風險評估報告含激素類藥品與非激素類藥品共線生產(chǎn)過程風險評估報告

1、文件編號：*-*-*-*含激素類藥品與非激素類藥品共線生產(chǎn)過程風險評估報告*制藥有限公司項目小組名單姓名部門職務職責組長 負責組織各部門對該項目進行風險評估，協(xié)調、決策所負責風險項目，全面協(xié)調和推進風險分析進程，記錄分析過程，組織收集數(shù)據(jù)與信息。組員 參與風險評估過程，負責從多角度分析所有和可預見的以及生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集并及時反饋給風險項目小組組長。質量管理部（QC）質量管理部（QA）質量負責人 定期對風險管理的情況進行回顧，及時發(fā)現(xiàn)新增風險或未得到控制的風險。目 錄1. 概述41.1 基本情況介紹41.2 風險評估目的62. 范圍73. 風險評估時間74. 風險評估方法75. 風險評估流

2、程75.1 風險識別75.2風險分析及評價115.2.1嚴重程度（Severity）115.2.2可能性（Possibility）115.2.3可檢測性（Detection）115.2.4 RPN值計算125.2.5 風險水平分級125.3 風險控制126. 風險評估結論157. 審核批準151. 概述1.1 基本情況介紹此次認證的液體制劑生產(chǎn)車間共有三個劑型（液體制劑、酊劑及搽劑），乳膏劑車間認證一個劑型（乳膏劑）。其中沒有細胞毒性類、高活性化學藥-內酰胺結構類、性激素類、避孕類及特殊性質的藥品（如果高致敏性和生物制品）。而我公司生產(chǎn)的乳膏劑復方醋酸地塞米松乳膏、曲米新乳膏、復方醋酸氟輕松酊

3、是屬含普通激素素類外用制劑，用量低，風險相對較小。根據(jù)國家藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010版）及可生產(chǎn)品種特性、工藝流程及相應法律制度級別要求，對廠房、生產(chǎn)設施和設備進行了合理設計造型和布局，設計激素類藥品與非激素類藥品共線生產(chǎn)，依據(jù)2010版GMP第四十六條規(guī)定，本著對生產(chǎn)安全和有效性進行風險評估，以期對其生產(chǎn)安全風險能正確認識并采取降低安全風險意見的控制措施，配備符合新版GMP要求的軟硬件系統(tǒng)，并對生產(chǎn)線的關鍵環(huán)節(jié)進行驗證與監(jiān)控，使生產(chǎn)質量及風險降低到可以接受的水平。 設備見下表：乳膏序號設備名稱型號規(guī)格材質 設備編號生產(chǎn)廠家1真空乳化機TFZPJ-200不銹鋼018溫州天富制藥機械有限公司

4、2油相罐不銹鋼 溫州天富制藥機械有限公司3水相罐不銹鋼 溫州天富制藥機械有限公司4軟膏灌裝機GGF-30不銹鋼 015煙臺創(chuàng)佳制藥機械有限公司液體制劑序號設備名稱型號規(guī)格材質 設備編號生產(chǎn)廠家1電熱攪拌罐TF-1000不銹鋼 025溫州天富制藥機械有限公司2真空液灌箱ZJ-15不銹鋼 023南京常泰制藥機械有限公司3 品種特性見下表：乳膏劑生產(chǎn)品種特性：序號藥品名稱性狀活性成份水中溶解度毒性LD50給藥途徑是否常年生產(chǎn)1復方地塞米松乳膏白色醋酸地塞米松0.75mg/g不溶300mg/kg外用是樟腦10mg/g極微溶1310mg/kg薄荷腦10mg/g極微溶3300mg/kg2曲米新乳膏白色醋酸

5、曲安奈德1mg/g不溶13.1mg/kg外用是硝酸咪康唑10mg/g不溶2800mg/kg硫酸新霉素3000iu/g極易溶150mg/kg3樟腦薄荷腦柳脂乳膏白色樟腦5%極微溶1310mg/kg外用是薄荷腦5%極微溶3300mg/kg水楊酸甲酯5%微溶887mg/kg4硝酸咪康唑乳膏白色硝酸咪康唑2%不溶2800mg/kg外用是5克霉唑乳膏白色克霉唑1%；3%幾乎不溶1000-1500mg/kg外用否6醋酸氟輕松乳膏白色醋酸氟輕松不溶84mg/kg外用否液體制劑生產(chǎn)品種特性：序號藥品名稱性狀活性成份水中溶解度毒性LD50給藥途徑是否常年生產(chǎn)1開塞露無色山梨醇45%易溶15900mg/kg外用是

