胃血管栓塞減肥術(shù)的研究進(jìn)展(完整版)

1、胃血管栓塞減肥術(shù)的研究進(jìn)展(完整版)全球肥胖癥的發(fā)病率急劇上升，據(jù)201 7年最新統(tǒng)計，全球肥胖癥患者成年 人6.037億人，兒童1.077億人。月巴胖癥作為高血壓、糖尿病、心腦血管 意外及惡性腫瘤等多種慢性疾病的危險因素，已成為全球性公共衛(wèi)生問題。現(xiàn)有 的治療方式存在療效不明確、副反應(yīng)多、創(chuàng)傷大、費用昂貴等局限?；?出硏究 發(fā)現(xiàn)胃饑餓素能產(chǎn)生飽腹感，減少進(jìn)食。根據(jù)此原理，胃血管栓塞減肥術(shù) (bariatric artery embolization z BAE )通過介入手段栓塞部分胃血管造成胃饑 餓素下降，來達(dá)到減重目的，是肥胖癥的新療法，具有微創(chuàng)的特點，也是近來硏 究的熱點。本文對胃血管

2、栓塞減肥術(shù)的硏究背景、技術(shù)原理、國內(nèi)外最新硏究進(jìn) 展及現(xiàn)存問題作一綜述。一肥胖癥目前的治療現(xiàn)狀全球各肥胖癥指南均強(qiáng)調(diào)多模式生活方式干預(yù)在治療中的全程參與，通過 飲食調(diào)整、運(yùn)動和行為模式改變，長期體重可下降4.7%，但療效個體差異性大 J年復(fù)胖率達(dá)50%2,3o肥胖癥的藥物治療始于18世紀(jì)末，受限于副反應(yīng)大, 療效不明確而發(fā)展較緩慢,多作為輔助治療手段。奧利司他是我國唯一上市的肥 胖治療藥物，通過抑制胰脂肪酶減少腸道脂肪的 吸收，長期使用體重下降 2.9%4，盡管有較好安全性，但易出現(xiàn)油性便、排便次數(shù)增多、胃腸脹氣等不良反應(yīng)。胰高血糖素W-l ( glucagon-likePePtide-l z

3、 GLP-I )激動劑利拉魯肽是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FOOd andDrUgAdminiStratiOn , FDA )批準(zhǔn)用于肥胖癥治療的最新藥物，使 用一年后體重 下降4%5.4%4,5。但在國內(nèi)，其僅用于2型糖尿病的治療，尚未用于未合并 2型糖尿病的肥胖癥患者。減重手術(shù)是重度肥胖癥患 者的有效治療手段，目前常 用的術(shù)式主要有胃旁路術(shù)(ROLIX-en-Y gastric bypass , RYGB)和袖狀胃切除 術(shù)(SleeVe gastrectomy ,SG ) ,5 年多 余體重減少百分比(Percentage Of excess Weight IOSS , %EWL)分別達(dá)67

4、.32%和60.36%,術(shù)后并發(fā)癥如出血、 吻合口痿等在2%3%6。減重 手術(shù)高昂的費用、創(chuàng)傷性的治療方式會帶來 經(jīng)濟(jì)和心理上的負(fù)擔(dān)。更重要的是，有研究表明過高的體質(zhì)量指數(shù) (bodymass index , BMI)、重 度呼吸暫停綜合征、體力耐量差、深靜脈血栓病 史既是導(dǎo)致減重手術(shù)并發(fā) 癥的高危因素，也是重度肥胖的自然進(jìn)展結(jié)局，這一矛 盾的尖系在臨床中增加減重手術(shù)的風(fēng)險，部分重度肥胖患者因全身狀況差、無 法耐受全身麻醉或手術(shù),在生活方式改變和藥物治療失敗后面臨無治療方式可選 的境地。因此，迫切需要一種適應(yīng)范圍廣、安全、有效、微創(chuàng)的減重新療法， 彌補(bǔ)現(xiàn)有治療方式的不足。二BEA的理論研究胃腸

