WHO穩(wěn)定性試驗(yàn)指南綜述

1、STABILITY TESTING OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS AND FINISHED PHARMACEUTICAL PRODUCTS WHOStability Testing of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) and Finished Pharmaceutical Products (FPPs) Q1AStability Testing of New Drug Substances and Products123主要內(nèi)容 1. 1.1 Objectives of these guidelin

2、es 為藥物活性成分和制劑成品申報(bào)申報(bào)所需的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供例證。ICH Q1AFor a registration application within the three regions of the EC, Japan, and the United States. It does not seek necessarily to cover the testing for registration in or export to other areas of the world.1.2 Scope of these guidelinesWHOICH Q1Anew and existin

3、g APIsnew molecular entitiestheir related FPP for human useassociated drug productsICH Q1AThis guideline does not currently seek to cover the information to be submitted for abbreviated or abridged applications, variations, clinical trial applications, etc.1.3 General principles 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：研究API或FPP的質(zhì)

4、量在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度和光照等）的影響下隨時(shí)間變化的情況。 Also includes the study of product-related factors that influence its quality. e.g. Interaction of API with excipients, container closure systems and packaging materials. e.g. In fixed-dose combination FPPs (FDCs) the interaction between two or more APIs also has to

5、 be considered. 穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果：建立API的復(fù)測期和FPP的貨架期，并提供建議的貯存條件。 In exceptional cases, e.g. for unstable APIs, a shelf-life is givenWHOICH Q1ASuitable testing conditions for WHO Member States based on climatic data.The choice of test conditions is based on an analysis of the effects of climatic conditions in

6、the three regions of the EC, Japan and the United States.Four climatic zones. Appendix 1This guideline addresses climatic zones I and II.Choice of testing conditions123主要內(nèi)容 2. FINISHED PHARMACEUTICAL PRODUCT 2.1 General 根據(jù)以下方面進(jìn)行根據(jù)以下方面進(jìn)行FPP的穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：的穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：API的behaviourAPI的屬性API的穩(wěn)定性試驗(yàn)信息前期處方研發(fā)階段的經(jīng)驗(yàn)對F

7、PP的調(diào)查 2.2 Selection of batches 可以用不同批次的API生產(chǎn)FPP primary batches要和擬上市的產(chǎn)品有相同的處方和相同的包裝；生產(chǎn)工藝應(yīng)與production batches相似，要有相同的質(zhì)量并符合同樣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。至少3個primary batches其中2批至少是中試批規(guī)模另一批可以小一點(diǎn)（要justify） 對于用穩(wěn)定性已知的API生產(chǎn)的常規(guī)劑型（conventional dosage forms），需提供至少2個primary batches的數(shù)據(jù)。 除非采用括號法或矩陣法，應(yīng)對每種規(guī)格、每種劑型、每種容器形式和容器尺寸的FPP進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。

8、至少3個primary batches其中2批至少是中試批規(guī)模另一批可以小一點(diǎn)（要justify）2.3 Container closure system 進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的制劑應(yīng)裝在擬上市的包裝中。 對于除去內(nèi)包或者采用其他包裝材料的FPP所做的研究，可以作為制劑的stress testing的一部分或作為支持性材料。 2.4 Specification 穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)對在儲存期內(nèi)易發(fā)生變化，且有可能影響FPP的質(zhì)量、安全性和有效性的屬性進(jìn)行檢驗(yàn)。 檢驗(yàn)的項(xiàng)目包括： 物理屬性 化學(xué)屬性 生物學(xué)屬性 微生物學(xué)屬性 防腐劑含量（如抗氧化劑、抗微生物防腐劑） 功能性檢驗(yàn)（如針對一種給藥系統(tǒng)） 貨架期質(zhì)

