肝功能不全與合理用藥.ppt

1、肝功能不全與合理用藥主要內(nèi)容1、肝功能異常對(duì)藥物代謝的影響肝臟是機(jī)體最大的代謝、解毒器官，也是最重要的藥物代謝部位。雖然許多組織都能進(jìn)行藥物代謝，但是藥物主要的代謝反應(yīng)幾乎都發(fā)生在肝臟。肝臟的病理生理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。同時(shí)藥物代謝過程中的產(chǎn)物，也可以造成肝損害。1.1 影響肝功能的病因1.2肝功能障礙時(shí)的病理生理改變肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄障礙病理生理改變藥動(dòng)學(xué)變化吸收分布代謝排泄心臟首過效應(yīng)與肝提取率口服藥物在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減

2、少的現(xiàn)象，稱為“首過效應(yīng)”（first pass effect)。引起首過消除減少的原因主要有：門靜脈高壓、門體分流導(dǎo)致肝臟血流減少，進(jìn)入肝臟的藥物量減少；肝病時(shí)肝細(xì)胞對(duì)藥物的提取率下降藥物在肝中減少的比例可用肝提取率描述：ca：進(jìn)入肝的藥濃；cv：流出肝的藥濃er：01er高的藥物，受肝血流量影響大；首過效應(yīng)顯著。er低的藥物，則受血漿蛋白結(jié)合率影響大。藥物生物利用度增大，活性增加前藥分解減少/活性代謝產(chǎn)物減少藥效增加藥效降低病例12011年，加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志上一篇文章指出，對(duì)于服用鈣離子拮抗劑的患者（尤其是老年患者），若聯(lián)用紅霉素、克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，可能增加低血壓和休克的風(fēng)險(xiǎn)。

3、原因是大環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過抑制內(nèi)酯類藥物通過抑制cyp3a4cyp3a4酶，降低鈣拮抗劑的首酶，降低鈣拮抗劑的首過效應(yīng)或清除率，過效應(yīng)或清除率，延緩其代謝，增加藥物引起低血壓及休克的發(fā)生率?；颊?，75歲，男性，患冠心病伴高血壓30余年，血壓最高時(shí)達(dá)180/100mmhg。長(zhǎng)期服用硝苯地平20mg bid，依那普利10mg qd，血壓控制尚可。近日因患者出現(xiàn)上呼吸道感染，醫(yī)生給予琥乙紅霉素0.5g tid。隨后，患者訴出現(xiàn)陣發(fā)性頭暈、黑矇就診，查bp 80/50 mmhg，因擬診心衰入院，后用多巴胺靜滴維持血壓。與首關(guān)代謝有關(guān)的重要藥物心血管系統(tǒng)藥 地爾硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸異山梨酯、拉

4、貝洛爾、利多卡因、美托洛爾、哌唑嗪、普萘洛爾、維拉帕米呼吸系統(tǒng)藥物 沙丁胺醇、特布他林神經(jīng)系統(tǒng)藥物 雙氫麥角胺、左旋多巴、新斯的明鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、可待因、右丙氧芬、嗎啡、噴他佐辛、哌替啶抗精神病藥阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林細(xì)胞毒類氟尿嘧啶、巰嘌呤其他多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕藥、吡喹酮效應(yīng)結(jié)果：高蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高vd低療效顯著影響 毒副反應(yīng)低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯藥 物結(jié)合型%游離型增加%甲苯磺丁脲70115保泰松98400肝硬化時(shí)游離型藥物濃度改變（%）肝功能損害程度與藥物代謝酶的內(nèi)在清除率的關(guān)系藥物清除率隨肝病程度加重而降低不同藥代酶的內(nèi)在

