湖南省醫(yī)藥學(xué)校教案

1、湖南省醫(yī)藥學(xué)校 藥 物 化 學(xué) 基 礎(chǔ) 教案教研組長簽名： 年 月 日 教師簽名：葉云華 年 月 日班 級課 時2學(xué)時日 期授課方式講授課題（第幾章第幾節(jié)課題名稱）：第六章  循環(huán)系統(tǒng)用藥  第一節(jié)  -受體阻滯劑 第二節(jié)  鈣通道阻滯劑教學(xué)目的（知識教學(xué)和思想教育）：1. 掌握-受體阻滯劑的分類，普奈洛爾的結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、合成； 2. 掌握二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的基本結(jié)構(gòu)，硝苯地平的結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)； 3. 熟悉-受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑的臨床應(yīng)用；4. 了解-受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑的最新進(jìn)展。 重點(diǎn)和難點(diǎn)：重

2、  點(diǎn)：-受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑的作用機(jī)制，代表藥物的結(jié)構(gòu)、命名、性質(zhì)、合成 難  點(diǎn)：-受體阻滯劑的不同類型的作用特點(diǎn) 教具：板書結(jié)合ppt 教學(xué)過程（教學(xué)環(huán)節(jié)、方法和時間分配）：循環(huán)系統(tǒng)用藥介紹(10min)心血管活動的調(diào)節(jié) 作用靶點(diǎn) 特點(diǎn) 按藥效分類 按作用機(jī)制分類 按藥效和作用機(jī)制分類 第一節(jié) -受體阻滯劑 器官可同時存在不同-受體亞型 -受體阻滯劑分類 一、非選擇性-受體阻滯劑(15min)發(fā)現(xiàn)過程 結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物 結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥） 非選擇性受體阻滯劑的缺點(diǎn) 二、選擇性1受體阻滯劑(10min)三、非典型受體阻滯劑(10mi

3、n)拉貝洛爾結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 拉貝洛爾光活體與藥理作用 四、-受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系(5min)五、鹽酸普萘洛爾? propranolol hydrochloride(10min)理化性質(zhì) 體內(nèi)代謝 合成方法（結(jié)構(gòu)剖析） 合成路線 鈣通道阻滯劑 什么是離子通道？(10min)離子通道（ion channel)的生物學(xué)特性 離子通道示意圖 離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀 鈣離子與鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑類藥物的分類 一、硝苯地平（nifedipine(15min)化學(xué)名 理化性質(zhì) 體內(nèi)代謝 合成 結(jié)構(gòu)修飾 二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu) 二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系 二氫吡啶類藥物的研究方向 進(jìn)展：(5min)激活開

4、放鈣通道的二氫吡啶類化合物 光學(xué)異構(gòu)體的作用不同 二、鹽酸地爾硫卓 diltiazem hydrochloride(10min)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 化學(xué)命名 小結(jié)(5min)講授內(nèi)容第一節(jié) -受體阻滯劑 -adrenergic block agents  本類藥物可競爭性地與受體結(jié)合而產(chǎn)生拮抗神經(jīng)遞質(zhì)或激動劑效應(yīng)，主要包括對心臟的興奮作用盒對支氣管及血管平滑肌的舒張作用等?？墒剐穆蕼p慢、心肌收縮力減弱、心輸出量減少、心肌耗氧下降，還能延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)。臨床上主要用于治療心率失常，緩解心絞痛以及降低血壓等，是一類應(yīng)用較廣泛的心血管疾病治療藥。   受體可分為1

5、和2兩種亞型，前者主要分布在心臟，后者主要分布于支氣管和血管平滑肌。各種不同的受體阻斷藥對這兩種受體亞型的親和力不同。受體阻斷劑一般分為三種類型：1、非特異性阻斷劑：該類藥物對1、2受體無選擇性，在同一劑量時對1和2受體產(chǎn)生相似幅度的阻斷作用，故又稱為受體阻斷劑。在治療心血管疾病時，因同時阻斷2受體可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。2、1受體阻斷劑：該類藥對心臟的1受體具高選擇性，對外周受體阻斷作用較弱。3、2受體阻斷劑：能選擇性地阻斷支氣管或平滑肌的2受體，對心臟1受體作用較弱，對高血壓患者不產(chǎn)生降壓作用。    受體阻斷劑絕大多數(shù)都具有受體激動劑異丙腎上腺素分子

6、的基本骨架。按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為苯乙醇胺類（phenelethanolamines）和芳氧丙醇胺類（aryloxypropanolamines）兩種類型。 受體阻斷劑的發(fā)展概述            受體阻斷劑最初是從異丙腎上腺素的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)的：當(dāng)其兒茶酚結(jié)構(gòu)中的二個酚羥基被二個氯原子取代時得到了第一個受體阻斷劑二氯特諾（dichloroisoproterenal，簡稱dci，7-38），在高濃度時能阻斷擬腎上腺素藥引起的心臟興奮和周圍血管擴(kuò)張，而不影響其血管收縮作用，但因dci仍有

7、較強(qiáng)的內(nèi)源性擬交感活性而未被應(yīng)用于臨床。當(dāng)苯環(huán)用萘環(huán)替代后的丙萘洛爾（pronethaol，7-39），幾乎沒有內(nèi)源性擬交感作用，然而卻有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用及致癌作用，亦未被臨床應(yīng)用。        在進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了索他洛爾（sotalol，7-40）、拉貝洛爾（labetalol，7-41）等具有苯乙醇胺基本結(jié)構(gòu)的受體阻斷藥索他洛爾是異丙腎上腺素苯環(huán)4-位被甲基磺酰基取代的同類物。盡管其對受體阻斷作用不強(qiáng)，但因其口服吸收迅速、完全，生物利用度較高，毒性小而被臨床用于治療心律失常。   &#