9、量標(biāo)準(zhǔn)（Shelf-life acceptance criteria）&放行標(biāo)準(zhǔn)（release acceptance criteria）可以有justifiable的差異。 抗微生物防腐劑含量的差異，應(yīng)由化學(xué)品含量與防腐有效性的相關(guān)性來說明。 無論防腐劑含是否存在差異，為了確認(rèn)的目的，都應(yīng)當(dāng)對1個primary batch的FPP的抗微生物防腐有效性進(jìn)行檢驗(yàn)。Examples of testing parameters in the stability studies are listed in Appendix 2. 2.5 Testing frequency 長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，擬定

10、的貨架期12個月第一年每3個月一次第二年每6個月一次此后每年一次 在加速儲存條件下 至少應(yīng)有3個時(shí)間點(diǎn)，建議的研究期限為6個月。 如果檢驗(yàn)結(jié)果即將超標(biāo)即將超標(biāo)，應(yīng)在最后的時(shí)間點(diǎn)增加取樣或增加第4個時(shí)間點(diǎn)。起點(diǎn)終點(diǎn)第4個時(shí)間點(diǎn)增加取樣 如果加速儲存條件的結(jié)果出現(xiàn)顯著變化顯著變化，要進(jìn)行中間儲存條件中間儲存條件的檢驗(yàn)，至少應(yīng)有4個時(shí)間點(diǎn)，建議的研究期限為12個月。 中間儲存條件中間儲存條件 經(jīng)過justify，可以使用簡化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（reduced designs），即括號法或矩陣法。起點(diǎn)終點(diǎn)2.6 Storage conditions 根據(jù)產(chǎn)品擬上市地區(qū)的氣候條件來選擇儲存條件和進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的

11、程度。若藥品與容器接觸而影響到藥品的穩(wěn)定性，或容器密封系統(tǒng)發(fā)生變更，則研究藥品的儲存方向的影響。 光照穩(wěn)定性試驗(yàn) 至少對1個primary batch的FPP進(jìn)行光照穩(wěn)定性試驗(yàn)。 遞交時(shí)應(yīng)有12個月或6個月的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 若已知FPP的API是穩(wěn)定的，并且在加速和長期條件下的至少6個月都沒有發(fā)生顯著變化，應(yīng)遞交至少6個月的數(shù)據(jù)。 中間和加速儲存條件下獲得的數(shù)據(jù)可以用來評價(jià)短期運(yùn)輸?shù)挠绊憽?2.6.1 General General casecasea Whether long-term stability studies are performed at 25C2 C /60% RH5% R

12、H or 30 C2 C /65% RH5% RH or 30 C 2 C /75% RH 5% RH is determined by the climatic zone in which the FPP is intended to be marketed . Testing at a more severe long-term condition can be an alternative to storage at 25 C /60% RH or 30 C /65% RH.b If 30 C 2 C /65% RH 5% RH or 30 C2 C /75% RH5% RH is th

13、e long-term condition, there is no intermediate condition.長期 252C/60%RH5% 加速 6個月內(nèi)，發(fā)生顯著變化顯著變化中間 進(jìn)行12個月的試驗(yàn) 遞交6個月的數(shù)據(jù) 一般來說，F(xiàn)PP的顯著變化指：1API的含量出現(xiàn)了5%或更高的變化，或采用生物學(xué)或免疫學(xué)方法測定時(shí)不能達(dá)到效價(jià)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。2降解產(chǎn)物超標(biāo)。3不符合外觀、物理特征以及功能性檢驗(yàn)（如顏色、相分離、復(fù)溶、結(jié)塊、硬度、每一控制運(yùn)作的輸送劑量）的可接受標(biāo)準(zhǔn)。 在加速條件下出現(xiàn)物理特征的一些變化（如栓劑的軟化、膏的融化、透皮產(chǎn)品喪失部分附著力）是可以接受的。4pH值不符合可接受標(biāo)

