轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌靶向治療選擇

1、12研究背景 ：腎癌概況腎癌占所有腫瘤發(fā)病的 2%3%, 占癌癥死亡的2%；腎癌的病理類型：透明細(xì)胞癌占75%80%，乳頭狀細(xì)胞癌占15%，其它類型少見；約40%60%腎癌病人在病程中因疾病進(jìn)展需要接受全身系統(tǒng)治療；3轉(zhuǎn)移性腎癌術(shù)后仍出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20%30%20%40%就診時(shí)已出現(xiàn)不同程度的擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移患者 (%)4.kunkle da, et al. current urology reports 2007; 8:19-30.5.angela graves,et al. immunotargets and therapy 2013:2 7390腎癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生率概況轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的5年生存率

2、顯著降低55年生存率（%）4轉(zhuǎn)移性腎癌的治療方案l 腎細(xì)胞腫瘤l 后腎腫瘤l 腎母細(xì)胞瘤l 間葉性腫瘤l 混合性間葉和上皮腫瘤l 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤l 淋巴造血系統(tǒng)腫瘤 l 生殖細(xì)胞腫瘤l 轉(zhuǎn)移性腫瘤 轉(zhuǎn)移性腎癌對(duì)傳統(tǒng)化療并不敏感 免疫治療對(duì)rcc療效一般 靶向藥物治療是國際新標(biāo)準(zhǔn)6.motzer rj, russo p. j urol 2000;163:40817 5晚期腎癌的傳統(tǒng)治療 晚期腎細(xì)胞癌一線治療的療效 - 化、放療:高度抗拒 - ifn: orr:8%10% os:8.513mon - il-2(高劑量): - orr:15%20% os:16.3 mon 治療相關(guān)死亡率:4% il

3、-2是既往唯一被美國fda批準(zhǔn)(1992年)用于治療晚期腎癌的藥物。 免疫治療失敗后: - ttp: 2.5 mon - 中位生存12 mon 如何改善轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效？6 腎透明細(xì)胞癌明確的分子發(fā)病機(jī)制： - vhl基因失活 - 多種生長因子高表達(dá): vegf,pdgf,tgf, egfr 腎透明細(xì)胞癌是最富血管生成的惡性腫瘤之一； - ras/raf/mek/erk是多種生長因子共同的信號(hào)傳導(dǎo)通路。 多靶點(diǎn)分子靶向藥物在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療中取得了突破性的 進(jìn)展,美國fda先后批準(zhǔn)治療晚期腎癌的新藥: - sorafenib 2005.12.20 - sunitinib 2006.1.

4、26新突破-分子靶向藥物7rcc靶向治療藥物近10余年發(fā)展迅速fdafda已批準(zhǔn)7種靶向藥物用于晚期rccrcc治療的藥物198219821992199220062006200720072009200920122012il-2與inf-研究報(bào)告細(xì)胞因子活性高劑量il-2獲批索拉非尼與舒尼替尼獲批inf-替西羅莫司獲批依維莫司獲批第二代vegfr抑制劑阿昔替尼獲批10. t janowitz-semin oncol-2013有望于2015年在中國上市8中位中位 pfs ( pfs (月月) )細(xì)胞因子時(shí)代15靶向藥物時(shí)代15511511（月）（月）3535（月）（月）靶向藥物治療mrcc改善了p

5、fs024681012pfs = 無病生存期；mrcc = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌rini bi, et al. j clin oncol 2008;26:54228escudier b, et al. lancet 2007;370:210311escudier b. cancer 2008;14:3259motzer rj, et al. j clin oncol. 2009;27:3584-3590 escudier b, et al. n engl j med 2007;356:12534919261926（月）（月）1313（月）（月）靶向藥物治療mrcc改善了os051015202530靶

6、向藥物治療前1靶向藥物治療時(shí)代25中位中位 os ( os (月月) )os = 總生存期；mrcc = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌rini bi, et al. j clin oncol 2008;26:54228escudier b, et al. lancet 2007;370:210311escudier b. cancer 2008;14:3259motzer rj, et al. j clin oncol. 2009;27:3584-3590 escudier b, et al. n engl j med 2007;356:1253410靶向藥物治療mrcc提高了 orr1147%1147%2

7、13%213%0102030405060708090100靶向藥物治療前15靶向藥物治療時(shí)代15orr (%)orr (%)* *orr = 客觀緩解率；mrcc = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；pr = 部分緩解；cr = 完全緩解* orr = pr + crrini bi, et al. j clin oncol 2008;26:54228escudier b, et al. lancet 2007;370:210311escudier b. cancer 2008;14:3259motzer rj, et al. j clin oncol. 2009;27:3584-3590 escudier b