8、160; 拉貝洛爾不僅阻斷受體，同時阻斷a1受體，臨床上多用于治療中度或重癥高血壓病，具有起效快、療效好的特點(diǎn)。    在對丙萘洛爾進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾時發(fā)現(xiàn)了一系列芳氧丙醇胺類受體阻斷藥。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為取代基連接在萘環(huán)的c1位上，并且在萘環(huán)與-碳原子之間導(dǎo)入了-och2-基團(tuán)。這類藥物中有許多無擬交感活性，其受體阻斷作用比苯乙醇胺類強(qiáng)，對1受體有較高的選擇性。臨床上常用的芳氧丙醇胺類受體阻斷藥見表1。 表1臨床常見的芳氧丙醇類受體阻斷藥   名稱  rr擬交感活性 心臟選擇性 普萘洛爾 propranolol -ch(ch3)2-噻嗎洛爾*t

9、imolol -ch(ch3)2-納多洛爾*nadolol -c(ch3)3-左布諾洛爾 levobunolol -c(ch3)3-吲哚洛爾 pindolol -ch(ch3)2+-氧烯洛爾 oxprenalol -c(ch3)3+ 美替洛爾 metipranolol -c(ch3)3-噴布洛爾 penbutolol -c(ch3)3+-美托洛爾 metoprolol -ch(ch3)2-+阿替洛爾 atenolol -ch(ch3)2-+比索洛爾 bisoprolol -ch(ch3

10、)2-+醋丁洛爾 acebutolol -ch(ch3)2+艾司洛爾 esmolol -ch(ch3)2  倍他洛爾 betaxolol -ch(ch3)2-+該類藥物中作用最強(qiáng)的受體阻斷藥為噻嗎洛爾（timolol，7-42），其作用強(qiáng)度為普萘洛爾的8倍，臨床主要用于治療高血壓病、心絞痛及青光眼。特別對原發(fā)性開角型青光眼有良好療效，優(yōu)于其他傳統(tǒng)的降壓眼藥。苯環(huán)對位取代的藥物均為特異性的1受體阻斷劑，其中比索洛爾（bisoprolol，7-43）是特異性最高的1受體阻斷劑之一，為強(qiáng)效、長效1受體阻斷劑，作用強(qiáng)度為普萘洛爾的4倍，美托洛爾的510

11、倍，且對胰腺受體抑制較輕，因而對伴有糖尿病的高血壓患者應(yīng)用更有利。受體阻斷劑用于治療心律失常的缺點(diǎn)是抑制心臟功能，且對患支氣管疾病患者可誘發(fā)哮喘，有時可產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。為了克服此缺點(diǎn)，利用軟藥設(shè)計原理在分子中引入代謝時易變的基團(tuán)而發(fā)展了一類超短效受體阻斷劑，其代表藥物為艾司洛爾（esmolol，7-44），由于其分子結(jié)構(gòu)中含有甲酯結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)易被血清酯酶代謝水解而失活，因此作用迅速而短暫，其半衰期僅8分鐘，適用于室上性心律失常的緊急狀態(tài)治療，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)停藥后可立即消失。    為了適應(yīng)高血壓患者需長期服藥的特點(diǎn)，研究開發(fā)了一類長效作用的受體阻斷劑，主要有納

12、多洛爾（nadolol，7-45）、塞利洛爾（celiprolol，7-46）、塞他洛爾（cetamolol，7-47）等。這類藥物的長效作用一般認(rèn)為與其水溶性有關(guān)，因水溶性藥物的血漿半衰期較長。波吲洛爾（bopindolol，7-48）是吲哚洛爾的苯甲酸酯，進(jìn)入體內(nèi)后逐漸釋放出吲哚洛爾而生效，作用時間比吲哚洛爾長十倍，一周給藥12次便可有效地降低血壓。 鹽酸普萘洛爾（propanolol hydrochloride） 化學(xué)名1-異丙氧基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽。曾用名心得安。   本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微甘而后苦。mp162165。在水或乙醇中

13、溶解，氯仿中微溶。  本品在稀酸中易分解，堿性時穩(wěn)定，遇光易變質(zhì)。本品溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)生成淡紅色沉淀。   本品口服吸收率大于90%，主要在肝臟代謝，生成a-萘酚進(jìn)而以葡糖醛酸形式排出。本品的側(cè)鏈經(jīng)氧化生成2-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸而排泄。   本品為外消旋混合物，其左旋體的受體阻斷作用很強(qiáng)，右旋體則很弱，但有奎尼丁樣作用或局麻作用。臨床上常用于治療多種原因引起的心律失常，也可用于心絞痛、高血壓等，主要缺點(diǎn)是其高度脂溶性，因而易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞效應(yīng)，可引起支氣管痙攣及哮喘。 第二節(jié) 鈣通道阻滯劑  

14、0;ca2+是心肌和血管平滑肌收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，細(xì)胞內(nèi)ca2+濃度增加，使肌肉收縮加強(qiáng)，引起血壓升高、心率加速。鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑，作用于收縮肌細(xì)胞膜的鈣通道，阻滯鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而使心肌收縮力減弱，心率減慢，氧耗量下降；同時，使血管舒張，外圍血管阻力降低，減輕心臟負(fù)擔(dān)。因而，鈣拮抗劑具有抗心絞痛、抗心律失常、抗高血壓等多方面的作用。    ca2+通道有多種亞型，其中l(wèi)型最為重要，是細(xì)胞興奮時ca2+內(nèi)流的主要途徑。鈣拮抗劑按結(jié)構(gòu)可分為1，4-二氫吡啶類、苯噻氮卓類、芳烷基胺類以及二苯基哌嗪類和普尼拉明類。依據(jù)鈣拮抗劑與離子通道的結(jié)合方式可分為選擇性

