代謝綜合癥與胰島素抵抗

1、青島市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科青島市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科姚民秀姚民秀 代謝綜合癥概念的提出代謝綜合癥概念的提出 1960s Mchnert1960s Mchnert：“富裕綜合征富裕綜合征” ” 19881988年由年由ReavenReaven首次提出首次提出“X-X-綜合征綜合征” 19891989年年aplauaplau：“死亡四重奏死亡四重奏” 19911991年年DefronzoDefronzo：“胰島素抵抗綜合征胰島素抵抗綜合征” 19951995年年SternStern提出提出“共同土壤學(xué)說(shuō)共同土壤學(xué)說(shuō)” ” 19991999年年WHOWHO有關(guān)有關(guān)“代謝綜合癥代謝綜合癥”的定義的定義 200

2、22002年年NCEP-ATP NCEP-ATP 有關(guān)有關(guān)“代謝綜合癥代謝綜合癥” ” 的定義的定義 20042004年中華糖尿病學(xué)會(huì)年中華糖尿病學(xué)會(huì)“代謝綜合癥代謝綜合癥”的修訂意見(jiàn)的修訂意見(jiàn) 20052005年年IDFIDF對(duì)對(duì)“代謝綜合癥代謝綜合癥”的定義進(jìn)一步修訂的定義進(jìn)一步修訂 肥胖，糖耐量異常，高血壓和血脂異常肥胖，糖耐量異常，高血壓和血脂異常 代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.糖耐量或空腹血糖異常糖耐量或空腹血糖異常(IGT / IFG)或糖尿病或糖尿病2.胰島素抵抗（由高胰島素葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定的葡萄糖胰島素抵抗（由高胰島素葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定的葡萄糖 利用利用 率低于

3、下位率低于下位1/4位點(diǎn)）位點(diǎn)）3.還包括以下還包括以下2個(gè)及以上表現(xiàn)：個(gè)及以上表現(xiàn)：(1)BP 149/90mmHg(2)TG 1.7mmol , 150mg/dL 和和/或或(3) HDL-C 男性：男性： 0.9mmol/ L , 35 mg/ dL 女性：女性： 0.9 女性：女性： 0.85 和和/或或 BMI 30kg/m2(5)UAER 尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率20g/min或或 白蛋白白蛋白/肌酐比值肌酐比值30mg/g代謝綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)代謝綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn): ATP III(2002: ATP III(2002年年) )美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃成人組第三次報(bào)告腰圍腰圍男性

4、男性 102 cm 102 cm 女性女性 88 cm 88 cm2. TG 2. TG 1.70 mmol/L 1.70 mmol/L HDLHDL 男性男性 1.04 mmol/L ( 40 mg/dL) 1.04 mmol/L ( 40 mg/dL) 女性女性 1.30 mmol/dL ( 50 mg/dL) 1.30 mmol/dL ( 85cm85cm、女性腰圍、女性腰圍80cm80cm。2.2.空腹血糖空腹血糖6.1mmol6.1mmolL L及或糖負(fù)荷后及或糖負(fù)荷后2h2h血漿糖血漿糖7.8mmol7.8mmolL L及及或已確診為糖尿病并治療者?；蛞汛_診為糖尿病并治療者。3.3

5、.收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓14014090mmHg90mmHg及或已確診為高血壓并治療者。及或已確診為高血壓并治療者。4.4.空腹空腹TG1.70mmolTG1.70mmolL L及或空腹血及或空腹血HDL-CHDL-C：男性：男性0.9mmol0.9mmolL L，女性女性1.0mmol1.0mmolL L。 5. 5.中國(guó)人為背景的穩(wěn)態(tài)模型中國(guó)人為背景的穩(wěn)態(tài)模型HOMAHOMAIRIR的下四分位數(shù)為切割點(diǎn)判定胰的下四分位數(shù)為切割點(diǎn)判定胰島素抵抗，島素抵抗，中心性肥胖：中心性肥胖： （不同種族可有自己的正常值）（不同種族可有自己的正常值）歐洲男性腰圍歐洲男性腰圍94 cm94 cm 歐洲女性