14、準(zhǔn)。 5不符合按12個劑量單位溶出的標(biāo)準(zhǔn)。2.6.2 FPPs packaged in impermeable 2.6.2 FPPs packaged in impermeable containerscontainers 根據(jù)包裝材料的特性，如厚度和滲透系數(shù)等參數(shù)判斷包裝材料是滲透性的還是非滲透性的。 一般認(rèn)為玻璃安瓿是不透水的（moisture-impermeable）。 對于裝在非滲透性容器中的FPP，不用考慮對潮濕的敏感性或溶液損失，可以在受控的環(huán)境相對濕度條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。2.6.3 FPPs packaged in 2.6.3 FPPs packaged in semi-per

15、meable containerssemi-permeable containers 對于以水為基質(zhì)的制劑（Aqueous-based products），還應(yīng)當(dāng)評估水分損失。 要在相對濕度較低的條件相對濕度較低的條件下進(jìn)行評估。 對于非水的溶劑型制劑（nonaqueous, solvent-based products），可以采取其他類似的方法。a Whether long-term stability studies are performed at 25 C2 C /40% RH5% RH or 30 C2 C /35% RH5% RH is determined by the clim

16、atic condition under which the FPP is intended to be marketed. Testing at 30 C /35% RH can be an alternative to the storage condition at 25 C /40% RH. 若產(chǎn)品能滿足長期或加速條件的要求，則證明了在半透性容器內(nèi)的包裝的完整性。 若在加速條件下僅僅出現(xiàn)水分損失水分損失的顯著變化，不需要進(jìn)行中間儲存條件的檢驗(yàn)，但要提供數(shù)據(jù)證明在25C/40%RH or 30C/35%RH時(shí)，制劑產(chǎn)品在擬定的貨架期內(nèi)不會出現(xiàn)顯著的水分損失。 對于在252C/40%RH5

17、% RH的條件下進(jìn)行的長期試驗(yàn)，如果在加速儲存條件下出現(xiàn)水分流失和其他參數(shù)超標(biāo)，則要在中間儲存條件下進(jìn)行檢驗(yàn)，評估30C時(shí)的溫度影響。 若在加速儲存條件下達(dá)到相當(dāng)于3個月的儲存期后，水分與初始值相比損失了5%，則認(rèn)為是顯著變化。對于小容器（1 ml或更?。┗騿挝粍┝康闹苿?，在上述條件下和時(shí)間內(nèi)，發(fā)生5%或更多的水分損失是可以接受的，但要justify。 以上是在相對濕度較低的條件相對濕度較低的條件下進(jìn)行的檢驗(yàn)。替代的方法是在較高的相對濕度條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，并通過計(jì)算推導(dǎo)出相相對濕度較低的條件對濕度較低的條件下的水分損失。2.6.4 FPPs intended for storage in

18、a 2.6.4 FPPs intended for storage in a refrigeratorrefrigeratora Whether accelerated stability studies are performed at 252C/60% RH 5% RH or 30C2 C/65% RH 5% RH or 30C2C/75% RH 5% RH is based on a risk-based evaluation. Testing at a more severe accelerated condition can be an alternative to the stor

19、age condition at 25C/60% RH or 30C/65% RH. 如果是半透性容器包裝，要評估水分損失的程度。 若加速條件的36個月間出現(xiàn)顯著變化，則應(yīng)根據(jù)長期條件下獲得的時(shí)間數(shù)據(jù)擬定復(fù)測期。 若加速條件的最初3個月就出現(xiàn)了顯著變化，則要討論短期運(yùn)輸?shù)挠绊?。可以進(jìn)一步對1批FPP進(jìn)行檢驗(yàn)，試驗(yàn)的時(shí)間少于3個月，但是檢驗(yàn)頻率更高。2.6.5 FPPs intended for storage in a 2.6.5 FPPs intended for storage in a freezerfreezer應(yīng)當(dāng)根據(jù)長期儲存條件下獲得的長期數(shù)據(jù)擬定貨架期。由于沒有加速條件，需在升高