5、道激素通過對人體食欲的調(diào)節(jié)影響著能量代謝的平衡。胃腸道激素循 環(huán)水平的改變在一定程度上是導(dǎo)致全胃切除術(shù)后體重下降的原因。胃饑餓素作 為唯一一種促食激素，具有強(qiáng)大的食欲增強(qiáng)作用，是一種28-氨基酸肽激素，主 要由胃底粘膜細(xì)胞產(chǎn)生，全胃切除術(shù)后血清中的胃饑餓素水平降低了 80% 8。其余的胃饑餓素在近端腸、胰腺、垂體腺和結(jié)腸中產(chǎn)生9。胃饑餓素可直接 激活下丘腦神經(jīng)肽丫( neuropeptide Y, NPY)和刺鼠肽基因相矢蛋白神經(jīng)元(agouti-related peptide, AgRP )產(chǎn)生饑 餓感，也可通過下降厭食激素如GLP-1、酪酪肽(PePtide YY , PYY )膽囊收縮素

6、(ChOleCyStOkinin , CCK )的受體間接増強(qiáng)食欲。一項動物實 驗證實，胃饑餓素通過降低胃迷走神經(jīng)的機(jī)械敏感 性降低了胃擴(kuò)張的敏感性。有硏究通過靜脈向健康志愿者注射胃饑餓素，使一半 的健康志愿者出 現(xiàn)饑餓感，熱量攝入增加了 28% 10。在大鼠中使用胃饑餓素受體拮抗劑抑制其生物學(xué)功能，可抑制食欲，促進(jìn)體重下降111。胃饑餓素 在空腹時 大幅度上升誘發(fā)饑餓，促使進(jìn)食，在飯后減少形成飽腹感，終止進(jìn)食12。胃饑餓素水平同巳Ml呈負(fù)相尖,在超重患者體重下降期間胃饑餓素上升, 在神經(jīng)性厭食癥患者接受治療并體重恢復(fù)期間，胃饑餓素下降13。在肥胖患 者中，進(jìn)食不能抑制胃饑餓素水平，這可能會抑

7、制餐后的飽腹感，并引發(fā)暴飲暴 食14 o BAE的設(shè)計原理即通過栓塞相應(yīng)胃血管，減少胃底血 供，減少胃饑 餓素生成,從而抑制饑餓，減少進(jìn)食，達(dá)到減重目標(biāo)。三BEA的動物研究ArePally等15于2007年首次提出胃動脈化學(xué)栓塞(gastric arteryChemiCai embolization , GACE )的概念并幵展動物實驗。使用 不同劑量魚肝 油酸鈉對實驗豬的胃左動脈(left gastric artery , LGA )進(jìn) 行栓塞，術(shù)后4周顯 示使用125 mg魚肝油酸鈉組可顯著減少血清胃饑餓素，下降77%達(dá)到減重手術(shù)的同期水平。盡管該項研究存在實驗數(shù)量少、實驗豬體質(zhì)量下降不明

8、顯、栓 塞劑魚肝油酸鈉存在毒性、缺乏中長期數(shù)據(jù) 等局限性，但為后續(xù)硏究提供了初 步經(jīng)驗。隨后，進(jìn)行了一系列動物實驗，使用了博來霉素碘化油乳劑(bleomycin ahydrochloride and liPiOdOI z BAH )、微球顆粒 (MiCrOSPhereS )、聚乙烯醇顆粒(POlyVinyl alcohol PartiCle , PVA )等材料 對胃底血管進(jìn)行動脈栓塞，和對照組相比，栓塞后實驗動物出現(xiàn)了血清饑餓素 水平下降，體重減少，并未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥16-21。在最近的一項硏究 中，DGna等22為研究EAE術(shù)后進(jìn)行傳統(tǒng)減重手術(shù)的安全性及探索其他胃 血管在BAE中的可行性，