15、鈣拮抗劑和非選擇性鈣拮抗劑，前三類對l通道具有選擇性，后兩類屬于非選擇性鈣拮抗劑。 1，4-二氫吡啶類   1，4二氫吡啶類為鈣拮抗劑中特異性高，作用最強(qiáng)的一類，這類藥物能選擇性地作用于血管平滑肌，擴(kuò)張冠狀動脈，增加血流量，為較好的抗心絞痛及抗高血壓藥，且在整體條件下不抑制心臟，副作用小。   臨床上使用的1，4-二氫吡啶類鈣拮抗劑較多，主要有硝苯地平(nifedipine，9-29)、尼卡地平(nicardipine，9-30)、尼莫地平(nimodipine，9-31)、尼群地平(nitrendipine，9-32)、尼索地平(nisodipine，

16、9-33)、氨氯地平(nmlodipine，9-34)、依拉地平(isradipine，9-35)等。   硝苯地平(nifedipine)化學(xué)名為1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯。   本品為黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味；mp 172174。極易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于水。   硝苯地平在光照和氧的作用下均可發(fā)生二氫吡啶環(huán)的芳構(gòu)化反應(yīng)，其中光催化氧化反應(yīng)除芳構(gòu)化外，還能將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基。  1，4-二氫吡啶類鈣拮抗劑被肝臟細(xì)胞色素p450酶系氧化

17、代謝。此類藥物與柚子汁一起服用會使其濃度增加，這可能是因?yàn)殍肿又械狞S酮類和香豆素類化合物抑制了腸內(nèi)的cyp450。 硝苯地平為選擇性鈣拮抗劑，臨床用于防治冠心病心絞痛；還適用于各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效；對頑固性chf亦有良好療效。   硝苯地平結(jié)構(gòu)含有一個對稱二氫吡啶部分。以鄰硝基苯甲醛為原料與二分子乙酰乙酸甲酯和過量氨水在甲醇中回流即可得到。 此類藥物中尼莫地平和尼卡地平為選擇性作用于腦血管平滑肌的鈣拮抗劑，可治療腦血栓、腦溢血后遺癥等疾病。   氨氯地平苯環(huán)上的硝基被氯取代，母核2-位甲基被較大的氨基乙氧亞甲基取代。該藥具

18、有較好的抗高血壓作用，也用于穩(wěn)定型心絞痛。左氨氯地平是氨氯地平的左旋體，兩者作用相同，但前者不良反應(yīng)輕。 苯噻氮卓類   苯噻氮卓類藥物主要有地爾硫卓(diltiazem，9-37)和尼克硫卓(nictiazem，9-38)。這類藥物具有較好的抗心絞痛和抗心律失常作用，還具有一定的降壓作用。 鹽酸地爾硫卓(diltiazem hydrochloride)化學(xué)名為 (2s-順)-3-(乙酰氧基)-5-2-(二甲氨基)乙基-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5h)酮鹽酸鹽。曾用名硫氮卓酮。    本品為白色或類白色結(jié)晶

19、或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，熔點(diǎn)210215(分解)。易溶于水、甲醇或氯仿，不溶于乙醚或苯。比旋度為+98.3°(甲醇)。    地爾硫卓分子含兩個手性碳c2和c3，有四個異構(gòu)體。其中，2s-cis異構(gòu)體的活性最強(qiáng)，此時c3也為s構(gòu)型，即2s，3s-cis；2r-cis異構(gòu)體的活性較弱，2個trans異構(gòu)體幾乎無作用。臨床用其右旋2s，3s-cis型異構(gòu)體。    地爾硫卓經(jīng)肝腸循環(huán)，主要代謝途徑為脫乙?；?、n-脫甲基和o-脫甲基化。代謝物去乙酰基地爾硫卓也有血管擴(kuò)張作用。 地爾硫卓是一個高選擇性的鈣通道阻滯劑，可擴(kuò)張冠狀動脈

20、及外周血管，使冠脈流量增加血壓下降，可減輕心臟負(fù)荷及減少心肌耗氧量，解除冠脈痙攣。臨床常用于治療包括變異型心絞痛在內(nèi)的各種缺血性心臟病，還可用于室上性心律失常、老年人高血壓等。 (三) 芳烷基胺類    芳烷基胺類藥物有維拉帕米(verapamil，9-39)、加洛帕米(gallopamil，9-40)、依莫帕米(emopamil，9-41)及法利帕米(falipamil，9-42)等。此類藥物大都具有手性中心，其光學(xué)異構(gòu)體的活性大多不同，維拉帕米、加洛帕米、依莫帕米都是左旋體活性大于右旋體。 鹽酸維拉帕米(verapamil hydrochloride)化學(xué)名為

21、5-(3，4-二甲氧基苯乙基)甲氨基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丙基-戊腈鹽酸鹽。曾用名異搏定、戊脈定。    本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，mp 141145。易溶于水、乙醇、甲醇、dmf、二氯甲烷、微溶于異丙醇、乙酸乙酯，難溶于己烷。其游離堿維拉帕米為粘稠油狀物，淡黃色，溶于己烷、乙酸乙酯和氯仿，不溶于水。    含有一個手性中心，s(-)型異構(gòu)體活性強(qiáng)，藥用外消旋體。    維拉帕米s(-)體的代謝較r(+)體快，首過效應(yīng)大，生物利用度低。本品的代謝反應(yīng)有n-去烷基化和o-去甲基化，前者無立

22、體選擇性，后者存在高度的底物立體選擇性，即s(-)體較r(+)體更易發(fā)生o-去甲基化。主要代謝物n-去甲維拉帕米有活性，為母體的20%，并能到達(dá)甚至超過母體的穩(wěn)定血藥濃度。    維拉帕米主要阻滯心臟ca2+通道，對血管ca2+通道也有阻滯作用?？捎糜诳剐穆适С：涂剐慕g痛。 (四)二苯基哌嗪類和普尼拉明類    此兩類均屬于非選擇性鈣拮抗劑。除阻斷鈣離子內(nèi)流作用外，還具有防治其它心血管疾病的功能。      二苯基哌嗪類有桂利嗪(cinnarizine，9-43)、氟桂利嗪(fluna

