用我國支擴(kuò)研究的情況指南引用我國支氣管擴(kuò)張癥研究論文共9篇，其中論著4篇，系統(tǒng)綜述和Meta分析5篇，分別為：（1）大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療支擴(kuò)癥安全性和有效性的Meta分析：廣州健康研究院和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院對大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療支氣擴(kuò)

16、患者的有效性和安全性進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物維持治療能夠減少成人和兒童支擴(kuò)的急性加重頻率，改善成人患者的生活質(zhì)量和肺功能，但對急性發(fā)作住院的人數(shù)及兒童支擴(kuò)患者的肺功能改善無明顯作用。（2）N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療支擴(kuò)的有效性的RCT研究：山東大學(xué)齊魯醫(yī)院前瞻性研究發(fā)現(xiàn)NAC能夠減少成人患者急性加重發(fā)生的風(fēng)險以及頻率，明顯減少24小時痰量，顯著改善患者的生活質(zhì)量。（3）南通大學(xué)附屬醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院和成都市第二人民醫(yī)院的Meta分析，發(fā)現(xiàn)ICS的應(yīng)用與慢性呼吸道疾病患者分枝桿菌的感染風(fēng)險以及慢阻肺病人肺炎的患病風(fēng)險正性相關(guān)，風(fēng)險的增加與ICS的劑型和劑量有關(guān)。（5）溫鹽水霧化氣體（UNW）治療支氣管擴(kuò)張療效的隨機(jī)交叉研究