5、清除率降低速度及程度不一致a. 下降慢且程度較小 cyp2d6、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 中、重度肝損時(shí)才降低重度肝損時(shí)尚有50%以上b. 降低快而明顯 cyp3a4、cyp2c19輕度肝損時(shí)明顯降低重度肝損時(shí)保留不到20%普通藥物前體藥物t1/2 藥效增強(qiáng)、藥物蓄積活性代謝產(chǎn)物生成減少，藥理效應(yīng)降低1.6 排泄肝臟疾病或膽道梗阻時(shí)，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄。膽汁排泄藥物體內(nèi)蓄積膽汁濃度血清青霉素g氨芐西林 頭孢西丁阿莫西林頭孢唑啉頭孢哌酮頭孢呋辛頭孢噻肟頭孢拉啶頭孢他啶阿米卡星環(huán)丙沙星萬古霉素克林霉素多西環(huán)素甲硝唑2、肝功能異常時(shí)的合理用藥2.1 肝功能不全患者用藥時(shí)需考慮

6、藥動(dòng)學(xué)特征和各種病理因素代謝途徑和代謝酶的活性；肝提取率；蛋白結(jié)合率；肝血流灌注的變化；肝臟疾病引起的肝內(nèi)和肝外分流；肝病類型。肝功能不全時(shí)需要調(diào)整劑量的藥物具有中度或高蛋白結(jié)合率肝提取率高( eh0.77) 主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為有活性藥物而發(fā)揮作用主要經(jīng)膽汁排泄治療窗窄，肝臟疾病容易使藥物濃度過低不能達(dá)到應(yīng)有的療效或者濃度過高而引起不良反應(yīng)2.2 用藥原則 盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝和對(duì)肝臟毒性小的藥物 精簡(jiǎn)用藥，少用或不用無特異性治療作用的藥物 避免選用前體藥物，直接選用活性母藥 評(píng)估肝功能程度，結(jié)合藥物肝臟清除程度，選擇用藥 充分考慮肝功能障礙時(shí)機(jī)體對(duì)藥物敏感性的變化2.3 根據(jù) ctp 評(píng)分調(diào)整

7、藥物劑量1964年，child和turcotte提出了肝功能損害分級(jí)系統(tǒng)child-turcotte評(píng)分，用于肝硬化患者門體分流術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。該分級(jí)系統(tǒng)采用腹水、腦病、營(yíng)養(yǎng)狀況、血清膽紅素和血清白蛋白五項(xiàng)指標(biāo)，將肝硬化患者分為a、b、c級(jí)。項(xiàng)目a級(jí)b級(jí)c級(jí)血清膽紅素(umol.l-1)51.3血漿白蛋白(g.l-1)3530-3530腹水無易控制難控制腦病無輕度重度營(yíng)養(yǎng)好良好差child-turcotte評(píng)分方法此評(píng)分已得到廣泛臨床應(yīng)用，存在的局限性包括:非連續(xù)性評(píng)分;主觀性強(qiáng)，評(píng)估腹水、腦病、營(yíng)養(yǎng)狀況為非量化指標(biāo)，受主觀因素影響較大主觀指標(biāo)；各項(xiàng)指標(biāo)獨(dú)立評(píng)價(jià)。 1973年，pugh對(duì)chil

8、d-turcotte評(píng)分方法進(jìn)行改良，用客觀指標(biāo)凝血酶原時(shí)間(pt)替代了主觀指標(biāo)營(yíng)養(yǎng)狀況，并按照病情輕重程度將5項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)一步計(jì)為1、2、3分。5項(xiàng)指標(biāo)的分值之和為ctp分值，5-6分為ctp評(píng)分a級(jí)或輕度肝功能不全，7 -9分為ctp評(píng)分b級(jí)或中度肝功能不全，10-15分為ctp評(píng)分c級(jí)或重度肝功能不全。項(xiàng)目1分2分3分肝性腦病(期)無l或23或4腹水無易消退難消退膽紅素(mg.dl-1)3白蛋白(g.dl-1)3.52.8-3.52.8凝血酶原時(shí)間(s)3uln 可作為肝損害的敏感而特異指標(biāo)，若alt8-10uln或者alt 3uln且tbil 2uln則是預(yù)測(cè)嚴(yán)重肝損害的特異指標(biāo)，表明肝