20、的溫度條件下對一批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，討論短期運(yùn)輸?shù)挠绊憽?.6.6 FPPs intended for storage below 2.6.6 FPPs intended for storage below -20-20 C C 應(yīng)具體情況具體分析。2.7 Stability commitment 如果在獲得批準(zhǔn)時(shí)，長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)沒有覆蓋擬定的貨架期，應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)以確認(rèn)貨架期的建立。 如果申報(bào)的3個production batches的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)涵蓋了所提出的復(fù)檢期，就不必做出批準(zhǔn)后的承諾。 應(yīng)就以下情況做出承諾：1如果包括至少3個production batch

21、es的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，應(yīng)承諾在擬定的貨架期內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)和6個月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。2如果少于3個production batches的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行長期和加速試驗(yàn)，并加入額外的批次使總批次達(dá)到至少3批來進(jìn)行長期和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。 3如果沒有production batches的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，應(yīng)承諾對最初的2個或3個production batches進(jìn)行長期和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。2.8 Evaluation 穩(wěn)定性信息應(yīng)包括：物理、化學(xué)、生物、微生物檢驗(yàn)結(jié)果，還包括劑型的特殊屬性（如口服固體劑型的溶出速率）。 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是:通過對至少3個primary batches的FPP

22、進(jìn)行檢驗(yàn)，來建立FPP的復(fù)測期和標(biāo)簽上的儲存說明，以用于未來所有在相似情況下生產(chǎn)的批次。批次間的變異幅度會影響到未來的production batch在其貨架期內(nèi)保持合格的置信水平。 若數(shù)據(jù)所顯示的降解作用和變異非常小，從直觀上就可以看出可以達(dá)到擬定的貨架期，通常不必進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但要進(jìn)行justify。 也可以建立一個臨時(shí)的24個月的貨架期，但要符合以下條件： 已知API是穩(wěn)定的（不易降解）。 已經(jīng)進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)，且沒有發(fā)生顯著變化。 支持?jǐn)?shù)據(jù)顯示類似的處方已經(jīng)確立了24個月或更長的貨架期。 生產(chǎn)商會在擬定的貨架期內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行長期試驗(yàn)，并將獲得的數(shù)據(jù)遞交官方。2.9 Statements a

23、nd labelling 根據(jù)對FPP的穩(wěn)定性評估，制定標(biāo)簽上的儲存條件說明。 應(yīng)提供特定的說明，尤其是對不能冷凍的FPP。Must avoid使用 “室溫”這類詞。 有效期應(yīng)標(biāo)示在容器標(biāo)簽上。 推薦的標(biāo)簽上的儲存條件說明見Appendix 3。2.10 In-use stability 使用穩(wěn)定性的目的：為打開了的、復(fù)溶的或稀釋的多劑量產(chǎn)品提供有關(guān)其制備、儲存條件和使用期的標(biāo)簽信息，如需復(fù)溶的抗生素粉針劑。 應(yīng)對至少2批中試規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。 至少要選擇一個臨近貨架期終點(diǎn)的批次。 若不行，應(yīng)在穩(wěn)定性試驗(yàn)的最后一個時(shí)間點(diǎn)對1個批次進(jìn)行檢驗(yàn)。 試驗(yàn)應(yīng)模擬FPP的實(shí)際使用情況，并要考慮容器的裝量

24、和使用前的稀釋或復(fù)溶。要在與實(shí)際情況相當(dāng)?shù)拈g隔移除適合的量，移除的方法在產(chǎn)品相關(guān)文獻(xiàn)中要有描述。 在擬定的使用期內(nèi)確定FPP的易發(fā)生變化的物理、化學(xué)和微生物屬性。在擬定的使用期的中間點(diǎn)和終點(diǎn)，對容器內(nèi)剩余的FPP進(jìn)行檢驗(yàn)。 作為穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分，應(yīng)該在擬定的使用期的起點(diǎn)和終點(diǎn)對經(jīng)過復(fù)溶的或稀釋的FPP進(jìn)行檢驗(yàn)。如果在遞交時(shí)沒有整個貨架期的長期數(shù)據(jù)，要提供第12個月或最后一個時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)。 一般情況下，不需要對承諾批重復(fù)進(jìn)行使用穩(wěn)定性試驗(yàn)。2.11 Variations 對于已經(jīng)注冊的FPP，如果發(fā)生了影響FPP或API的穩(wěn)定性的變化，應(yīng)該進(jìn)行額外的穩(wěn)定性試驗(yàn)。 以下是這類變化的實(shí)例： 生產(chǎn)工