8、, et al. n engl j med 2007;356:1253411nccn腎癌臨床實(shí)踐指南推薦復(fù)發(fā)或iv期因內(nèi)科或外科原因不能切除的患者索坦一類證據(jù)推薦一線使用自2007年nccn指南起，不推薦ifn-ifn- 一線使用12晚期腎癌一線治療現(xiàn)狀靶向藥物nrr(%)pfs(m)os(m)sunitinib vs ifn1175047 vs 12 p0.00111 vs 5p0.00126.4 vs 21.8p=0.051bevacizumab + ifn vs ifn12,1364931 vs 13p=0.000110.2 vs 5.4p0.000123.3 vs 21.3p=0.12

9、91bevacizumab + ifn vs ifn14,1573226 vs 13p0.00018.5 vs 5.2p0.000118.3 vs 17.4p=0.069*pazopanib vs placebo16,1743530 vs 3p0.00111.1 vs 2.8p0.000122.9 vs 20.5p=0.224sorafenib vs ifn181895.2 vs 8.7nr5.7 vs 5.6p=0.50nrpoor-risk patientstemsirolimus vs ifn194168.6 vs 4.8ns5.5 vs 3.1p0.00110.9 vs 7.3p=0.

10、00811.motzer rj et al.j clin oncol. 2009;27:3584-3590.12.escudier b et al.lancet.2007;370:2103-2111. 13.escudier b et al.j clin oncol.2010;28:2144-2150. 14.rini bl et al. j clin oncol.2008:26:5422-5428. 15.rini b et al.j clin oncol.2010;28:2137-2143.16.stemberg c et al.j clin oncol.2010;28:1061-1068

11、. 17.stemberg c et al. eur j cancer.2013;49(6):1287-96.18.escudier b et al. j clin oncol. 2009;27:1280-1289 19.hudes g et al.n engl j med.2007;356:2271-2281. 13靶向治療時(shí)代：索坦索坦是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，作用于pdgfr, pdgfr, vegfr1, vegfr2, vegfr3, kit, flt3, csf-1r 和 ret等多個(gè)靶點(diǎn)，在多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療在國外iii期臨床研究中，索坦在初治的晚期腎癌患者中

12、顯示出了明顯優(yōu)于a-干擾素的療效 14 vegf pdgf血管通透性細(xì)胞生存、增殖和遷移血管形成和成熟 vegfrpdgfrvegfpdgf血管內(nèi)皮細(xì)胞周細(xì)胞 / 成纖維細(xì)胞 / 血管平滑肌索坦vhl 蛋白質(zhì)功能喪失mendel db, et al. clin cancer res 2003;9:32737索坦抑制vegfr 和 pdgfr，具有抗血管生成和抗腫瘤效應(yīng)vegfr = 血管內(nèi)皮生長因子受體；pdgfr = 血小板源性生長因子受體； vhl = von hippel-lindau；vegf = 血管內(nèi)皮生長因子；pdgf =血小板源性生長因子；rcc = 腎細(xì)胞癌索坦雙重抑制作用1

13、5如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個(gè)體化治療方案 腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶1650%-60%的晚期腎細(xì)胞癌患者存在肺轉(zhuǎn)移肺是腎細(xì)胞癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生于50%-60%的晚期腎細(xì)胞癌患者21發(fā)病率治療手段孤立性肺轉(zhuǎn)移首選手術(shù)治療，然后再進(jìn)行以內(nèi)科為主的綜合治療21，包括靶向治療腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移21.郭軍等.臨床腫瘤學(xué)雜志.2008;13(8):748-75117索坦具有獨(dú)特的作用靶點(diǎn)pdgfr-pdgfr-索坦作用機(jī)制優(yōu)勢(shì)22. fda sunitinib full prescribing information, reference id: 2950085 23. neg

14、rier s, raymond e. invest new drugs 2012; 30:1791-1801.vegfr-1vegfr-2vegfr-3pdgfr-pdgfr-kitflt3csf-irretraf索坦22索拉非尼2318pdgfr-pdgfr- 在所有惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移灶中均有表達(dá)，陽性表達(dá)率高達(dá)77%25索坦 作用機(jī)制優(yōu)勢(shì)25. muehling bm, et al. interact cardiovasc thorac surg. 2010 feb;10(2):228-31.陽性表達(dá)率為77%患者比例19如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個(gè)體化治療方案 腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移