9、臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞受到損害。采用生化指標(biāo)劃分肝功能不全的嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)指標(biāo)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)alt或ast1-3 uln3-5 ulna或 3 ulnb5-20 uln或 5 uln(2周)20 ulnalp1-2.5 uln2.5-5 uln5-20 uln20 ulnbil1-1.5 uln1.5-3 uln3-10 uln10 uln注:a:無癥狀；b:同時(shí)出現(xiàn)疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛、發(fā)熱、發(fā)疹或嗜酸細(xì)胞增多。生化指標(biāo)與肝功能損害分型生化指標(biāo)肝細(xì)胞型膽汁淤積型混合型alt或ast或alpalt2-3 ulnalp2 ulnalt2-3 uln且alp2 ulnalt/alp522且5在排除其他因

10、素后，如果 uln altast apbil3 unl，考慮減少藥物劑量或加保肝藥如葡醛內(nèi)酯、肌苷等，并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)；而當(dāng)alt ast apvbil 3 uln 時(shí)，則應(yīng)考慮停藥，并禁用化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物。藥品名稱劑量調(diào)整方法尼美舒利出現(xiàn)黃疸或alt或ast3uln:停藥柔紅霉素bil為2550mol/l:劑量減半bil50mol/l:劑量減半多西他賽alt或ast1.5uln或alp2.5uln:劑量減25%;alt或ast3.5uln或alp6uln:禁用去甲氧基柔紅霉素bil為2034mol/l:劑量減半;bil34mol/l:禁用伊馬替尼alt或ast5uln或bil3uln:停藥長(zhǎng)

11、春瑞濱bil為35.951.3mol/l:劑量減半;bil51.3mol/l:劑量減半伊立替康bil3uln:禁用長(zhǎng)春新堿bil51.3mol/l:劑量減半基于生化檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整方法及部分藥物肝功能不全時(shí)制定給藥方案的流程示意圖病例2病歷資料病歷資料患者，男，63歲，因幾天前出現(xiàn)反復(fù)頭脹、胸悶、咯痰，活動(dòng)時(shí)加重入院。5年前發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓、冠心病、2型糖尿病，2年前曾患急性肝炎，已治愈。入院查體：血壓190/105 mmhg，雙肺聽診呼吸音重，雙肺中下部可聞及少許細(xì)濕啰音。心率84次/min，心律齊無雜音。腹部四肢無異常體征。胸部x片：雙下肺見斑片狀浸潤(rùn)陰影，伴有胸腔積液，考慮雙下肺炎癥

12、；實(shí)驗(yàn)室檢查：wbc 8.63109/l，n 0.796；alt 125 u/l，ast 92 u/l，空腹血糖7.5mmol/l，餐后血糖12.4 mmol/l，bun 6.60 mmol/l，cr 97 umol/l，尿酸 345 umol/l 。眼檢：老年性白內(nèi)障。入院診斷：肝功能不全、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、肺部感染、老年性白內(nèi)障。用藥分析用藥分析 肺部感染 開始給予頭孢唑林 bid，應(yīng)用72 h后，聽診肺部仍有啰音，加用左氧氟沙星200 mg，靜脈滴注，bid。由于頭孢唑林和左氧氟沙星都主要經(jīng)腎臟排泄,肝功能減退時(shí)不需要調(diào)整劑量,因此也被認(rèn)為是肝功能不全時(shí)的安全藥物。2. 糖尿病患者有糖尿病史5年。原服二甲雙胍、阿卡波糖,血糖一直控制不佳。入院后連續(xù)測(cè)定空腹血糖、餐后血糖均高于正常。鑒于此種情況，同時(shí)考慮磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮衍生物等降糖藥皆有一定肝功能損害。藥師建議使用磺脲類降糖藥。格列喹酮：特點(diǎn)為95%經(jīng)肝臟代謝格列美脲：主要經(jīng)cyp 450