25、藝變化 FPP的組成發(fā)生變化 內(nèi)包材發(fā)生變化 API的生產(chǎn)工藝變化 應(yīng)將這些穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告注冊官方。2.12 Ongoing stability studies 在批準(zhǔn)上市之后，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測FPP的穩(wěn)定性。 目的是：在貨架期內(nèi)監(jiān)測產(chǎn)品以確定產(chǎn)品能夠保持、并將符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 主要適用于包裝好的FPP，但也要考慮散裝產(chǎn)品。如果中間產(chǎn)品存放或使用了比預(yù)定更長的時(shí)間，這樣的考慮也適用于中間產(chǎn)品。 Ongoing stability programme要有書面的方案，結(jié)果要形成報(bào)告。 方案要覆蓋貨架期的終點(diǎn)，應(yīng)包括以下參數(shù)： 每個規(guī)格的批的數(shù)量，不同的批量； 相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法

26、； 可接受標(biāo)準(zhǔn)； 檢驗(yàn)方法的參考； 對容器密封系統(tǒng)的描述； 檢驗(yàn)頻率； 儲存條件的描述（指南中規(guī)定的長期試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件，并且要與產(chǎn)品的標(biāo)簽一致） FPP的其他特定參數(shù)。 Ongoing stability programme的方案可以和遞交的初始的長期穩(wěn)定性方案不同，但是要justify，并且要在方案中有記錄。 要有足夠的批次和檢驗(yàn)頻率來進(jìn)行趨勢分析。每年要對每個規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行ongoing stability study。 可以使用括號法和矩陣法，但要經(jīng)過justify。 如果工藝或容器密封系統(tǒng)出現(xiàn)了顯著的變化或偏差，應(yīng)對額外的批次進(jìn)行ongoing stabilit

27、y study。重新加工、返工或回收操作都應(yīng)該當(dāng)考慮在內(nèi)。 應(yīng)調(diào)查超標(biāo)結(jié)果和顯著的非典型趨勢。要及時(shí)將這些變化、超標(biāo)結(jié)果和趨勢報(bào)告給注冊當(dāng)局。 應(yīng)對生成的數(shù)據(jù)，包括中間階段的結(jié)論進(jìn)行書面的總結(jié)，并要定期審閱這些總結(jié)。123主要內(nèi)容 3. ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT3.1 General 穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測的項(xiàng)目一般有： 外觀(appearance) 含量(assay) 降解產(chǎn)物(degradation product) 其他易發(fā)生變化的API參數(shù)(other API parameters that may be susceptible to change)3.

28、2 Stress testing影響因素試驗(yàn)/強(qiáng)力破壞試驗(yàn) API的stress testing可以 確定可能出現(xiàn)的降解產(chǎn)物 進(jìn)而確定降解途徑和分子固有的穩(wěn)定性，并驗(yàn)證所使用的分析方法的穩(wěn)定性指示能力 對于一種API可以使用以下方法： 可以提供科技文獻(xiàn)中支持確定的降解產(chǎn)物和降解途徑的相關(guān)數(shù)據(jù) 若沒有相關(guān)支持性數(shù)據(jù)，則進(jìn)行stress testing 使用一批API進(jìn)行stress testing，試驗(yàn)內(nèi)容取決于API的性質(zhì)及相關(guān)FPP的類型： 溫度（高于加速試驗(yàn)溫度10C，如50C、60C等） 濕度（如75%RH或更高） 氧化 光解 API在溶液或混懸液中時(shí)，在一定pH值范圍內(nèi)對水解的敏感程度