23、rizine，9-44)、利多氟嗪(lidoflazine，9-45)等。利多氟嗪和氟桂利嗪主要用于腦細(xì)胞和腦血管，也用于缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，還能增加腦血流量，減輕腦血管痙攣腦水腫。 普尼拉明類有普尼拉明(prenylamine，9-46)、芬地林(fendiline，9-47)和派克昔林(perhexiline，9-48)。普尼拉明能阻止胞膜ca2+通道和na+通道，還具有磷酸二酯酶抑制活性和抗交感神經(jīng)作用。對心臟作用明顯高于血管平滑肌，抑制竇房結(jié)及房室結(jié)功能，負(fù)性肌力作用較弱，用于心絞痛、心肌梗死及冠脈粥樣硬化。湖南省醫(yī)藥學(xué)校 藥 物 化 學(xué) 基 礎(chǔ) 教 案教研組長簽名：

24、年 月 日 教師簽名：葉云華 年 月 日班 級課 時2學(xué)時日 期授課方式講授課題（第幾章第幾節(jié)課題名稱）：第四章  循環(huán)系統(tǒng)用藥 第三節(jié)  鈉，鉀通道阻滯劑第四節(jié)  血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素ii受體拮抗劑 教學(xué)目的（知識教學(xué)和思想教育）：1.掌握鹽酸普魯卡因胺、美心律、鹽酸胺碘酮、普羅帕酮的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用； 2. 掌握血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素ii受體拮抗劑的降壓機(jī)制 3. 掌握卡托普利、依那普利的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、性質(zhì)及應(yīng)用； 4. 熟悉抗心率失常藥的作用機(jī)理；5. 熟悉抗高血壓藥的作用原理，抗高血壓藥的分類及發(fā)展； 6.

25、了解抗心率失常藥的分類及發(fā)展 7. 了解鉀通道的進(jìn)展重點(diǎn)和難點(diǎn)：重  點(diǎn)：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素ii受體拮抗劑 難  點(diǎn)：血管緊張素ii受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)教具：板書結(jié)合ppt 教學(xué)方法： 講授法為主、討論為輔教學(xué)過程（教學(xué)環(huán)節(jié)、方法和時間分配）：第三節(jié)   鈉、鉀通道阻滯劑 一、鈉通道阻滯劑 鈉通道在心血管系統(tǒng)的作用(3min)鈉通道阻滯劑分類(2min)（一）硫酸奎尼丁 quinidine sulfate(10min)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 理化性質(zhì) 臨床應(yīng)用 （二）鹽酸美西律 mexiletine hydrochloride(10mi

26、n)（三）鹽酸普羅帕酮 propafenone hydrochloride(5min)二、鉀通道阻滯劑 心肌細(xì)胞膜上鉀通道作用(2min)鉀通道阻滯劑的作用(3min)（一）鹽酸胺碘酮(10min)理化性質(zhì) 臨床用途及主要副作用 三、抗心率失常藥的分類(3min)vaughan williams 對抗心律失常藥的分類 i類：鈉通道阻滯劑，ia，ib，icii類：b-受體拮抗劑 iii類：延長動作電位時程藥物 iv類：鈣拮抗劑 小結(jié)：(2min) 第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素ii受體拮抗劑 抗高血壓藥物的作用部位和機(jī)理(5min)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ace）和血管緊張素ii (ang

27、)的生理作用(5min)一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 卡托普利的發(fā)現(xiàn)(10min)卡托普利 captopril(15min)結(jié)構(gòu)及化學(xué)名 與ace相互作用 理化性質(zhì) 化學(xué)穩(wěn)定性 臨床用途及不良反應(yīng) 同類藥物依那普利enalapril二、血管緊張素ii受體拮抗劑 氯沙坦 losartan(10min)發(fā)現(xiàn) 洛沙坦結(jié)構(gòu)特征 化學(xué)名 作用特點(diǎn) 其它ang受體拮抗劑：（非聯(lián)苯四唑類）(2min)小結(jié)(3min)講授內(nèi)容第三節(jié) 鈉、鉀通道阻滯劑    心律失常分為心動過速型和心動過緩型，對心動過緩型心律失常可采用腎上腺素或阿托品類藥物治療?？剐膭舆^速型心律失常的藥物可分為四類

28、：i類為鈉通道阻滯劑；類為-受體阻斷劑；iii類為鉀通道阻滯劑又稱延長動作電位時程藥物；類為鈣拮抗劑。其中，i、iii、均與離子通道有關(guān)，統(tǒng)稱為作用于離子通道的抗心律失常藥。 一、鈉通道阻滯劑    鈉通道阻滯劑可分為ia、ib、ic三類。    ia類鈉通道阻滯劑可降低去極化最大速率，延長動作電位時間。此類藥物由抗瘧藥發(fā)展而來，奎尼丁(quinidine，9-49)是此類藥物中最早被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床的。臨床上使用的ia類還有普魯卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (c

29、ibenzoline，9-52)等。        ib類抗心律失常藥的作用是降低去極化最大通量，縮短動作電位時間。主要有利多卡因(lidocaine，9-53)、美西律(meixletine，9-54)、妥卡胺(tocainide，9-55)。這三種藥物既是抗心律失常藥，也是局麻藥，因?yàn)檫@兩類藥物均為鈉通道阻滯劑，但作用部位不同?？拱d癇藥苯妥英(phenytoin)可改善洋地黃中毒時伴發(fā)的傳導(dǎo)阻滯，是洋地黃中毒而致心律失常的首選藥物。        ic類抗心律失常藥物降低

30、去極化最大速率，對動作電位時間無影響。代表藥物有普羅帕酮(propafenone，9-56)、氟卡尼(flecainide，9-57)、恩卡尼(encainide，9-58) 和莫雷西嗪(moricizine，9-59)。     奎尼丁(quinidine)       化學(xué)名為 (9s)-6-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇。    奎尼丁游離堿為白色無定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿?？岫×蛩猁}溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同