9、用豬進(jìn)行實驗，a組使用500700 um微球?qū)ξ妇W(wǎng)膜 左和胃網(wǎng)膜右動脈進(jìn)行栓塞，術(shù)后3周進(jìn)行SG術(shù)，對照組直接進(jìn)行SG術(shù);P 組使用loo-300pm微球栓塞胃網(wǎng)膜血管，在胃網(wǎng)膜左和胃網(wǎng)膜右血管的起始 部用微鋼圈捆綁進(jìn)行聯(lián)合栓塞。硏究發(fā)現(xiàn)，在接受SG術(shù)后，ct組賁門微血管 乳酸含量顯著低于對照組，較術(shù)前水平無明顯上升。和栓塞前相比，P組術(shù)后3 周和4周血清饑餓素水平出現(xiàn)顯著下降的同時，腹腔血管定量造影顯示胃左動 脈血流量出現(xiàn)增加，在4周時觀測到所有實驗豬賁門血管網(wǎng)的増加。該硏究證 明了胃網(wǎng)膜血管栓塞減肥術(shù)在有效降低胃饑餓素水平的同時，增加胃食管結(jié)合 部(gastroesophageal jun

10、ction , GEJ )的血供，為SG手術(shù)做了血供上的 準(zhǔn) 備，提升手術(shù)安全性,可作為單獨的減重療法或聯(lián)合傳統(tǒng)SG手術(shù)的綜合減重療 法。四BAE的臨床研究GUnn等23回顧性分析了因上消化道出血行胃左動脈栓塞同其他腹 腔 動脈栓塞術(shù)后的體重變化，胃左動脈組和其他腹腔動脈組在術(shù)后3個月的早期 階段體質(zhì)量分別下降了 7.3%和2%，差異達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。該硏究首次證明了 人的體重可以通過LGA栓塞調(diào)節(jié)，但納入人員中惡性腫瘤患者占57%，體重 下降是由LGA栓塞還是惡性腫瘤引起存在巨大歧義。隨后，AntOn等24 進(jìn)一步硏究，排除惡性腫瘤的影響因素，LGA組較其他腹腔動脈組術(shù)后BMI下 降更顯著z

11、1個月(-9.8% vs. -4.0%) , 4個月(11.7% vs. +0.1%)。胃左動脈 組術(shù)后1年巳Ml仍持續(xù)下降。盡管存在樣本較小、未同時檢測饑餓素變化等局 限性，但該數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了 LGA栓塞可造成早期體重減輕，并長期低于基線 體重，可能持續(xù)至少1年。這兩項硏究為BAE的臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。KiPShidZe等25在2012年進(jìn)行了第一項人BAE硏究使用300-500 ym 微球?qū)?名平均BMI為(42.2 ±6.8 ) kg/m2的肥胖癥患者進(jìn)行胃左動脈栓塞。 在安全性方面，未出現(xiàn)圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后1天及1周的胃鏡檢查中未 發(fā)現(xiàn)胃粘膜病變。療效上，所有患者出現(xiàn)食

12、欲下降，術(shù)后1月和3月，血清饑 餓素水平較栓塞前基線水平下降29%、36%，術(shù)后6月血清饑餓素水平較術(shù)后 3月有所上升，但仍低基線水平，在24個月的隨訪中，平均體重持續(xù)顯著下 降，從(128+24) kg下降至(106+21 ) kg。該硏究首次證明了 BAE手術(shù)的 安 全性，達(dá)到血清饑餓素的下降和顯著的減肥效果，但也存在明顯的缺陷，如沒有 對照組，胃鏡復(fù)查時間過早，沒有提供飲食和生活鍛煉指導(dǎo)，隨訪時間短。為進(jìn) 一步驗證BAE的安全性和有效性,FDA批準(zhǔn)了非手術(shù)胃血 管栓塞降食欲減重 (GaStriC artery EmbOliZatiOn TrialfOr Lessening OfAPPet