29、。3.3 Selection of batches 至少3個primary batches 至少中試批規(guī)模 合成路線與production batch相同，生產(chǎn)工藝與production batch相似 穩(wěn)定性試驗(yàn)中所用API的整體質(zhì)量能夠代表規(guī)?；a(chǎn)的物料的質(zhì)量 對于已知是穩(wěn)定的existing active substances，需提供至少2個primary batch的數(shù)據(jù)。3.4 Container closure system 應(yīng)當(dāng)與擬定的儲存和銷售包裝相同或相似。3.5 Specification 檢驗(yàn)的項(xiàng)目包括： 物理屬性 化學(xué)屬性 生物學(xué)屬性 微生物學(xué)屬性 使用的分析方法應(yīng)經(jīng)

30、過驗(yàn)證，并且有穩(wěn)定性指示能力。3.6 Testing frequency 長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，擬定的貨架期12個月第一年每3個月一次第二年每6個月一次此后每年一次 在加速儲存條件下 至少應(yīng)有3個時(shí)間點(diǎn)，建議的研究期限為6個月。 如果檢驗(yàn)結(jié)果即將超標(biāo)即將超標(biāo)，應(yīng)在最后的時(shí)間點(diǎn)增加取樣或增加第4個時(shí)間點(diǎn)。起點(diǎn)終點(diǎn)第4個時(shí)間點(diǎn)增加取樣 如果加速儲存條件的結(jié)果出現(xiàn)顯著變化顯著變化，要進(jìn)行中間儲存條件中間儲存條件的檢驗(yàn)，至少應(yīng)有4個時(shí)間點(diǎn)，建議的研究期限為12個月。 起點(diǎn)終點(diǎn)中間儲存條件中間儲存條件3.7 Storage conditions 遞交時(shí)應(yīng)有至少遞交時(shí)應(yīng)有至少12個月的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)個月的長期試驗(yàn)

31、數(shù)據(jù) For existing substances that are known to be stable, data covering a minimum of six months may be submitted. 中間和加速儲存條件下獲得的數(shù)據(jù)可以用中間和加速儲存條件下獲得的數(shù)據(jù)可以用來評價(jià)短期運(yùn)輸?shù)挠绊?。來評價(jià)短期運(yùn)輸?shù)挠绊憽?.7.1 General case3.7.1 General casea Whether long-term stability studies are performed at 25 C 2 C/60% RH 5% RH or 30 C 2 C/65% R

32、H 5% RH or 30 C 2 C/75% RH 5% RH is determined by the climatic condition under which the API is intended to be stored. Testing at a more severe long-term condition can be an alternative to testing condition, i.e. 25 C/60% RH or C/65% RH.b If 30 C 2 C/65% RH 5% RH or 30 C 2 C/75% RH 5% RH is the long

33、-term condition there is no intermediate condition.長期252C/60%RH5% 加速6個月內(nèi)，發(fā)生顯著變化中間進(jìn)行12個月的試驗(yàn)，包括所有的檢驗(yàn)項(xiàng)目遞交6個月的數(shù)據(jù)3.3.7.2 Active pharmaceutical 7.2 Active pharmaceutical ingredients intended for storage in a ingredients intended for storage in a refrigeratorrefrigeratora Whether accelerated stability stud

34、ies are performed at 252C /60% RH 5% RH or 30C 2C /65% RH 5% RH or 30C 2C /75% RH 5% RH is based on a risk-based evaluation. Testing at a more severe long-term condition can be an alternative to storage testing at 25C /60%RH or 30C /65%RH. 若加速條件的36個月間出現(xiàn)顯著變化，則應(yīng)根據(jù)長期條件下獲得的時(shí)間數(shù)據(jù)擬定復(fù)測期。 若加速條件的最初3個月就出現(xiàn)了顯著變化