31、， +212°(95%乙醇)， +260°(hcl)。其游離堿的pka15.4，pka210.0；1%的硫酸鹽水溶液的ph6.06.8。    奎尼丁是從金雞納樹皮中分離的生物堿，從其中發(fā)現(xiàn)的生物堿還有奎寧和脫甲氧基衍生物辛可寧和辛可尼丁?？岫。?-49）和奎寧（quinine，9-60）為非對映異構(gòu)體，它們各具有4個手性碳原子，其中兩個手性碳的立體化學(xué)相同（3r，4s），區(qū)別在c8、c9的構(gòu)型?？岫?8r，9s)是右旋體，奎寧(8s，9r)是左旋體，奎尼丁和奎寧一樣有抗瘧作用，但奎尼丁對心臟傳導(dǎo)的影響較大，對房顫病人的抗心律失常效力比奎寧

32、和辛可尼丁大2倍。         奎尼丁分子中喹啉環(huán)和喹核堿中各含有一個氮原子，喹核堿的叔氮原子堿性較強(qiáng)。因而可制成各種鹽類應(yīng)用，常用的有硫酸鹽、鹽酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等。硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑；二鹽酸鹽水溶性大，但酸性強(qiáng)，注射劑刺激性大，易引起局部炎癥；葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性小適于制成注射液。    本品能產(chǎn)生典型的綠奎寧反應(yīng)，即在1滴樣品水溶液中加入1滴溴水混勻，當(dāng)溴的橙色消失而溶液變黃時，再加入過量的氨溶液后生成翠綠色的二醌基吲哚銨鹽，該反應(yīng)為奎寧生物堿的特征

33、反應(yīng)。 奎尼丁抑制鈉通道的開放，延長通道失活恢復(fù)所需時間，降低細(xì)胞膜的鈉離子通透性而起作用，但不明顯影響鉀和鈣離子的通透。臨床用于治療心房顫動，陣發(fā)性心動過速和心房撲動。 大量服用奎尼丁可發(fā)生蓄積而中毒?？岫】梢种频馗咝猎谀I小管的排謝，導(dǎo)致地高辛在血漿中濃度增加。    普羅帕酮對心肌傳導(dǎo)細(xì)胞有局部麻醉作用和膜穩(wěn)定作用，由于結(jié)構(gòu)中含有-受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)片斷，所以有一定程度的-受體阻滯活性，還具有鈣拮抗活性。其結(jié)構(gòu)中有一個手性碳原子，兩個對映體在藥效學(xué)和藥動力學(xué)方面存在明顯的立體選擇性差異。兩者均具有鈉通道阻滯作用，但s型異構(gòu)體的-受體阻斷作用是r型的100倍。兩

34、異構(gòu)體在體內(nèi)氧化過程均由細(xì)胞色素p450d6酶所介導(dǎo)，r型體與s型體均與細(xì)胞色素p450d6酶結(jié)合并發(fā)生相互抑制作用，但r型體對酶的親和力大于s型體，所以先與酶的結(jié)合位點(diǎn)作用，其自身代謝有所加強(qiáng)，減少s型體與酶的結(jié)合機(jī)率，從而使s型體的消除減慢，血藥濃度增加。 二、鉀通道阻滯劑   鉀通道阻滯劑也稱延長動作電位時程的藥物，屬類抗心律失常藥。此類藥物選擇性作用于心肌細(xì)胞k+通道，阻止k+外流，從而延長心肌細(xì)胞的動作電位時程，減慢心率。代表藥物有胺碘酮(amiodarone，9-61)、托西溴芐銨(bretylium tosilate，9-62)、氯非銨(clofilium，9

35、-63)、索他洛爾(sotalol，9-64)等。       鹽酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)        化學(xué)名為 (2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮鹽酸鹽。   本品為類白色或淡黃色結(jié)晶粉末，無臭、無味，mp 158162。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，幾乎不溶于水。   本品固態(tài)較為穩(wěn)定，但應(yīng)避光密閉貯藏；水溶液可發(fā)生不同程度的降

36、解；有機(jī)溶液(如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的穩(wěn)定性比水溶液好。   胺碘酮口服吸收慢，蛋白結(jié)合率高達(dá)95%，因此起效極慢。一般在一周左右才出現(xiàn)作用，體內(nèi)半衰期平均25天，體內(nèi)分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)。胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用。   本品首先用于治療心絞痛，后來又用于治療心律失常，為廣譜抗心律失常藥物。另外胺碘酮對、受體也有非競爭性阻斷作用；對鈉、鈣通道均有一定阻滯作用。   長期使用本品導(dǎo)致皮膚色素沉積，眼角膜亦可發(fā)生微弱沉著。因與甲狀腺素有相似的結(jié)構(gòu)，故可引起甲狀腺功能紊亂。大劑量用藥，少數(shù)

37、病例可發(fā)生低血壓、心力衰竭等。               第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素ii受體拮抗劑      腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對血壓具有重要的調(diào)解作用，能調(diào)節(jié)血流量，電解質(zhì)平衡以及動脈血壓。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素，血管緊張素在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme，ace)的作用下生成血管緊張素

38、，血管緊張素作用于血管緊張素受體，產(chǎn)生激動作用，引起血管收縮，血壓上升。同時，血管緊張素還作用于腎上腺皮質(zhì)，使之釋放鹽皮質(zhì)激素醛固酮，該物質(zhì)促進(jìn)水鈉潴留，使血容量增加，血壓上升(圖)。        激肽原在酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂醒軘U(kuò)張活性的緩激肽，使血壓下降。ace使緩肌肽降解為無活性片斷，間接引起血壓升高。      目前，影響該系統(tǒng)的降壓藥可分為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，acei)和血管緊張素受

39、體拮抗劑。          圖 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對血壓的調(diào)節(jié)作用及降壓藥的作用部位                            血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑  血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(acei)能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化為血管緊