15、灶 腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶20骨轉(zhuǎn)移是晚期腎細(xì)胞癌患者的重要疾病負(fù)擔(dān)70%70%的rccrcc骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨骼事件27,2827,28：病理性骨折骨科手術(shù)放療骨髓壓迫高鈣血癥約三分之一的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移2727發(fā)病率高破壞力強(qiáng)腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移27.sahi c,et al. ther adv med oncol. 2010 mar;2(2):75-83. 28. lipton a,et al.clin cancer res 2004;10:6397s-6403s.21索坦的作用靶點(diǎn)csf-1r和pdgfr-與骨代謝/骨腫瘤密切相關(guān)索坦 作用機(jī)制優(yōu)勢(shì)22. fda sunitinib ful

16、l prescribing information, reference id: 2950085 23 negrier s, raymond e. invest new drugs 2012; 30:1791-1801.研究顯示，pdgfr-pdgfr-參與骨巨細(xì)胞瘤的發(fā)生29，csf-1rcsf-1r可促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟與分化3029. sulzbacher i, et al. pathology. 2009;41(7):630-633 .30. wittrant y, et al.endocrinology. 2009;150(11):4977-4988.vegfr-1vegfr-2vegf

17、r-3pdgfr-pdgfr-kitflt3csf-irretraf索坦22索拉非尼2322相比索拉非尼，索坦 治療可延緩腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生和進(jìn)展索坦療效優(yōu)勢(shì)32. zonierek j. cancer res clin oncol. 2010;136(3):371-8. 在已有骨轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌患者中，索坦 較索拉非尼延長至進(jìn)展時(shí)間3232p p* * = 0.057 = 0.057相較索拉非尼，索坦 延長至出現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶的時(shí)間3232, ,p p* * = 0.047 = 0.047*p 0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義23如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個(gè)體化治療方案 腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)

18、移灶 腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶24約15%15%的晚期腎細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移34.vickers mm, et al. clin genitourin cancer. 2013;11:311-31535.cochran dc, et al.j neurosurg. 2012;116(5):978-83腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療藥物可顯著改善腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移患者的總生存3535約15%15%的晚期腎細(xì)胞患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移343425索坦 能夠透過血腦屏障索坦 治療優(yōu)勢(shì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果36：索坦給藥24小時(shí)后36.patyna s,et al. eur j cancer. 2006;4:21.腦脊液中的藥物濃度接近血漿濃度

19、26索坦 血腦屏障透過率顯著大于其他tkitki藥物3737索坦 治療優(yōu)勢(shì)37. hu s,et al. clin cancer res. 2009 oct 1;15(19):6062-9. 27總結(jié)l腫瘤轉(zhuǎn)移灶是晚期腎細(xì)胞癌患者的重要疾病腫瘤轉(zhuǎn)移灶是晚期腎細(xì)胞癌患者的重要疾病負(fù)擔(dān)負(fù)擔(dān)l索坦索坦具有獨(dú)有的靶點(diǎn)具有獨(dú)有的靶點(diǎn)vegfr-1vegfr-1、pdgfr-pdgfr-、csf-1rcsf-1r，在治療腎細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移灶方面更具，在治療腎細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移灶方面更具優(yōu)勢(shì)優(yōu)勢(shì)l動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床報(bào)告均證實(shí)索坦動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床報(bào)告均證實(shí)索坦治療腎細(xì)治療腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移灶療效確切，安全性可靠胞癌轉(zhuǎn)移灶療效確切，

20、安全性可靠28藥品信息藥品信息: 通用名: 蘋果酸舒尼替尼膠囊。 商品名: 索坦/sutent 劑型：本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色至橙色的顆粒。包裝規(guī)格：(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg活性成分:本品主要成份及其化學(xué)名稱為:(z)-n-2-(二乙胺基)乙基-5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3h-吲哚-3-亞基)甲基-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1h-吡咯蘋果酸鹽。適應(yīng)癥適應(yīng)癥:1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（gist）；2）不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（rcc）；3) 不可切除的,轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pnet）

21、成年患者。本品作為一線治療的經(jīng)驗(yàn)有限。用法用量用法用量: 本品治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，本品推薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連續(xù)服藥，無停藥期。與食物同服或不同服均可。劑量調(diào)整：根據(jù)不同患者安全性與耐受性可中斷治療或減少劑量（詳見說明書）。禁忌證禁忌證:對(duì)本品或藥物的非活性成份嚴(yán)重過敏者禁用。警告警告: 肝毒性:在臨床研究和上市后的臨床應(yīng)用中觀察到患者發(fā)生肝毒性反應(yīng)，肝毒性可能是重度的，有報(bào)告致死病例。孕婦由于血管形成是胚胎和胎兒發(fā)育的關(guān)鍵，舒尼替尼抑制血管形成，可能對(duì)妊娠產(chǎn)生不良作用。如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒的潛在危害。育齡婦女接受本品治療時(shí)應(yīng)避孕。舒尼替尼和/或其代謝物能從大鼠乳汁泌出，對(duì)乳兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，哺乳婦女接受藥物治