IHC的發(fā)生機制和治療藥物的選擇參考PPT

1、肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積(ihc)的的形成機制及藥物選擇形成機制及藥物選擇哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬四院哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬四院朱麗影朱麗影 教授教授肝細胞與膽色素代謝肝細胞與膽色素代謝l人的肝臟約有人的肝臟約有25億個肝細胞。肝細胞為多億個肝細胞。肝細胞為多角形，每個肝細胞表面可分為竇狀隙面、角形，每個肝細胞表面可分為竇狀隙面、肝細胞面和膽小管面三種。肝細胞內(nèi)含有肝細胞面和膽小管面三種。肝細胞內(nèi)含有許多復(fù)雜的超微結(jié)構(gòu)：如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、許多復(fù)雜的超微結(jié)構(gòu)：如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體、高爾基氏體等。每一種細微結(jié)構(gòu)溶酶體、高爾基氏體等。每一種細微結(jié)構(gòu)都有極其重要而復(fù)雜的功能，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是結(jié)都有極其重要而復(fù)雜的功

2、能，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是結(jié)合膽紅素形成的主要場所合膽紅素形成的主要場所 膽色素代謝膽色素代謝l肝臟攝取游離膽紅素后，經(jīng)葡萄糖醛酸移肝臟攝取游離膽紅素后，經(jīng)葡萄糖醛酸移換酶的作用，與葡萄糖醛酸結(jié)合，在肝細換酶的作用，與葡萄糖醛酸結(jié)合，在肝細胞內(nèi)形成膽紅素葡萄糖醛酸酯（占結(jié)合膽胞內(nèi)形成膽紅素葡萄糖醛酸酯（占結(jié)合膽紅素的紅素的60 80 ）。結(jié)合膽紅素為水）。結(jié)合膽紅素為水溶性，凡登白實驗呈現(xiàn)直接反應(yīng)，又稱直溶性，凡登白實驗呈現(xiàn)直接反應(yīng)，又稱直接膽紅素，其不能通過細胞膜，無細胞毒接膽紅素，其不能通過細胞膜，無細胞毒性，不能通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)性，不能通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無毒性，能從腎小球濾過，從

3、尿中排出。無毒性，能從腎小球濾過，從尿中排出。結(jié)合膽紅素透過毛細膽管壁進入膽道結(jié)合膽紅素透過毛細膽管壁進入膽道. 多種原因?qū)е赂蝺?nèi)膽汁淤積多種原因?qū)е赂蝺?nèi)膽汁淤積陳貽勝陳貽勝. .中華消化雜志中華消化雜志 20002000；2020（5 5）：）：335335336336外科手術(shù)外科手術(shù)全腸外營養(yǎng)全腸外營養(yǎng) 遺傳性高膽紅素血癥：是由于遺傳性缺陷致肝遺傳性高膽紅素血癥：是由于遺傳性缺陷致肝細胞對膽紅素攝取、結(jié)合或排泌障礙而引起的細胞對膽紅素攝取、結(jié)合或排泌障礙而引起的高膽紅素血癥。高膽紅素血癥。 非非結(jié)合膽紅素增高型，有結(jié)合膽紅素增高型，有g(shù)ilbertgilbert綜合征、綜合征、crigle

4、r-najjarcrigler-najjar綜合征；綜合征； 結(jié)合膽紅素增高型，有結(jié)合膽紅素增高型，有dubin-johnsondubin-johnson綜合綜合征、征、rotorrotor綜合征和良性家族性肝內(nèi)膽汁淤積綜合征和良性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥。癥。 血色病病例：血色病病例：l耿耿*，男，男，55歲，歲， 3歲發(fā)現(xiàn)高黃疸，時有膽歲發(fā)現(xiàn)高黃疸，時有膽紅素增高，可達正常上限的紅素增高，可達正常上限的5倍左右，每于倍左右，每于感冒時加重，感冒時加重， 30年前即被診斷為肝硬化和年前即被診斷為肝硬化和溶血性貧血溶血性貧血,于我院檢查時于我院檢查時tbil：422umol/l，dbil：283u

5、mol/l，alt、ast正常，正常，504u/l，影像學(xué)肝臟輕度彌漫，影像學(xué)肝臟輕度彌漫性改變。血清鐵：性改變。血清鐵：34umol/l，血清鐵蛋白，血清鐵蛋白：3407ng/ml ，肝組織病理：大量含鐵血，肝組織病理：大量含鐵血黃素沉著黃素沉著膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管hering 管肝細胞肝細胞膽汁膽汁炎癥炎癥, 藥物藥物酒精酒精, 膽酸膽酸激素激素psc, pficbric, icp 囊性纖維化囊性纖維化pbc膽石膽石腫瘤腫瘤pfic: 家族性進展性肝內(nèi)膽汁淤積家族性進展性肝內(nèi)膽汁淤積bric: 良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積 icp:妊娠肝內(nèi)膽汁