40、張素。此類藥物可用于治療高血壓，特別適用于患有慢性充血性心力衰竭(chf)、左心室功能障礙(lvd)或糖尿病的高血壓病人。acei能引起動脈和靜脈的擴(kuò)張，不僅使血壓降低，而且對患chf的病人的前負(fù)荷和后負(fù)荷都有較好的效果。acei可以單獨(dú)使用，也可以與其他降壓藥聯(lián)合使用。   自1981卡托普利上市以來，此類藥物發(fā)展很快，品種也很多。代表藥物有卡托普利(captopril，9-73)、阿拉普利(alacepril，9-74)、依那普利(enalapril，9-75)、賴諾普利(lisinopril，9-76)、培垛普利(perindopril，9-77)和福辛普利(fosi

41、npril，9-78)等。從結(jié)構(gòu)上看，卡托普利含有巰基，阿拉普利含有硫醇酯基、福辛普利含有次磷?；?，其他藥物結(jié)構(gòu)中含有二羧基。      卡托普利(captopril)        化學(xué)名為1-(2s)-2-甲基3-巰基-1-氧代丙基-l-脯氨酸。曾用名巰甲丙脯酸、開博通。   本品是一種白色或類白色結(jié)晶粉末，略帶有大蒜氣味。卡托普利有兩種晶型，一種為不穩(wěn)定型，mp 8788，另一種為穩(wěn)定型，mp 105.2105.9。極易溶于甲醇，溶于無水乙醇、丙酮，

42、略溶于水，難溶于乙醚，不溶于己烷。  卡托普利結(jié)構(gòu)中有兩個手性中心，都是s構(gòu)型。其結(jié)構(gòu)母體脯氨酸為l-型，天然氨基酸均為l-構(gòu)型。   本品具有酸性，羧基的酸性強(qiáng)pka13.7，巰基也顯示一定弱酸性，pka29.8。   卡托普利能特異地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，阻斷血管緊張素i轉(zhuǎn)化為，并能抑止緩激肽失活。對多種類型高血壓均有明顯的降壓作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心臟功能。    本品能引起皮疹和味覺障礙，與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)。       &#

43、160;     依那普利（9-75）為一前藥，是依那普利拉的乙酯。其活性形式依那普利拉（9-79）含有兩個羧基，為一種長效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。     (二)血管緊張素受體拮抗劑    長期使用acei會造成腎素和緩激肽的積累。緩激肽除降壓作用外，還是一種炎癥肽。血管緊張素拮受體抗劑能直接拮抗血管緊張素的血管收縮作用，不會影響緩激肽的水平。    常用的血管緊張素拮受體抗劑有氯沙坦(losartan，9-80)、纈沙坦(valsartan

44、，9-81)、依貝沙坦(irbesartan，9-82)、以及替米沙坦(telmisartan，9-83)等，除替米沙坦外均具有聯(lián)苯四唑結(jié)構(gòu)。這些藥物都是非肽類血管緊張素拮抗劑，它們克服了肽類血管緊張素受體拮抗劑沙拉新不能口服，易代謝，半衰期短等缺點(diǎn)。       氯沙坦(losartan)         化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-2-（1h-四唑-5-基）1,1-聯(lián)苯-4-基甲基-1h咪唑-5-甲醇。   本品為淡黃色

45、結(jié)晶mp 183.5184.5。結(jié)構(gòu)中四氮唑環(huán)為酸性基團(tuán)，酸性中等，其pka56，能與鉀離子成鹽。   氯沙坦在胃腸道可迅速被吸收，生物利用度為35%。在體內(nèi)一部分氯沙坦被同工酶cyp2c9和cyp3a4氧化形成exp-3174（9-84）。exp-3174為一種非競爭性at1受體拮抗劑，其作用為氯沙坦的1014倍，因此，服用氯沙坦所引起的綜合性心血管效應(yīng)歸因于母體藥物和代謝物的聯(lián)合作用。      氯沙坦能特異性拮抗血管緊張素受體at1，具有強(qiáng)力、持久的降壓作用。臨床用于高血壓和充血性心力衰竭。湖南省醫(yī)藥學(xué)校 藥 物 化

46、學(xué) 基 礎(chǔ) 教 案教研組長簽名： 年 月 日 教師簽名：葉云華 年 月 日班 級課 時2學(xué)時日 期授課方式講授課題（第幾章第幾節(jié)課題名稱）：第四章 循環(huán)系統(tǒng)用藥  第五節(jié)  no供體藥物 第六節(jié)  強(qiáng)心藥 第七節(jié)  調(diào)血脂藥教學(xué)目的（知識教學(xué)和思想教育）：1. 掌握硝酸甘油、硝酸異山梨酯的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、性質(zhì)和臨床應(yīng)用； 2掌握氯貝丁酯、非諾貝特、辛伐他汀的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用； 3熟悉抗心絞痛藥的結(jié)構(gòu)類型 4. 熟悉調(diào)血脂藥的分類和作用 5. 熟悉強(qiáng)心苷藥物的結(jié)構(gòu)特征、作用原理及代表藥 6.了解強(qiáng)心藥的分類及特點(diǎn) 7. 了解降血脂藥的

47、類型及發(fā)展重點(diǎn)和難點(diǎn)：重  點(diǎn)：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素ii受體拮抗劑 難  點(diǎn)：血管緊張素ii受體拮抗劑的結(jié)構(gòu) 教具：板書結(jié)合ppt 教學(xué)方法：講授法為主、討論為輔教學(xué)過程（教學(xué)環(huán)節(jié)、方法和時間分配）：no供體藥物no donor drugs概述(10min)no生物功能的發(fā)現(xiàn) no生理作用的研究 98年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎科學(xué)家 no倍受重視的原因 內(nèi)源性no的產(chǎn)生機(jī)制 no供體藥作用機(jī)制 no供體藥的分類 一、硝酸酯及亞硝酸酯類nitrates and nitrites (10min)1、作用特點(diǎn) 2、作用機(jī)制 3、硝酸甘油 化學(xué)名 理化性