6、腰圍歐洲女性腰圍 80 cm 80 cm加下列加下列4 4項(xiàng)中的任何項(xiàng)中的任何2 2項(xiàng)：項(xiàng)：1.TG1.TG 150 mg/dL (1.7 mmol/L), 150 mg/dL (1.7 mmol/L), 或應(yīng)用降或應(yīng)用降TGTG藥物藥物2.HDL2.HDL：男性：男性 40 mg/dL (0.9 mmol/L) 40 mg/dL (0.9 mmol/L) ，女性，女性 50 mg/dL 50 mg/dL (1.1 mmol/L), (1.1 mmol/L), 或應(yīng)用升高或應(yīng)用升高HDLHDL藥物者。藥物者。3.BP : 3.BP : 收縮壓收縮壓130 130 或舒張壓或舒張壓 85 mm

7、Hg,85 mm Hg,或已確診高血壓或已確診高血壓 并進(jìn)行治療者。并進(jìn)行治療者。4. FPG4. FPG 100 mg/dL (5.6 mmol/L), or100 mg/dL (5.6 mmol/L), or已確診為糖尿病已確診為糖尿病2 2型者型者lMSu主要特征是多重代謝危險(xiǎn)因素聚集u主要病理生理機(jī)制涉及腹型肥胖和胰島素抵抗（IR)等u主要臨床后果是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和糖尿病 但關(guān)于MS的定義，診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病機(jī)制和防治措施爭(zhēng)議頗大。lADA和EASD：uMS是一連串心血管危險(xiǎn)因素的混合,其診斷的醫(yī)學(xué)價(jià)值不清楚uMS的心血管疾病危險(xiǎn)不大于各部分的總和u針對(duì)MS的治療亦

8、與針對(duì)各成分的治療相同 ADA和和EASD不建議臨床診斷不建議臨床診斷MSlAHA/NHLBI，IDF確認(rèn)支持應(yīng)用MS臨床診斷，IDF并出臺(tái)MS全球共識(shí) MS的工作定義有10余種之多l(xiāng)1999年WHO:以IR作為診斷的必要指標(biāo)；是以學(xué)術(shù)研究為目的制定l2001年ATP：沒(méi)有規(guī)定IR或肥胖作為診斷的必要指標(biāo)l2005年IDF：以腹圍作為診斷的必要指標(biāo)，并規(guī)定了不同種族的標(biāo)準(zhǔn) ATP 和IDF以臨床篩選高危人群為目的制定，有強(qiáng)的操作性。 WHO NCEP-ATPIII IDF胰島素抵抗 有 不要求 不要求肥胖 WHR0.90(男男)；0.85(女女) 腰圍腰圍102cm (男男) 88 (女女)

9、腰圍（必需指標(biāo)）腰圍（必需指標(biāo)） 或或 BMI30 kg/m2 不同種族有不同的標(biāo)準(zhǔn)不同種族有不同的標(biāo)準(zhǔn)BP 160/90 130/85 (mmHg) 130/85 (mmHg) 脂質(zhì) TG150 和和/或或 TG150 (mg/dl ） TG1.7(mmol/L） HDL-c 35 (男男) HDL-c 40 (男男) HDL 1.03 (M) HDL-c 39 (女女) HDL-c 50 (女女) 1.29 (F) 糖耐量 IGT、DM、IR FPG110 mg/dl FPG5.6mmol/L 有有 不要求不要求 不要求不要求 WHO：2項(xiàng)；項(xiàng)；( IR ) NCEP-ATP III：3項(xiàng)

10、項(xiàng)? 腹圍腹圍+另外任兩項(xiàng)另外任兩項(xiàng)：由高胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)測(cè)定的葡萄糖利用率低于下1/4分?jǐn)?shù)lMS的主要病因和機(jī)制u肥胖和脂肪組織功能異常:腹型肥胖和“脂毒性”的作用 u胰島素抵抗u多種介導(dǎo)MS 具體成分的獨(dú)立因子(如來(lái)源肝、血管和免疫的分子) 組合中心性肥胖與中心性肥胖與IR“IR“核心核心”之爭(zhēng)？之爭(zhēng)？lAHA/NHLBI，IDF，ATP:強(qiáng)調(diào)中心性肥胖中心性肥胖作為首要的致病因素lACE/AACE,WHO：強(qiáng)調(diào)IR的核心作用lADA/EASD：不認(rèn)同MS，認(rèn)為MS缺乏統(tǒng)一的致病因素 由于肥胖和IR密切相關(guān)，區(qū)別兩者的因果關(guān)系困難，故IDF認(rèn)為MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本