6、硫酸鎂10%易溶1200mg/kg苯甲酸鈉0.1%易溶2過氧化氫溶液無色過氧化氫3%極易溶2000mg/kg外用是3對乙酰氨基酚灌腸液無色對乙酰氨基酚2ml:200mg略溶780mg/kg外用是苯甲醇1.5%溶解1230mg/kg4乳酸依沙吖啶溶液黃色乳酸依沙吖啶0.1%略溶1200mg/kg外用是5復方克霉唑溶液無色克霉唑2%幾乎不溶1000-1500mg/kg外用否苯酚1%略溶584mg/kg薄荷腦0.2%極微溶3300mg/kg6哈西奈德溶液無色醋酸哈西奈德0.1%；0.025%不溶肌注84mg/kg外用否7醋酸氟輕松酊棕紅色醋酸氟輕松0.04%不溶靜注85mg/kg外用是水楊酸5%微溶

7、480-1650mg/kg間苯二酚10%易溶584mg/kg冰片2%幾乎不溶2507mg/kg8碘酊棕色碘2%幾乎不溶14000mg/kg外用是碘化鉀1.5%易溶9水楊酸苯甲酸松油搽劑棕色水楊酸60mg/ml微溶480-1650mg/kg外用是苯甲酸44mg/ml微溶1700mg/kg酸松油300mg/ml幾乎不溶3200mg/kg10苯扎溴銨溶液黃色苯扎溴銨5%易溶400mg/kg外用是1.2 風險評估目的按照風險評估流程，對含激素類藥品與非激素類藥品共線生產(chǎn)過程中的風險因素進行確定，對確定的風險因素進行分級并采取驗證或有效的控制和降低手段，使其產(chǎn)生風險的概率降到最低，增加檢測手段，增強可檢

8、測性，保證產(chǎn)品質量和用藥安全。2. 范圍液體制劑及乳膏劑風險評估是對含激素類藥品與非激素類藥品共線生產(chǎn)全過程的所有質量風險影響因素進行確認，對各個風險點進行分析，確定風險界別，制定風險控制措施，對嚴重的風險點進行驗證，最大限度的降低風險的嚴重性，提高質量風險的可控性。3. 風險評估時間年 月 日至年 月 評估小組成員完成對生產(chǎn)過程當前現(xiàn)狀的調查，失效原因的控制措施討論，完成殘留風險評估。4. 風險評估方法進行風險評估所用的方法遵循FMEA技術（失敗模式效果分析）。5. 風險評估流程5.1 風險識別運用風險管理的工具（魚骨圖）對液體制劑及乳膏劑生產(chǎn)過程的質量風險進行識別，確定風險點的存在。5.1

9、.1液體制劑及乳膏劑的工藝流程圖：液體制劑輔料原料純 化 水稱 量稱 量溶 解混 合檢 驗濾 過灌 裝封 口檢 驗包 裝成品入庫一般生產(chǎn)區(qū)30萬級潔凈區(qū)乳膏劑攪 拌加熱熔化稱 量油 相純化水溶 解稱 重主 料水 相稱 量加熱溶解攪 拌成品入庫外 包 裝灌 裝 機貯 藏冷卻攪拌攪拌、均質乳 化質量檢驗30萬級潔凈區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)5.1.2風險點的確認：通過對片劑制劑工藝流程的分析，確定影響產(chǎn)品質量的風險點。5.2風險分析及評價針對風險識別項中已識別出來的潛在失效模式，開始分析這些失效模式一旦發(fā)生的后果，其基礎建立在嚴重程度、可能性及可檢測性方面。5.2.1嚴重程度（Severity）測定風險的潛在后

10、果，主要針對可能危害產(chǎn)品質量、患者健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴重程度分為五個等級，如下：嚴重程度（S）描述定性定量毀滅性5質量事故造成違法或傷害顧客或員工嚴重4質量缺陷造成嚴重不良反應至產(chǎn)品召回主要3質量缺陷至顧客不滿意導致投訴次要2質量不合格造成返工或再加工可忽略1出現(xiàn)偏差但不影響產(chǎn)品質量5.2.2可能性（Possibility）測定風險產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗、操作復雜性知識或小組提供的其他目標數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。建立以下等級：可能性（P）描述定性定量頻繁5事件發(fā)生的概率幾乎為零可能4事件的發(fā)生概率非常低，但可以預見偶爾3事件可能發(fā)生，控制措施可能被破壞可能性低2事件的發(fā)生概率非常

11、低，但可以預見罕見1事件發(fā)生的概率幾乎為零5.2.3可檢測性（Detection）在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下表：可檢測性（D）描述定性定量不可能5目前的方法不可以確定的檢測出失效模式低4目前的方法幾乎不可以檢測出失效模式可能性大中等3目前的方法有中等可能性可以檢測出失效模式高2目前的方法幾乎可以檢測出失效模式可能性大肯定1目前的方法幾乎可以確定的檢測出失效模式5.2.4 RPN值計算RPN=Severity(嚴重程度)×Possibility（可能性）×Detection（可檢測性）SP= Severity(嚴重程度)×Possibility