6、淤積妊娠肝內(nèi)膽汁淤積ihcihc常見病因與發(fā)病部位常見病因與發(fā)病部位肝細胞攝取、轉(zhuǎn)運肝細胞攝取、轉(zhuǎn)運功能功能膽汁粘稠性膽汁粘稠性膽管阻塞膽管阻塞微粒體功能微粒體功能膽酸羥化膽酸羥化肝細胞膜結(jié)構(gòu)改變、肝細胞膜結(jié)構(gòu)改變、膜流動性膜流動性 nana+ +-k-k+ + -atp -atp酶酶 肝細胞骨架功能肝細胞骨架功能和完整性受損和完整性受損毛細膽管收縮毛細膽管收縮無力無力膽汁淤積膽汁淤積許國銘許國銘 中華消化雜志中華消化雜志 2000；20（5）：）：336肝內(nèi)膽汁淤積形成機制肝內(nèi)膽汁淤積形成機制膽紅素升高是膽汁淤積常見的臨床特征膽紅素升高是膽汁淤積常見的臨床特征 膽汁淤積時膽紅素分泌障礙膽汁淤

7、積時膽紅素分泌障礙, ,膽汁未能進膽汁未能進入腸道而反流入血，引起血清膽紅素升高，入腸道而反流入血，引起血清膽紅素升高，并使鞏膜、粘膜及皮膚呈黃色導(dǎo)致并使鞏膜、粘膜及皮膚呈黃色導(dǎo)致“黃疸黃疸” 膽汁淤積的主要臨床表現(xiàn)：包括黃疸、瘙膽汁淤積的主要臨床表現(xiàn)：包括黃疸、瘙癢、皮膚黃色瘤及色素沉積、脂肪瀉等癢、皮膚黃色瘤及色素沉積、脂肪瀉等 其中最主要的臨床表現(xiàn)為黃疸，即其中最主要的臨床表現(xiàn)為黃疸，即“膽紅膽紅素升高素升高” 候金林候金林, , 黃疸的鑒別診斷黃疸的鑒別診斷膽紅素升高加重膽汁淤積性肝損傷膽紅素升高加重膽汁淤積性肝損傷肝臟供血不足細胞缺血缺氧線粒體氧化磷酸化atp產(chǎn)能障礙枯否細胞內(nèi)毒素炎

8、癥介質(zhì)細胞因子tnf-anoil-1，6，8白三烯氧自由基微循環(huán)障礙王長友.梗阻性黃疸肝細胞損傷機制。中國綜合臨床。2004年8月第20卷第8期申耀宗 梗阻性黃疸對肝臟的影響 醫(yī)師進修雜志1997年9月第20卷第9期膽紅素膽紅素肝損傷肝損傷高膽紅素血癥對機體其它器官系統(tǒng)的影響高膽紅素血癥對機體其它器官系統(tǒng)的影響梗阻性黃疸圍手術(shù)期處理梗阻性黃疸圍手術(shù)期處理臨床外科雜志臨床外科雜志19961996年第年第4 4卷第卷第1 1期期肝臟受損肝臟受損 腎功能腎功能損傷損傷 破壞心肌細胞、破壞心肌細胞、影響心肌血供影響心肌血供 免疫功能免疫功能損傷損傷 膽紅素膽紅素肝損傷肝損傷肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積治療

9、藥物的優(yōu)化選擇治療藥物的優(yōu)化選擇常見保肝藥物及其作用機制常見保肝藥物及其作用機制常用保肝藥物常用保肝藥物作用機制作用機制還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿生物膜（細胞膜和細胞器膜）修復(fù)生物膜（細胞膜和細胞器膜）修復(fù)甘草甜素制劑甘草甜素制劑控制肝臟炎癥控制肝臟炎癥硫普羅寧硫普羅寧解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸熊去氧膽酸* *促進膽汁酸轉(zhuǎn)運，促進膽石溶解和排出促進膽汁酸轉(zhuǎn)運，促進膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃茵梔黃、苦黃不詳不詳腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸* * *轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和丙氨化作用；轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和丙氨