11、病因。因此提出肥胖是肥胖是MS的始動(dòng)因素，而的始動(dòng)因素，而IR是是MS的中心環(huán)節(jié)的中心環(huán)節(jié) 盡管存在多種爭(zhēng)議，但ADA,IDF等各重要國(guó)際組織仍對(duì)以下達(dá)成共識(shí)：l某些某些“代謝性代謝性“危險(xiǎn)因素傾向于共同存在而非機(jī)遇所危險(xiǎn)因素傾向于共同存在而非機(jī)遇所致致l這些危險(xiǎn)因素單個(gè)或多個(gè)聯(lián)合作用增加心血管疾病和這些危險(xiǎn)因素單個(gè)或多個(gè)聯(lián)合作用增加心血管疾病和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)l在發(fā)現(xiàn)一種危險(xiǎn)因素后要主動(dòng)尋找其他危險(xiǎn)因素，一在發(fā)現(xiàn)一種危險(xiǎn)因素后要主動(dòng)尋找其他危險(xiǎn)因素，一并予以干預(yù)并予以干預(yù)lMSMS并非單一因素所致的，界限清楚的疾病單元并非單一因素所致的，界限清楚的疾病單元 胰島素抵抗胰島素抵

12、抗（Insulin Resistance,Insulin Resistance,IR): 是指一定量的胰島素與其特異性受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常預(yù)計(jì)水平 表現(xiàn)為胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱；外周組織尤其是肌肉、脂肪組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少及代謝損害 (部位：肝臟、肌肉、脂肪。發(fā)生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%) 代謝信號(hào)傳導(dǎo)通路代謝信號(hào)傳導(dǎo)通路 生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路糖脂代謝異常異常 血糖升高基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖血壓升高，動(dòng)脈粥樣硬化血壓升高，動(dòng)脈粥樣硬化PCOSPCOS血脂異常l炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗l氧化應(yīng)激與胰島素抵抗l內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗 胰島素抵

13、抗胰島素抵抗多種炎癥因子多種炎癥因子受體后信號(hào)通路受體后信號(hào)通路IRS-PIIRS-PI3 3K K炎炎 癥癥脂肪細(xì)胞，肝臟，骨骼肌脂肪細(xì)胞，肝臟，骨骼肌加重加重促進(jìn)分泌炎癥和胰島素抵抗相互促進(jìn)，互為因果 肥胖、能量過(guò)剩肥胖、能量過(guò)剩，進(jìn)入脂肪組織的葡萄糖增加，脂肪組織中的內(nèi)皮細(xì)胞攝取葡萄糖增加，導(dǎo)致線粒體過(guò)度產(chǎn)生ROS，造成氧化損傷 高糖高糖也能促進(jìn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的ROSl過(guò)多的ROS激活NF-B、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，導(dǎo)致IRS絲氨酸磷酸化，影響正常的酪氨酸磷酸化lROS減弱3T3-L1脂肪細(xì)胞GLUT4GLUT4的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)位lROS通過(guò)影響脂肪細(xì)胞的分泌功能參與IR的發(fā)生

14、l短暫適量的ROS是胰島素信號(hào)通路所必需的，發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮最大效能l過(guò)量和長(zhǎng)時(shí)間的ROS會(huì)引起IR，導(dǎo)致胰島素作用的缺陷。l內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：由于某種原因使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊障礙或錯(cuò)誤折疊的一種亞細(xì)胞病理狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成暫停、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)和細(xì)胞凋亡。l反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的指標(biāo)：PERK，eIF-2蛋白是否發(fā)生磷酸化 在肥胖狀態(tài)下，脂肪組織對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)需求增加，打破了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊蛋白，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，持續(xù)存在的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將激活肌醇需求激酶肌醇需求激酶-1和和JNKJNK信號(hào)通路，進(jìn)而引發(fā)胰島素抵抗。l2004年“氧化應(yīng)激