48、質(zhì) 堿性下迅速水解為醇、烯或醛 鑒別反應(yīng) 臨床應(yīng)用 二、非硝酸酯類藥物(2min)1、嗎多明 三、抗心絞痛藥 antianginal drugs (1min)硝酸酯及亞硝酸酯類nitrates and nitrites鈣拮抗劑calcium antagonists小結(jié)：(2min)第六節(jié)    強(qiáng)心藥 一、概述(10min)強(qiáng)心藥的作用 強(qiáng)心藥特點(diǎn)及其分類 強(qiáng)心甙類藥物的發(fā)現(xiàn) 二、地高辛  digoxin (10min)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 糖基部分的結(jié)構(gòu) 強(qiáng)心甾烯及蟾蜍二烯 作用機(jī)制 臨床應(yīng)用及其安全性 三、其它強(qiáng)心甙類藥物(2min)四、其它類型強(qiáng)心藥(2min

49、)小結(jié)：(2min)第七節(jié) 調(diào)血脂藥 一、概述(10min)血脂(blood-lipid)脂蛋白(lipoproteins)高血脂的原因 高血壓與血脂轉(zhuǎn)運(yùn) 高血脂與動脈粥樣硬化 調(diào)血脂藥的分類 二、羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑(10min)羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑的發(fā)展過程 羥甲戊二酰輔酶a還原酶作用部位 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 作用特點(diǎn) 體內(nèi)活化 應(yīng)用 常用藥(5min)辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 他汀類藥物的不良反應(yīng)(3min)他汀類藥物的發(fā)展方向(2min)三、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物 （一）苯氧基烷酸類(10min)（二）煙酸類：煙酸衍生物(5min)（三）其他類(5min)1、不飽和

50、脂肪酸類調(diào)血酯藥 2、陰離子交換樹脂類調(diào)血脂藥 3、右旋甲狀腺素 小結(jié)：(3min)講授內(nèi)容     no供體藥物   no donor drugs   no供體藥物能夠在體內(nèi)釋放出no而具有生理活性的藥物，是臨床上治療心絞痛的重要藥物。no又稱內(nèi)皮舒張因子(edrf)，是一種氣體小分子，可以有效地擴(kuò)張血管，降低血壓。20世紀(jì)80年代中期發(fā)現(xiàn)其具有信使作用，1998年美國藥理學(xué)家furchgott r.f.等因發(fā)現(xiàn)no在心血管系統(tǒng)中的重要作用而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎。  &#

51、160; 在血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在no合成酶(nos)，體內(nèi)能自行合成no，當(dāng)內(nèi)源性no供應(yīng)不足時，可以通過外源性no來補(bǔ)充。no供體藥物首先和細(xì)胞中的巰基形成不穩(wěn)定的s-亞硝基硫化物，然后分解釋放具有脂溶性的no分子。no激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞中cgmp的水平。cgmp激活cgmp依賴型蛋白激酶，蛋白激酶的激活引起相應(yīng)底物磷酸化狀態(tài)的改變，導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。改變狀態(tài)的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過程發(fā)揮正常作用，導(dǎo)致血管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張（圖9-1）。       圖9-1 no供體藥物的作用機(jī)制   &#

52、160;臨床常用的no供體藥物主要有硝酸酯及亞硝酸酯類，此外還有1，2，3-惡二唑衍生物嗎多明(molstdomine，9-20)和金屬絡(luò)合物硝普鈉(sodium nitroprusside，9-21)，這兩個藥物既有抗心絞痛作用又有降壓作用。         硝酸酯及亞硝酸酯類藥物用于治療心絞痛已有100多年的歷史。1876年亞硝酸異戊酯(amyl nitrite，9-22)第一個用于臨床，由于副作用較多，現(xiàn)已少用。目前臨床使用的主要有硝酸甘油(nitroglycerin，9-23)、丁四硝酯(erythrityl tet

53、ranitrate，9-24)、戊四硝酯(pentaerithrityl tetranirtrate，9-25)和硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate，9-26)等。         硝酸酯及亞硝酸酯類藥物的特點(diǎn)是脂溶性大，易經(jīng)粘膜或皮膚吸收；起效快、作用時間短；口服吸收好，但肝臟首過效應(yīng)大。因而，多數(shù)藥物如硝酸甘油、亞硝酸異戊酯主要經(jīng)粘膜給藥。此類藥物給藥方式、起效時間及作用持續(xù)時間見表9-2表9-2 硝酸酯及亞硝酸酯類藥物的比較 藥物名稱 起效時間(min)作用持續(xù)時間(min)給藥方式 亞硝酸異戊酯

54、10(sec)23吸入 硝酸甘油 130舌下粘膜 丁四硝酯 15180口服 戊四硝酯 20330口服 硝酸異山梨酯 2330240240舌下（緩解） 口服（預(yù)防）    硝酸酯及亞硝酸酯類藥物的主要作用是舒張靜脈，降低前負(fù)荷，減小回心血量，使心臟的氧耗量下降。具有較好的抗心絞痛作用，還可以用于慢性心功能不全的治療。硝酸酯的活性比亞硝酸酯高，因前者易于被吸收。    連續(xù)使用硝酸酯類藥物易產(chǎn)生耐受性，給予硫化物還原劑時能反轉(zhuǎn)這一耐受現(xiàn)象。這是因?yàn)橄跛狨ヮ愃幬镌隗w內(nèi)需被還原成亞硝酸酯類化合物才產(chǎn)生擴(kuò)血管作用，連續(xù)使用硝酸酯類藥物后，組織內(nèi)

55、巰醇含量下降，不能將硝酸酯還原為亞硝酸酯，此時應(yīng)用亞硝酸酯類仍有效。應(yīng)用硝酸酯類化合物時，如同時給予保護(hù)體內(nèi)巰醇類的化合物1，4-二巰基-2，3-丁二醇，則不易產(chǎn)生耐受性。 硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)         化學(xué)名為1，4；3，6-二脫水-d-山梨醇-2，5-二硝酸酯。曾用名消心痛。   本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，熔點(diǎn)6872。易溶于丙酮或氯仿，略溶于乙醇，微溶于水。本品結(jié)晶有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種，藥用為穩(wěn)定型。不穩(wěn)定型30放置數(shù)天后，可轉(zhuǎn)為穩(wěn)定型。 &