13、ite NOnSUrgiCally , GET LEAN )和血管栓塞肥胖癥治療(BariatriC EmbOliZatiOn Of ArterieS forthe Treatment OfObeSity fBEAT ObeSity )兩項臨床試驗并獲得了初期數(shù)據(jù)。在GET LEAN中zSyed等26納入4名肥胖患者(平均BMI42.4 kg/m2 ),包括一名2型糖尿 病患者, 使用300500 um微球進(jìn)行胃左動脈栓塞z 3例患者術(shù)后出現(xiàn) 輕度的惡心、嘔 吐和腹部不適，在術(shù)后3天的胃鏡檢查中發(fā)現(xiàn)了淺表，性胃潰瘍，通過質(zhì)子泵抑 制劑治療，在術(shù)后1月的胃鏡復(fù)查中痊愈。療效上，術(shù)后6月體質(zhì)量下降

14、 8.5%，多余體重減少百分比(Percentage Of excess Weight IOSS , %EWL )減 少1 7.2%。糖尿病患者術(shù)后3月的糖化血紅蛋白 (glycosylatedhemoglobinAIc ,HbAlc 冰平由術(shù)前 7.4%降至 6.3% ,維持至 隨訪結(jié)束；其中一名患者術(shù)后6月EWL下降38.5%，達(dá)到減重手術(shù)水平。在 BEAT ObeSity中，WeiSS等27納入5名肥胖患者，平均巳Ml為 (43.8+2.9 )kg/m2，根據(jù)數(shù)字減影血管造影(digital SUbtraCtiOn angiography , DSA )結(jié)果，對供應(yīng)胃底的血管進(jìn)行3005

15、00 um微球栓塞，其 中2名患者栓塞胃左動脈,3名患者栓塞胃左動脈和左右胃網(wǎng)膜 動脈。術(shù)后Z 1 人出現(xiàn)亞臨床胰腺炎，在支持治療下48 H后緩解，另1人在術(shù)后半月的胃鏡檢 查時發(fā)現(xiàn)了胃底小彎側(cè)一無癥狀淺表性潰瘍，術(shù)后3月痊愈。所有患者食欲均 出現(xiàn)下降z術(shù)后3個月體重減少(4.7±2.4 ) kg , %EWL減少(9.0±4.1 ) %。這 兩項實驗證實了 EAE技術(shù)上的可行及圍手術(shù)期的安全性，但胃饑餓素水平未 出現(xiàn)一致性下降，在體質(zhì)量變化上未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。在最近的一項研究中滕皋 軍28進(jìn)行了我國首次人BAE臨床硏究，納入5名肥胖患者(平均BMI 38.1 kg/m2 )

16、，使用500710 um PVA對LGA進(jìn)行栓塞。僅1例患者在術(shù)后3天的 胃鏡檢查中發(fā)現(xiàn)賁門處一線性淺表潰瘍，經(jīng)藥物治療，術(shù)后30天復(fù)查時已痊 愈，無嚴(yán)重不 良事件發(fā)生。術(shù)后3、6、9月血清饑餓素分別下降40.83%、31.94%和 24.82%，相應(yīng)體質(zhì)量分別下降(8.28 ±7.3 ) kg、( 10.42+8.21 )kg 和(12.9 + 14.66 ) kgo 通過磁共振成像(magnetic resonanceimaging ,MRI)對內(nèi)臟脂肪組織(SUbCUtaneOUS adipose tissue, SAT )和皮下脂肪組織 (ViSCeral adiposeti