15、學(xué)說(shuō)”獲Banting獎(jiǎng)l2007年“炎癥學(xué)說(shuō)”獲Banting獎(jiǎng) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說(shuō)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說(shuō) ？ 代謝綜合征的危害代謝綜合征的危害 細(xì)胞細(xì)胞脂毒性脂毒性 游離脂肪酸（游離脂肪酸（FFAFFA）甘油三酯甘油三酯 胰島素抵抗胰島素抵抗代償性高胰島素血癥代償性高胰島素血癥 具有遺傳易感性的具有遺傳易感性的細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 高血糖高血糖胰島的炎癥反應(yīng)胰島的炎癥反應(yīng)胰島內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積胰島內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004胰島素抵抗進(jìn)一步加重對(duì)胰島胰島素抵抗進(jìn)一步加重對(duì)胰島細(xì)胞的損害細(xì)胞的損害 胰島素抵抗胰島素抵抗內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙 粘附分子粘附

16、分子 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張血脂異常血脂異常 FFA FFA 脂聯(lián)素脂聯(lián)素 HDL HDL 甘油三酯甘油三酯 小而密小而密 LDLLDL炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng) CRP CRP IL-6 IL-6 促凝狀態(tài)促凝狀態(tài) PAI-1 纖維蛋白原纖維蛋白原Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004胰島素抵抗與心血管危險(xiǎn)因子相關(guān)胰島素抵抗與心血管危險(xiǎn)因子相關(guān)IR高胰島素血癥內(nèi)皮功能障礙慢性炎性反應(yīng)加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生心血管疾病2型糖尿病細(xì)胞失代償 (IGT)微血管并發(fā)癥MS中心性肥胖高血壓血脂異常凝血纖溶異常高尿酸血癥多囊卵巢綜合征Cusi K, Diabetes Care

17、, 20000510152025冠心病冠心病心梗心梗卒中卒中無(wú)代謝綜合征者無(wú)代謝綜合征者合并代謝綜合征者合并代謝綜合征者患病率患病率(%)* P 0.001.*Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24(4):683-689.隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間6.9年年0510152025總死亡率總死亡率心血管死亡率心血管死亡率死亡率死亡率(%)Isomaa B et al. Diabetes Care 2001;24(4):683-689.* P 0.001.隨訪時(shí)間6.9年代謝綜合征代謝綜合征 對(duì)對(duì)35-7035-70歲人群死亡率的影響歲人群死亡率的影響無(wú)代謝綜合征者無(wú)代謝

18、綜合征者合并代謝綜合征者合并代謝綜合征者l飲食、運(yùn)動(dòng)及減肥l藥物改善胰島素敏感性l針對(duì)各個(gè)代謝組分的治療l抗氧化治療l抗炎治療伴伴2 2型糖尿病的代謝綜合征型糖尿病的代謝綜合征: : 理想的治療策略理想的治療策略針對(duì)伴針對(duì)伴2 2型糖尿病的代謝綜合征患者的型糖尿病的代謝綜合征患者的治療策略需要考慮治療策略需要考慮: : 全面改善胰島素抵抗全面改善胰島素抵抗控制或減少中心性肥胖控制或減少中心性肥胖有效降糖有效降糖能夠降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生能夠降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生2 2型糖尿病型糖尿病代謝綜合征代謝綜合征伴伴2 2型糖尿病的代謝綜合征型糖尿病的代謝綜合征治療目標(biāo)：治療目標(biāo)：有效控制代謝綜合征各組

19、分：有效控制代謝綜合征各組分：1 1）體重降低）體重降低5%5%以上；以上；2 2）血壓）血壓125/75mmHg125/75mmHg；3 3）LDL-C2.6mmol/l(100mg/dl)LDL-C2.6mmol/l(100mg/dl)、 TG1.7mmolTG1.04mmol/lHDL-C1.04mmol/l（40mg/dl40mg/dl）（男）（男）或或1.3mmol1.3mmol（50mg/dl50mg/dl）（女）（女）4 4）有效控制血糖：）有效控制血糖： -FPG6.1mmol/l-FPG6.1mmol/l（110mg/dl110mg/dl） -負(fù)荷后負(fù)荷后2 2小時(shí)血糖小時(shí)血