12、（可能性）5.2.5 風險水平分級RPN值SP值風險水平級別采取措施描述1RPN81SP4低風險此風險水平為可接受，目前的控制措施能有效糾正和預防，無需采取額外的控制措施。9RPN365SP15中等風險此風險水平要求采取控制措施，并將此作為重點監(jiān)控對象。37RPN12516SP25高風險此風險水平為不可接受風險，則必須在規(guī)定時間內，采取適當?shù)募m正和預防措施降低風險，并只有在風險降低后，才能開始或繼續(xù)工作。通過RPN值計算，RPN值在1125之間，根據(jù)公司抗風險能力及公司實際情況，將風險水平等級分為低風險、中等風險、高風險。具體如下：5.3 風險控制風險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴

13、重程度原因/程序失敗P可能性現(xiàn)行的控制措施N可檢測性起始建議采取的措施采取措施后的等級風險是否接受RPNS嚴重程度P可能性N可檢測性最終RPN是/否1人流未經(jīng)批準的人員進入車間未進行正確更衣3進入控制設計不當 不符合 SOP 缺乏培訓2人工控制記錄設計上只有經(jīng)過更衣室 才能進入車間SOP 到位培訓到位212中檢查車間的進入控制及人流檢查車間的進入控制及人流SOP（衛(wèi)生及更衣）以及培訓情況3126低是2物流非預期物料進 入車間物料未經(jīng)清潔進入車間物料進入車間的程序不當5進入控制設計不當 不符合 SOP 缺乏培訓4物料進入控制SOP 到位220檢查物料進入車間的控制檢查 SOP（衛(wèi)生及更衣）以 及

14、培訓到位5115低是3設備清潔清潔方法未包括清潔所有藥液接觸的部位不當?shù)那鍧嵰?guī)程未遵循清潔順序3清潔規(guī) 程的設 計不 當員工使用方法的不當3清潔工藝完成后進行目檢批準清潔方法周期性清潔監(jiān)測、記錄327中制定清潔規(guī)程，規(guī)定清潔步驟和時間確認清潔方法經(jīng)過批準并且培訓到位確認清潔方法能夠清潔整個內表面驗證清潔方法3126低是4稱量投料原料稱量、投料操作不規(guī)范或未遵 循順序3粉塵、顆粒污染環(huán)境2排風系統(tǒng)操作不當未按SOP操作212中驗證 HVAC（IQ、OQ）確認維護到位3126低是5藥料配制不當?shù)牟僮鲄?shù)（時間、攪拌速度、溫度、pH 值等）3參數(shù)不當 控制系統(tǒng)不當 2控制系統(tǒng) 在批記錄中記錄步驟及

15、關鍵參數(shù)212中確認維護到位3126低是6藥料過濾過濾器 過濾器完整性不當3過濾器 不到位 或位 置不正確過濾器 阻塞2確認設備附近是否安裝過濾器過濾步驟前進行過濾器完整性測試記錄并審核批記錄中的工藝參數(shù)212中確認過濾器使用規(guī)程到位 過濾器完整性測試3126低是7存放時間缺乏所建立的保 留條件（時間等）3保 留時間 長于 所規(guī)定的時間保留條件錯誤2根據(jù)規(guī)程記錄關鍵時間控制并記錄保留參數(shù)212中建立并驗證最長保留時間3126低是8灌封裝量不足或裝量過多3參數(shù)不當 在線控制不當2工藝中控制并調整灌裝量212中控制系統(tǒng)控制定量及灌裝操作驗證生產(chǎn)工藝3126低是9包裝產(chǎn)品混批使用 3未按標準規(guī)程要求

16、操作2按現(xiàn)有的文件執(zhí)行212中嚴格按SOP操作在線監(jiān)控3126低是 共線生產(chǎn)的品種，均是含普通激素類和普通非激素類品種，彼此之間不存在相互反應和配伍禁忌。其中沒有細胞毒性類、高活性化學藥-內酰胺結構類、性激素類、避孕類及特殊性質的藥品（如果高致敏性和生物制品）。而我公司生產(chǎn)的乳膏劑復方醋酸地塞米松乳膏、曲米新乳膏、復方醋酸氟輕松酊是屬含普通激素素類外用制劑，用量低，風險相對較小。操作人員具備相應的經(jīng)驗和技能，經(jīng)培訓上崗。經(jīng)上述風險要素在采取相應的預防措施下，采取專用設備及階段式生產(chǎn)方式，含激素類藥品與非激素類藥品共線生產(chǎn)安全的風險降低到可接受水平。6. 風險評估結論質量風險管理評審小組經(jīng)過對液體制劑及乳膏劑生產(chǎn)過程的風險管理進行評估、控制，并進行了認真總結：6.1