半合成抗生素

1、半合成抗生素生產(chǎn)工藝概述概述 半合成抗生素是在生物合成抗生素的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，針對(duì)生物合成抗生素的化學(xué)穩(wěn)定性、毒副作用、抗菌譜等問(wèn)題，通過(guò)結(jié)構(gòu)改造可以增加穩(wěn)定性、降低毒副作用、擴(kuò)大抗菌譜、減少耐藥性、改善生物利用度，提高藥物治療的效果。一一. .頭孢菌素的研究頭孢菌素的研究1.簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介 頭孢菌素分子中含有頭孢烯的半合成抗生素。它屬于內(nèi)酰胺類抗生素,是-內(nèi)酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它們具有相似的殺菌機(jī)制。本類藥可破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，并在繁殖期殺菌。對(duì)細(xì)菌的選擇作用強(qiáng)，而對(duì)人幾乎沒(méi)有毒性，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、過(guò)敏反應(yīng)較青霉素類少見(jiàn)

2、等優(yōu)點(diǎn)。所以是一類高效、低毒、臨床廣泛應(yīng)用的重要抗生素。 2.發(fā)展歷史發(fā)展歷史1948年意大利人Broyzn發(fā)現(xiàn)頭孢菌素。1956年Abraham等人從頭孢菌素的培養(yǎng)液中分離出頭孢菌素C和頭孢菌素N，并于1961年確定了頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)。 美國(guó)禮來(lái)公司的研究人員于1962年成功地采用化學(xué)裂解頭孢菌素C制造頭孢菌素母核7-氨基頭孢烷酸后，人們對(duì)半合成進(jìn)行了廣泛的研究。NSHHOHNSOC O2HNNNNSNNC H3NSHHOHNOOC O2HSN第一代頭孢菌素NSHHOHNOOCO2HSNCH3ONSHHOHNOOCO2HCH3OSNSHHOHNOOCO2HCH3OCNNSHHOHNCH3OC

3、O2HNH2HClNSHHOHNCH3OCO2HNH2HONSHHOHNCH3OCO2HNH2第二代頭孢菌素NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2SO3HHONSHHOHNOCO2HNH2CH3HONSHHOHNOOCO2HNH2OOH3CONNSHOCH3OHNSOCO2HNNNNCH3CONH2HOOCNHHOHNClOCO2HNH2NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2NH2CH2COOH 第三代頭孢菌素NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH3H HCH2SNNNHOOCH3NSOCOOHCOHNNSH2NNOH HC COOHCH3CH3N+第四代頭孢菌素NHHONHOSCOO

4、NNNNSNH2NOCH3NNHHONHOSCOONNNH2NOCH3SNH2NCH2OHNHHONHOSCOONNOCH3SNH2NNHHONHOSCOONSNH2NCH3NOCH33.頭孢菌素類的生產(chǎn)工藝路線 半合成頭孢菌素類與半合成青霉素的生產(chǎn)工藝路線相似，主要有微生物酰化法、化學(xué)?；ê鸵怨I(yè)生產(chǎn)的廉價(jià)青霉素為原料的青霉素?cái)U(kuò)環(huán)法三種。化學(xué)?；肪€ 頭孢菌素的合成主要用化學(xué)?；ǎ蠖鄶?shù)頭孢菌素都是7位和3位側(cè)鏈同時(shí)改造的產(chǎn)物。在制備半合成頭孢菌素時(shí)可以先修飾7位，再改造3位；反之亦可。（1）7位的?；?）3位的取代酶法生產(chǎn)頭孢菌素 最早發(fā)現(xiàn)的天然頭孢菌素是頭孢菌素C，是由頭孢菌素屬真

5、菌所產(chǎn)生的天然頭孢菌素之一。1961年證實(shí)了頭孢菌素是由D-（-）-氨基己二酸和7-氨基頭孢烷酸縮合而成。頭孢菌素分子穩(wěn)定性差，用化學(xué)合成制備難度較大，可利用微生物發(fā)酵技術(shù)。二.頭孢菌素C的發(fā)酵工藝1.化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)2.工藝流程種子制備成品 發(fā)酵培養(yǎng)濾液預(yù)處理壓濾干燥濃縮結(jié)晶離子交換或溶劑萃取濾渣3.發(fā)酵工藝與控制（1）生產(chǎn)用菌種 頂孢頭孢菌及其變種。最早是布魯特治菌種，但產(chǎn)量較低，經(jīng)誘變后可得到高產(chǎn)菌種。（2）發(fā)酵培養(yǎng)a.培養(yǎng)基：除C源和N源外，還需要S源。b.發(fā)酵條件控制：28、通氣攪拌發(fā)酵56d。菌絲型、萌芽型、節(jié)孢子型和分生孢子型。（3）分離工藝與控制a.預(yù)處理b.過(guò)濾c.離子交換