20、糖7.8mmol7.8mmol（140mg/dl140mg/dl） -HbA1c6.5% -HbA1c6.5% l生活方式的改變生活方式的改變 （1 1）飲食習(xí)慣的改變）飲食習(xí)慣的改變 （2 2）運(yùn)動(dòng)）運(yùn)動(dòng)l藥物治療藥物治療 （1 1）降糖）降糖 （2 2）降壓）降壓 （3 3）調(diào)脂）調(diào)脂 （4 4）抗凝）抗凝 （5 5）改善微循環(huán)）改善微循環(huán)lTZDs：激活特異性的核受體激活特異性的核受體PPAR PPAR ，改善，改善TNF-TNF-a a誘發(fā)誘發(fā)IRIR；刺激；刺激GLUT-4GLUT-4產(chǎn)生和轉(zhuǎn)位。產(chǎn)生和轉(zhuǎn)位。l二甲雙胍：通過(guò)通過(guò)AMPK介導(dǎo)脂肪的氧化及減少介導(dǎo)脂肪的氧化及減少脂肪合成

21、，增加周圍組織葡萄糖的吸收作用，脂肪合成，增加周圍組織葡萄糖的吸收作用，同時(shí)抑制肝糖異生和肝糖輸出，改善胰島素敏同時(shí)抑制肝糖異生和肝糖輸出，改善胰島素敏感性和糖代謝感性和糖代謝l-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑: :通過(guò)減少氧化應(yīng)激通過(guò)減少氧化應(yīng)激, ,抗炎改善抗炎改善胰島素敏感性胰島素敏感性l其他其他: :胰島素促泌劑胰島素促泌劑 在研制的藥物l非TZDs植物天然PPAR 激動(dòng)劑：CLX-0900, 0901和09021, 0940l非TZD L-酪氨酸基高度選擇性PPAR激動(dòng)劑lRXR拮抗劑l蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑l對(duì)于代謝綜合征及其所包括的各項(xiàng)指標(biāo)的治療是預(yù)防心血管疾病策略的重要組成部分，包括

22、降糖、控壓、減重、降脂抗凝等措施。l強(qiáng)化宣教，防治應(yīng)盡早開(kāi)始。目前青少年肥胖發(fā)生率逐漸升高，他們將成為潛在的代謝綜合征人群。l傳統(tǒng)的抗氧化劑：VitE lTZDs,他汀類，ACEI也起部分的抗氧化作用l細(xì)胞內(nèi)自由基清除劑u-硫辛酸 ：線粒體內(nèi)抗氧化劑，改善內(nèi)皮功能u小分子SOD或過(guò)氧化氫酶擬似劑uL-丙?；?肉毒堿 ：改善線粒體功能，減少DNA損傷l多聚ADP核酸聚合酶(PARP)抑制劑 (PJ34，INO-1001 ) l阿斯匹林阿斯匹林：大劑量可以抑制NF-kB的激動(dòng)劑IKKB和JNK的活性，改善胰島素的敏感性l胰島素胰島素: 生理濃度的胰島素具有抗炎作用，抑制動(dòng)脈內(nèi)膜細(xì)胞和單核細(xì)胞的NF

23、-kB活性，減少炎癥細(xì)胞因子和粘附分子的表達(dá)lTZDs,他汀類，ACEI，ARB,雙胍類藥物也具有一定的抗炎作用 =升高升高, =減少減少, =無(wú)作用無(wú)作用不同類型口服藥物改善胰島素抵抗作用比較不同類型口服藥物改善胰島素抵抗作用比較外周胰島素敏感性外周胰島素敏感性 20-40% 20-40% 肝臟胰島素敏感性肝臟胰島素敏感性 10-30% 雙胍類雙胍類TZD類類磺脲類磺脲類糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑TZD Parulkar et al. Ann Intern Med 2001;134:6171.二甲雙胍二甲雙胍增加肝臟胰島素敏感性增加肝臟胰島素敏感性10-30%10-30%基礎(chǔ)肝糖降低 %Cus