10、化作用；改善肝細胞膜流動性，保護細胞骨架，增加肝臟改善肝細胞膜流動性，保護細胞骨架，增加肝臟解毒物質(zhì)，抗炎癥介質(zhì)、細胞因子解毒物質(zhì)，抗炎癥介質(zhì)、細胞因子* ikegami t， hepatol res. 2008 jan 9;38(2):123-31. *鄭培良鄭培良中國臨床醫(yī)生中國臨床醫(yī)生2001 年第年第29 卷第卷第4 期期 門冬氨酸鉀鎂門冬氨酸鉀鎂l 門冬氨酸鉀鎂是門冬氨酸鉀鹽和鎂鹽的混合物門冬氨酸鉀鎂是門冬氨酸鉀鹽和鎂鹽的混合物。 l 作用與用途作用與用途門冬氨酸，在三羧酸循環(huán)中起重要作用。門冬氨酸，在三羧酸循環(huán)中起重要作用。也參與鳥氨酸循環(huán)，促進氨和二氧化碳的代謝。門冬也參與鳥氨酸

11、循環(huán)，促進氨和二氧化碳的代謝。門冬氨酸可作用鉀離子的載體，使鉀離子重返細胞內(nèi)，促氨酸可作用鉀離子的載體，使鉀離子重返細胞內(nèi)，促進細胞除極化和細胞代謝。鎂離子是生成糖原及高能進細胞除極化和細胞代謝。鎂離子是生成糖原及高能磷酸酯不可缺少的物質(zhì)，可增強門冬氨酸鉀鹽的治療磷酸酯不可缺少的物質(zhì)，可增強門冬氨酸鉀鹽的治療效應(yīng)。該藥對高膽紅素血癥有效，對肝硬化并發(fā)肝昏效應(yīng)。該藥對高膽紅素血癥有效，對肝硬化并發(fā)肝昏迷患者有蘇醒作用。迷患者有蘇醒作用。 l 注意事項注意事項腎功能不全或高血鉀患者禁用。腎功能不全或高血鉀患者禁用。 思美泰思美泰 減輕肝內(nèi)膽汁淤積，全面保護肝細胞減輕肝內(nèi)膽汁淤積，全面保護肝細胞增加

12、膽汁的增加膽汁的流動和排泄流動和排泄轉(zhuǎn)甲基轉(zhuǎn)甲基促進膜磷脂合成促進膜磷脂合成恢復(fù)肝細胞膜流動性恢復(fù)肝細胞膜流動性增加增加na+-k+-atpna+-k+-atp酶酶活性活性修復(fù)肝臟功能修復(fù)肝臟功能抗氧化抗氧化抗自由基抗自由基降低膽汁酸降低膽汁酸的毒性的毒性轉(zhuǎn)硫基轉(zhuǎn)硫基谷胱甘肽谷胱甘肽牛磺酸?；撬崃蛩猁}硫酸鹽解毒解毒保肝保肝思美泰思美泰 恢復(fù)丙氨化作用恢復(fù)丙氨化作用促肝細胞復(fù)制、組織再生促肝細胞復(fù)制、組織再生思美泰有效治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積思美泰有效治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積 研究目的：研究目的：觀察腺苷蛋氨酸對妊娠肝內(nèi)膽汁淤積的療效和安全性觀察腺苷蛋氨酸對妊娠肝內(nèi)膽汁淤積的療效和安全性 研究對象研究對

13、象: : 5555例妊娠肝內(nèi)膽汁淤積患者例妊娠肝內(nèi)膽汁淤積患者, , 孕期為孕期為27-4027-40周周 治療方案治療方案: : 靜脈滴注腺苷蛋氨酸靜脈滴注腺苷蛋氨酸800mg/800mg/天天, , 根據(jù)孕程治療根據(jù)孕程治療10-3010-30天天 結(jié)果：結(jié)果： 膽汁郁積的生化指標明顯降低膽汁郁積的生化指標明顯降低 73%73%患者瘙癢癥狀消失患者瘙癢癥狀消失, 27%, 27%癥狀減輕癥狀減輕 所有孕婦及胎兒均未出現(xiàn)副反應(yīng)所有孕婦及胎兒均未出現(xiàn)副反應(yīng), ,無一發(fā)生早產(chǎn)無一發(fā)生早產(chǎn)catalino f., et al.; drug invest 1992 4 (suppl. 4) 78-82糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用l大劑量沖擊療法大劑量沖擊療法l間歇沖擊療法間歇沖擊療法l小劑量療法小劑量療法:在降低膽紅素及改善癥