17、ssue , VAT )進(jìn)行量化評估，術(shù)后3、6月SAT分別減少了 20.09%和18.11%，伴隨腰圍的持續(xù)減小。這項研究首次選擇黃種人為實驗對 象，使用了更大的栓塞材料，術(shù)后9月饑餓素持續(xù)下降，在體質(zhì)量減少上有統(tǒng) 計學(xué)意義。五BAE存在的問題現(xiàn)有的動物硏究和臨床實驗，初步證明了 BAE可以降低胃饑餓素水平，減 少食欲，達(dá)到短期的減重效果。在全球已報道的4項人BAE臨床 研究(19人)中 均未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。BAE的研究仍處于起步階段，幾項尖鍵性問題尚未解 決。1BAE的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)尚未界定。GET LEAN和BEAT試驗選擇BMI > 40kg/m2的肥胖患者,而中國的臨床試驗將范圍

18、擴(kuò) 大到BMI > 30 kg/m2，這部 分BMI < 40 kg/m2的患者也取得了良好的 減重療效，提示BAE對于未到達(dá)減 重手術(shù)適應(yīng)證的輕中度肥胖患者可能存 在價值。而對于極重度肥胖患者BAE更 具臨床意義。肥胖癥的早中期階段，患者一般情況較好，是多種減重治療如減重 手術(shù)的適應(yīng)證。而隨舂肥胖癥的自然進(jìn)展，BMI持續(xù)升高，合并多種代謝性疾 病，甚至并發(fā)多器官功能不全，此時患者已不能耐受手術(shù)，或手術(shù)風(fēng)險極大， 已由多種治療方式的適應(yīng)證進(jìn)入禁忌證范圍。對于這類極重度肥胖患者，當(dāng)前 缺乏有效治療手段，BAE可能是較好的選擇，一方面直接達(dá)到減重目標(biāo)，另一 方面，在減重過程中一般情況得

19、到改善，重新獲得接受減重手術(shù)等多種減重治療的機(jī) 會。2栓塞材料的選擇在治療中起到尖鍵性作用。GETLEAN和BEAT 兩 項臨床試驗均使用300-500 um的栓塞劑，而中國的臨床試驗選擇較大的 500710 Um的栓塞劑。盡管都出現(xiàn)了體重下降的短期效果，但500710 Um的臨床試驗是唯一達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義的一組。然而，在最近一項研究栓塞劑 大小對BAE療效的動物實驗中，使用100300 um大小 栓塞劑的一組在體重 和胃饑餓素水平上均出現(xiàn)了顯著下降，而300500 Um組在體重、胃局部及血 清中胃饑餓素水平均無改變17。同其他動物 實驗結(jié)果一致15-22,與較 大的栓塞劑相比，較小的栓塞劑提供

20、了遠(yuǎn)端血管的栓塞，減少了側(cè)支灌注的機(jī) 會，達(dá)到胃底更徹底的缺血，使表達(dá)胃饑餓素的細(xì)胞生理功能下降，減少胃饑 餓素的分泌。但一味追求栓塞的徹底會造成缺血、潰瘍等并發(fā)癥。如何在療效 和安全性之間做出平衡是選擇栓塞劑的尖鍵，也是BAE核心技術(shù)難點。3目前 進(jìn)行的3項人臨床試驗的術(shù)后觀察期為3到9個月不等，僅僅得出了短期有效 性和安全性。在隨訪時間最長的中國臨床試驗中，后6個月期間血清胃饑餓素 水平較前3個月已出現(xiàn)了上升，是否意味著遠(yuǎn)期肥胖復(fù)發(fā)的可能，有待遠(yuǎn)期數(shù) 據(jù)的佐證。有學(xué)者質(zhì)疑BAE術(shù)后可能發(fā)生栓塞再通或側(cè)支循環(huán)代償,導(dǎo)致胃底 再血管化，造成遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的情況29,30。建議在術(shù)后隨訪中增加診斷性 DSA檢查來驗證是否存在胃底的再血管化。肥胖癥作為一種慢性代謝性疾病， 具有極高的復(fù)發(fā)率，有效的治療手段需要穩(wěn)定的長期療效,我們?nèi)云诖@3項 正在進(jìn)行中的