24、i & DeFronzoDiabetes Reviews, 199810% ns15%20%30%010203050Hother-Nielson, 1989 Riccio, 1991 Fery, 1997Nosadini, 1987 Groop, 1989 Mc Intyre, 1991 Abasi, 1997Reaven, 1992 Shepherd, 1994 Cusi, 1996 Christiansen, 1997Jackson, 1997 DeFronzo, 1991 Shepherd, 1994 Johnson, 1993 Inzucchi, 1998DeFronzo, 1

25、991 Stumvoll, 1995二甲雙胍增加骨骼肌胰島素敏感性二甲雙胍增加骨骼肌胰島素敏感性2-40%胰島素刺激后整體葡萄糖攝取增加的百分比 15%30%40302010020%25%40%Wu, 1990 Shepherd, 1994Hother-Nielsen, 1989 Jepessen, 1994 Inzucchi, 1998DeFronzo, 1991Prager, 1986 Mc Intyre, 1991 Reaven, 1992 Johnson, 1993Groop, 1998 Riccio, 1991 Mc Intyre, 1991 Marena, 1994Nosadini

26、, 1987二甲雙胍二甲雙胍：有效控制或減輕體重：有效控制或減輕體重Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).數(shù)據(jù)均為均數(shù),治療時(shí)間: 6個(gè)月。體重體重 (kg)(kg)BMI (kg/mBMI (kg/m2 2) )總體脂總體脂 (L)(L)總皮下脂肪總皮下脂肪 (L)(L)腹部皮下脂肪腹部皮下脂肪 (L)(L)內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪 (L)(L)瘦肉質(zhì)量瘦肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變相比的改變- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0 與基礎(chǔ)狀態(tài)與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降相比的下降%

27、4% 4% 9% 7%11%15%沒(méi)有改變沒(méi)有改變P值值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NS-10-505總膽固醇總膽固醇LDL-C甘油三酯甘油三酯HDL-CMean change from baseline (%)二甲雙胍二甲雙胍 (n=143)安慰劑安慰劑 (n=146)二甲雙胍與血脂譜二甲雙胍與血脂譜DeFronzo RA & Goodman AM. NEJM 1995;333:541-9p=0.001p=0.019與基線水平的平均差別（）二甲雙胍全面有效降糖FPGHbA1C自基線改變的數(shù)值%59-7860-7020-301.5-2.01.5-2.

28、00.5-1.0PPG8390-10540-50格華止2000mg/天磺脲類/瑞格列奈 阿卡波糖300mg/天Adapted from Defronzo自基線改變的數(shù)值mg/dl二甲雙胍二甲雙胍: : 有效降低心血管的發(fā)生危險(xiǎn)有效降低心血管的發(fā)生危險(xiǎn)胰島素敏感性胰島素敏感性纖溶作用纖溶作用營(yíng)養(yǎng)性毛細(xì)血管血流營(yíng)養(yǎng)性毛細(xì)血管血流血液流變學(xué)血液流變學(xué) 缺血后血流缺血后血流改善改善降低降低高甘油三酯血癥高甘油三酯血癥AGEAGE的形成的形成交聯(lián)纖維蛋白的形成交聯(lián)纖維蛋白的形成新生血管形成新生血管形成氧化應(yīng)激反應(yīng)氧化應(yīng)激反應(yīng)降低心血管危險(xiǎn)降低心血管危險(xiǎn)Mamputu JC et al. Diabetes

29、 Metab 2003;29:6S71-6; Wiernsperger N & Bouskela E. Diabetes Metab 2003;29:6S77-87; Leverve XM et al. Diabetes Metab 2003;29:6S88-94;Beisswenger & Ruggiero-Lopez. Diabetes Metab 2003;29:6S95-103內(nèi)皮依賴性內(nèi)皮依賴性(乙酰膽堿乙酰膽堿)非內(nèi)皮依賴性非內(nèi)皮依賴性(維拉帕米維拉帕米)基線基線12 周后周后0100200300400500p0.050100200300400500二甲雙胍二甲雙胍