35、，則要討論短期運(yùn)輸?shù)挠绊憽?.7.3 Active pharmaceutical 3.7.3 Active pharmaceutical ingredients intended for storage in a ingredients intended for storage in a freezerfreezer根據(jù)在長期儲存條件下獲得的長期數(shù)據(jù)擬定復(fù)測期或貨架期。由于沒有加速條件，在升高的溫度條件下討論短期運(yùn)輸?shù)挠绊憽?.7.4 Active pharmaceutical 3.7.4 Active pharmaceutical ingredients intended for stora

36、ge below ingredients intended for storage below -20-20 C C 具體情況具體分析。3.8 Stability commitment 如果在獲得批準(zhǔn)時(shí)，長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)沒有覆蓋擬定的復(fù)測期，應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)以確認(rèn)復(fù)測期或貨架期。 如果申報(bào)的3個production batches的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)涵蓋了所提出的復(fù)檢期，就不必做出批準(zhǔn)后的承諾。 應(yīng)就以下情況做出承諾： 如果包括了至少3個production batches的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，應(yīng)承諾在擬定的復(fù)測期內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。 如果少于3個production batches的

37、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，應(yīng)承諾在擬定的復(fù)測期內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，并加入額外的批次使總批次達(dá)到3批來進(jìn)行研究。 如果沒有production batches的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，應(yīng)承諾對最初的2個或3個production batches在提出的復(fù)檢期內(nèi)進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。 用于穩(wěn)定性承諾的長期試驗(yàn)的穩(wěn)定性方案應(yīng)與primary batches的方案相同，否則要進(jìn)行justify。3.9 Evaluation 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是:通過對至少3個primary batches的API進(jìn)行檢驗(yàn)，并評估其穩(wěn)定性信息（包括物理、化學(xué)、生物和微生物檢測結(jié)果），來建立API的復(fù)測期，以用于未來所有在相似情況下生產(chǎn)的批次。 批

38、次間的變異幅度會影響到未來生產(chǎn)批次在指定復(fù)檢期內(nèi)保持合格的置信水平。3.10 Statements and labelling 根據(jù)對API的穩(wěn)定性評估制定標(biāo)簽上的儲存條件說明。 應(yīng)提供特定的說明，尤其是對不能承受冷凍條件或溫度變化的API。應(yīng)避免使用 “室溫”這類詞。 復(fù)測日期應(yīng)標(biāo)示在容器標(biāo)簽上。 推薦的標(biāo)簽上的儲存條件說明見Appendix 33.11 Ongoing stability studies ongoing stability study的目標(biāo)是：監(jiān)測API以確定所有未來批次的API能夠并將會在復(fù)測期內(nèi)、在標(biāo)簽標(biāo)明的儲存條件下保持符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ongoing stabilit

39、y study應(yīng)有書面的方案，其結(jié)果應(yīng)以報(bào)告形式呈現(xiàn)。 ongoing stability study的方案應(yīng)涵蓋復(fù)測期或貨架期的終點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)包括： 批的數(shù)量；不同的批量； 相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物、生物檢驗(yàn)方法； 可接受標(biāo)準(zhǔn)； 檢驗(yàn)方法的參考； 對容器密封系統(tǒng)的描述； 檢驗(yàn)頻率； 儲存條件的描述（應(yīng)當(dāng)使用指南中提供的長期試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件，并且要與API標(biāo)簽保持一致）； 其他API參數(shù)。 每年要將至少一批production batch加入到stability monitoring progeramme，并且每年至少檢驗(yàn)一次。 一些情況下，要把額外的批次加入到ongoing stability s

40、tudy中。比如，若合成路徑、工藝、容器密封系統(tǒng)的顯著變化或偏差對API的穩(wěn)定性產(chǎn)生了影響時(shí)。 出現(xiàn)超標(biāo)或非典型變化趨勢時(shí)要及時(shí)通知制劑生產(chǎn)商。提問?謝謝！謝謝！Appendix 1Long-term stability testing conditions as identified by WHO Member StatesAppendix 1 全世界可以簡單地被劃分成四個氣候區(qū)： 溫和氣候區(qū) 亞熱帶和地中海氣候區(qū) 炎熱干燥氣候區(qū) 炎熱潮濕氣候區(qū) A B The criteria and long-term testing conditions proposed. Stability con