6、d.溶劑萃取e.濃縮結(jié)晶三.7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝工藝流程頭孢菌素C 頭孢菌素C三甲硅脂硅脂亞胺醚化物 硅脂氯化物 7-ACA 酯化醚化氯化水解三甲基氯硅烷 二甲苯胺二氯甲烷五氯化磷正丁醇水、甲醇二甲苯胺四.頭孢氨芐的生產(chǎn)工藝SNCHCOHNOCH3COOHNH2H2O.又稱先鋒 頭孢力新 對(duì)G+菌效果較好 對(duì)G-菌效果較差該品通過(guò)抑制細(xì)胞壁的合成，使細(xì)胞內(nèi)容物膨脹至破裂溶解，從而達(dá)到殺菌作用。該品為廣譜抗生素。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有抗菌作用，注射后吸收迅速而完全，生物利用率高。特別加入增效抗炎因子，使該品具有標(biāo)本兼治得效果，其殺菌能力比青霉素類大20倍，比磺胺類大10倍、比喹諾

7、酮類大5倍。 藥理性質(zhì)頭孢氨芐理化性質(zhì)白色或乳黃色結(jié)晶性粉末，微臭；水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；在固態(tài)及干燥狀態(tài)下比較穩(wěn)定，遇熱、強(qiáng) 酸、強(qiáng)堿和紫外線均易分解； pH3.55.5，其水溶液在pH8.5以下較穩(wěn) 定，但在pH9以上則迅速被破壞。頭孢氨芐的合成路線和選擇u微生物酶酰化法u苯甘氨酸無(wú)水?；╱ 苯甘氨酰氯與7-ADCA縮合工藝 1.1.微生物酶?；ㄎ⑸锩铬；?微生物酶?；肪€的生產(chǎn)工藝多采用固相酶術(shù)，將無(wú)色桿菌細(xì)胞吸附在DEAE(二乙胺乙基)一纖維素載體上，將此固相裝柱，通入01七氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸(7一ADCA)和05D苯甘氨酸甲酯，5h后，85的7-ADCA轉(zhuǎn)化

8、為頭孢氨芐。苯甘氨酸無(wú)水?；肪€的生產(chǎn)工藝基本原理是以苯甘氨酸為原料，進(jìn)行二次?；?；將7-ADCA與三甲基氯硅烷反應(yīng)得到二硅烷基化的產(chǎn)物；將上述兩步反應(yīng)產(chǎn)物的進(jìn)一步反應(yīng)得到頭孢氨芐。合成工藝路線如下：2.苯甘氨酸無(wú)水?；ū礁拾彼釤o(wú)水酰化法3.3.苯甘氨酰氯與苯甘氨酰氯與7-ADCA7-ADCA縮合工藝縮合工藝 苯甘氨酰氯與7-ADCA縮合路線的生產(chǎn)工藝以青霉素G為原料，通過(guò)擴(kuò)環(huán)重排，裂解為7-ADCA，再與苯甘氨酸酰氯縮合。以下詳細(xì)介紹這條工藝路線 此法主要包括下面四個(gè)反應(yīng)步驟：1)酯化氧化 ; 2)重排、擴(kuò)環(huán)、氯化醚化、水解、成鹽 ; 3)?；? 4)水解 下面將分別介紹下列四個(gè)步驟的有關(guān)反應(yīng)。（1 1）酯化氧化）酯化氧化 將丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素G鉀加入反應(yīng)罐攪拌，控溫10滴加三氯氧磷，反應(yīng)1h，酯化液轉(zhuǎn)入氧化罐，保持0滴加過(guò)氧乙酸和雙氧水的混合物，20下反應(yīng)2 h，加水，靜置、過(guò)濾干燥得到S-氧化物 （2 2）重排、擴(kuò)環(huán)、氯化醚化、水解、）重排、擴(kuò)環(huán)、氯化醚化、水解、成鹽成鹽乙酸丁酯、 s-氧化物、磷酸、砒啶，回流攪拌3h，減壓濃縮，冷卻得黃色結(jié)晶，過(guò)濾、洗滌、干燥得重排物熔點(diǎn)l25-127，將重排物溶人二氯乙烷，冷至-10加人砒啶和五氯化磷，于-5反應(yīng)2h，再降溫到-15勺，緩緩加人甲醇醚化，-10反應(yīng)15h加水室