30、(n=29)安慰劑安慰劑(n=15)p=NS前臂血流增加的比例（前臂血流增加的比例（%）二甲雙胍二甲雙胍(n=29)安慰劑安慰劑(n=15)Mather KJ et al. JACC 2001;37:1344-50; Schfers RF. Diabetes Metab 2003;29:6S62-70二甲雙胍改善內(nèi)皮功能二甲雙胍改善內(nèi)皮功能l高血糖 50-70 mg/dll胰島素抵抗 15-30%l甘油三酯 20% 膽固醇 5-8%l體重 下降或不增加l纖溶系統(tǒng)異常 改善l血管作用 有益Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998 010

31、203040500246810病人比例 (%)隨機(jī)化后年任何低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件024680246810超重病人氯磺丙脲常規(guī)治療格列本脲胰島素格華止二甲雙胍二甲雙胍：良好的安全性：良好的安全性PPAR-PPAR- 激動(dòng)劑激動(dòng)劑peroxisome proliferator activated receptor- peroxisome proliferator activated receptor- 過(guò)氧化物酶增殖子激活受體過(guò)氧化物酶增殖子激活受體l TZD主要包括羅格列酮和吡格列酮，現(xiàn)已在臨床得到廣泛應(yīng)用，羅格列酮或吡格列酮是目前改善胰島素抵抗最顯著的一類藥物，同時(shí)對(duì)B細(xì)胞也具較好的保護(hù)作

32、用,其不僅可較好地改善糖代謝，且對(duì)許多心血管疾病的危險(xiǎn)因子如高血壓、脂代謝紊亂、高纖維蛋白原和炎癥因子等也有有益的作用 lTZD與胰島素抵抗 : 已有充分的實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)證實(shí)噻唑烷二酮藥物是強(qiáng)效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較，TZD如羅格列酮可使2型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMA-IR指數(shù)評(píng)價(jià))，肌肉葡萄糖攝取率增加38%，全身葡萄糖攝取增加44% .lTZD與高血壓 lTZD與脂代謝紊亂 lTZD與血漿PAI-1水平 lTZD與抗炎癥作用 lTZD與白蛋白尿 lTZD與多囊卵巢綜合征 PPAR RXRPPAR 激活劑激活劑基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成蛋白合成mRNA視黃酸視黃酸增加對(duì)胰

33、島素的反應(yīng)增加對(duì)胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放降低脂肪酸釋放Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.Adiponectin 脂聯(lián)素脂聯(lián)素Resistin Angiotensin II TNF a a PAI-1 Free fatty acids Leptin PPAR Dimitriadis G, et al. Metabolism 1982;31:8413.碳水化合物的正常吸收碳水化合物的正常吸收拜唐蘋延緩碳水化合物的吸收拜唐蘋延緩碳水化合物的吸收DuodenumJeju

34、numIleum時(shí)間時(shí)間 (分分)14030 06012018024012010080*進(jìn)餐進(jìn)餐安慰劑安慰劑拜唐蘋拜唐蘋血糖血糖 (mg/dL)*p0.05Chiasson JL, et al. Diabetes Care 1996;19:119093.0124681002468101214012治療前治療前治療后治療后*p0.01血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mmol/L)血漿胰島素血漿胰島素(pmol/L x 10-2)時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))拜唐蘋組拜唐蘋組安慰劑組安慰劑組*p0.01拜唐蘋拜唐蘋顯著降低顯著降低IGTIGT人群的心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)人群的心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)9

35、1% p=0.0226心肌梗死心肌梗死34% p=0.0059高血壓高血壓49% p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件6363Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94STOP-NIDDMSTOP-NIDDM試驗(yàn)是第一個(gè)藥物預(yù)防高血壓的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究試驗(yàn)是第一個(gè)藥物預(yù)防高血壓的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究對(duì)于食欲旺盛且餐后血糖水平較高的對(duì)于食欲旺盛且餐后血糖水平較高的2 2型糖尿病代謝綜合征患者，型糖尿病代謝綜合征患者，糖苷酶糖苷酶抑制劑也是一種不錯(cuò)的選擇抑制劑也是一種不錯(cuò)的選擇00.20.40.60.811.2正常正常 肥胖者肥胖者 2型糖尿病型糖尿病GLUT4的含量相對(duì)單位的含量相對(duì)單位 肌肉和脂肪細(xì)胞利用葡萄糖的限速肌肉和脂肪細(xì)胞利用葡萄糖的限速