41、ditions for WHO Member States by Region Appendix 2Examples of testing parameters 穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測的項(xiàng)目一般有： 外觀(appearance) 含量(assay) 降解產(chǎn)物(degradation product) 防腐劑和抗氧化劑的含量(the preservative and antioxidant content) 要控制多劑量的無菌和非無菌制劑的細(xì)菌質(zhì)量（microbial quality）。至少在貨架期的起點(diǎn)和終點(diǎn)進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)。這樣的試驗(yàn)一般在研發(fā)階段進(jìn)行。 并不是一定要在每個時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行每項(xiàng)檢驗(yàn)，尤其是無菌

42、性檢驗(yàn)。對于大多數(shù)無菌產(chǎn)品來說，無菌性檢驗(yàn)要在穩(wěn)定性試驗(yàn)期的起點(diǎn)和終點(diǎn)進(jìn)行；熱原和內(nèi)毒素要在放行時(shí)檢驗(yàn)。 對于物料是干燥的無菌制劑（如粉末灌裝和凍干產(chǎn)品）和儲存在密封安瓿瓶中的液體無菌制劑，除了起點(diǎn)的檢驗(yàn)，不需要做其他微生物檢驗(yàn)。 對于裝在帶有彈性密封件的玻璃容器，或裝在塑料容器中的液體制劑，應(yīng)至少在穩(wěn)定性試驗(yàn)期的起點(diǎn)和終點(diǎn)對微生物污染程度進(jìn)行檢驗(yàn)。如果遞交時(shí)沒有整個貨架期的長期數(shù)據(jù)，需提供最后一個時(shí)間點(diǎn)的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。 若藥品與容器接觸而影響到藥品的穩(wěn)定性，或容器密封系統(tǒng)發(fā)生變更，則要在穩(wěn)定性方案中包括藥品的儲存方向，即朝上還是朝下。 Tablets 片劑 溶出（或崩解），水分含量，硬度/脆碎性

43、 Capsules 膠囊膠囊 硬膠囊：脆性，溶出（或崩解），水分含量，微生物污染程度 軟膠囊：溶出（或崩解），微生物污染程度，pH值，滲漏，薄膜的形成 Oral solutions, suspensions and emulsions 口服液體制劑、混懸劑、乳劑： 沉淀物的組成，澄清度（對于溶液），pH值，粘度，萃取物，微生物污染程度 對于混懸液，還要有：分散性、流變學(xué)特性、平均顆粒大小和顆粒分布，還要檢驗(yàn)多晶型轉(zhuǎn)換。 對于乳劑，還要有：相分離，dispersed globules的平均大小和分布。 Powders and granules for oral solution or suspe

44、nsion 口服液體制劑或混懸液所用的粉末或顆粒： 水分含量，復(fù)溶時(shí)間 對于復(fù)溶后的產(chǎn)品（溶液或混懸液）：按照Oral solutions, suspensions and emulsions口服液體制劑、混懸劑、乳劑的要求進(jìn)行檢驗(yàn)。 Metered-dose inhalers and nasal aerosols 固定劑量的吸入劑和噴鼻噴鼻劑劑： 劑量含量均一性（Dose content uniformity），每個容器的藥物驅(qū)動（medication actuations）次數(shù)（符合劑量含量均一性），空氣動力學(xué)的粒徑分布，顯微檢查，水分含量，滲漏率，微生物污染程度，閥門給藥量（每一撳的重量），塑料和彈性成分的容器的萃取物/析出物，重量損失，泵給藥量，塑料和彈性成分的容器的不溶性異物和萃取物/析出物，密封件，泵。 樣品應(yīng)該正立、倒立，或側(cè)倒一邊。 對于混懸液型的氣霧劑：閥門組件外觀和容器的