56、#160; 本品在干燥狀態(tài)下較穩(wěn)定，便于保管和攜帶。但在酸、堿性溶液中容易水解。   硝酸異山梨酯結(jié)構(gòu)中有兩個脫水形成的五元氧環(huán)和兩個硝酸酯基。其特點(diǎn)是兩個五元氧環(huán)為順式稠合，兩個硝酸酯基處于反式。   本品與適量水和硫酸混溶后，沿壁緩緩加入硫酸亞鐵試液，界面顯棕色，可用于鑒別。   本品口服生物利用度低，僅為3%。在體內(nèi)很快被代謝為2-單硝酸異山梨酯（9-27）和5-單硝酸異山梨酯（9-28）。單硝酸異山梨酯也具有抗心絞痛作用，且生物利用度高。單硝酸酯因脂溶性降低，不易透過血腦屏障，因而頭痛等副作用降低。  &#

57、160;       本品具有冠脈擴(kuò)張作用，舌下含服用于急性心絞痛發(fā)作，口服用于預(yù)防。   硝酸異山梨酯的合成以山梨醇為原料，在硫酸催化下經(jīng)二甲苯脫水生成二脫水山梨醇，再經(jīng)硝酸酯化得本品。 強(qiáng)心藥cardiac agents  強(qiáng)心藥是可以加強(qiáng)心肌收縮力的藥物，又稱正性肌力藥，臨床上主要用于治療充血性心力衰竭(congestive hearts failure，chf)。chf是由于心肌局部缺血、高血壓、非阻塞性心肌病變及先天性心臟病等原因造成心力衰竭，心臟不能將血液泵至外周部位所致。強(qiáng)心藥可分

58、為強(qiáng)心苷、-受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑和鈣敏化藥四類。此外，血管緊張?zhí)K轉(zhuǎn)化酶抑制劑和no供體藥物對chf也具有治療作用。 一、強(qiáng)心苷   強(qiáng)心苷是一類古老的藥物，廣泛地存在于植物和動物(蟾蜍毒)中，能選擇性地作用于心臟，臨床主要用于治療充血性心力衰竭。這類藥物的作用和性質(zhì)基本相似，不同點(diǎn)在于起效速度、作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時間。其主要缺點(diǎn)是安全范圍小、強(qiáng)度不夠大。 臨床上應(yīng)用的強(qiáng)心苷種類較多，主要品種有洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、毒毛花苷k(strophanthin k)以及鈴蘭毒苷(convallatoxin)等，見表9-1。 表9-1 常用

59、強(qiáng)心苷類藥物 藥物名稱 起效速度 結(jié) 構(gòu)（9-1） rr1r2r3洋地黃毒苷 (digitoxin)慢 速 （d-洋地黃毒糖）3-hch3h地高辛 (digoxin)中 效 （d-洋地黃毒糖）3-hch3oh毒毛花苷k(strophanthin k)速 效 -d-葡萄糖-d-葡萄糖-d-加拿大麻糖-ohchoh鈴蘭毒苷(convallatoxin)速 效 l-鼠李糖-ohchoh(一) 構(gòu)效關(guān)系   強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)包括糖和苷元兩部分，苷元由甾核和、-不飽和的五元內(nèi)酯環(huán)組成。         (一)

60、 構(gòu)效關(guān)系   強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)包括糖和苷元兩部分，苷元由甾核和、-不飽和的五元內(nèi)酯環(huán)組成。         1甾核部分 苷元的甾核由a、b、c和d四個環(huán)稠合而成，a/b、c/d為順式稠合， b/c為反式稠合。甾核對強(qiáng)心苷的活性是必不可少的，尤其是c/d的順式稠合至關(guān)重要。甾核上羥基、甲基等取代基均處于-位。14-羥基對活性不是必需，但它的存在可以增強(qiáng)活性。14-oh與鄰位的-h脫水，形成8、14或14、15雙鍵，使強(qiáng)心活性消失；但14-去氧或14、15-環(huán)氧化，即保持14-位構(gòu)型不變，則所得化合物

61、仍有活性。甾核上入羥基，可以增加強(qiáng)心苷的極性，口服吸收率降低，作用持續(xù)時間變短。洋地黃毒苷有1個羥基，半衰期57天；地高辛有2個羥基，半衰期降為3336小時。10位上甲基被氧化為羥甲基或醛基時則增強(qiáng)活性，若再進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若以氫置換甲基，活性也顯著降低。 2內(nèi)酯部分 17位的不飽和內(nèi)酯應(yīng)處于位，處于位則活性下降。不飽和鍵是必要的，如飽和則活性下降。內(nèi)酯環(huán)打開，則失去活性。 3糖基部分 強(qiáng)心苷的糖基連接在甾核3位羥基上，多為d-葡萄糖(d-glucose，9-2)、d-洋地黃毒糖(d-digitoxose，9-3)、l-鼠李糖(l-rhamnose，9-4)以及d-加拿大麻糖(d-cymacose，9-5)。糖的連接方式多為-1,4-苷鍵，有些糖會以乙?；男问匠霈F(xiàn)，由于改變苷的脂溶性，所以對藥物代謝動力學(xué)有很大影響。       強(qiáng)心苷中的糖本身沒有活性，但在藥動學(xué)和藥效學(xué)方面發(fā)揮重要的作用。在藥物動力學(xué)方面，沒有糖，則3-oh很快被代謝為沒有活性3-oh。在藥效學(xué)方面，苷元的活性比糖苷小，糖苷和受體的結(jié)合更穩(wěn)定，這是因?yàn)樘堑?/p>