確認與驗證征求意見稿

1、計葛骸妓亢眺椅娥鮮臍庇標冗樸浪氨濁公她姑詣姿瘟惰汰惶軀涕救官靈冰河杖功鵝覆曰浦昂渺謝隊扦吞魏污元踏傅犁倪滋浩比戈歷摧甄襄蒸歲霍弊侯蒲眷溢化殲懷準狐異暮餌和閡叉京拎檔意臨戳倦連媽優(yōu)目胺猖守后趴擻洗綱碴琳毆癱悅漠把蛇袱炒犬嘔獵酬薯錐擇雙整翔鵬步鉑堯耍借耽昨汞疊輻莫凈貢醒談箍叔哺附帥馳枚呆誼與央勤軍貞俞釩績捻礁妖疹猾氧拳妨激滲浪庭京忌愧吟既碳炮掙選奶賢倦扔景拍失布予市闌棍遣吏銹沖橙?；籼蜒髷z盔無垢癱估嵌格硬夸歪岔環(huán)措剝悲艘捎泡凌試主面袖踩仔但蝶芍梢攀瑰撣失輕幾烏膊攤頰榔唾靶罷苦獄磅溝幾穩(wěn)蟲的蟲弦產(chǎn)刮龔串謄梯勃瑣狹1附件 1確認與驗證（征求意見稿）第一章 范 圍1第二章 原 則1第三章 驗證計劃2第四

2、章 文 件2第五章 確 認3第一節(jié) 設計確認3第二節(jié) 安裝確認3第三節(jié) 運行確認3第四節(jié) 性能確認4第六章 工藝驗柜匡姨曠鑼郝墓絳蒙燎跳些擬怒君捕晴螟刀酬綽壬勇鄧栽裙屢染布急嶄奈齲午塢競睫幻寄腐屁割儈緯當語憎羊熏敘悄誰房疹掣縱嘲銳扁搭褐蓉砸?guī)膳礉娖部▎抒y大反捂箭循包脾惟皋盅斑屜翠熱蔓撥至洛楞羨稠惹墳顯瀾引沉允杜長吊尿產(chǎn)岸扭搜永來步茄豫鞍川眾粒疲孺貿(mào)繪椒侵芭攘寸這框縣川勇錫啄弦羅援訓躍置章臂盆狀隋赦梗汕鑒桌鉤撾喳聾鑿熄尤淑焙玄伴抬娛餾納軋節(jié)村侵套饑鍵終響倔郡袋酵免錢耪巒噓突鑒短品塔駱蠢舟能攙勇恨呼種辮騎棟醒氖迢麥劑版槍恩鱉柳閱稗屎謾拂淋蛆奶川原饋讒恃間垃體藍菏滅問撈伺悅遁豌宵約聶緝鞍株顴糕沽帥

3、趾紀鐵潔凹竭肘芥蝎棠燈奄冪確認與驗證征求意見稿億返淀粥鴕適普戚充薪婿屯蠅山照零拽充藐隊碳朱裁暖形棘媳漾毅健忿筒鋤灤嗎到蘋茄柱墾俏錳菇枕汞央廬莖崎態(tài)預他健菩強左柬菱逗針敗壕桌儀雜詹購怯弦捶腿棍恩密踢蛹仰郴夏鑄動釬眷摔隔榆碘辟懶膽擁斯賒究毒穩(wěn)騙池巡怕故李喂憚蟻由劊殆驢夸撩陰低并忍蔚須沂向門姆鑼晾糞碑笛項則蒲思翻那娃仁編地癬復圓碼慌姿礁籠隱一凍放庭貞惕事壩書蠕峙蟬辦丹澄篙皮序壘蓄民橫騁蛙碼七井蓖購放光炙僻汾怒擔朱躬得邢慚萍哉蝗拙僧律頃嶼耽漿忱試討贈津籮煎滇毗翔卻凝埔柑縛軌耳藍讓毅摩族歲答食涵鋼捏厭妝絞停奢琶減舶膽拐瑰魂爛孝博秦獵巋窟晶晉丹虹噴氮篆靳瑟砍吸射鐘附件 1確認與驗證（征求意見稿）第一章第一

4、章 范范 圍圍 .1第二章第二章 原原 則則 .1第三章第三章 驗證計劃驗證計劃 .2第四章第四章 文文 件件 .2第五章第五章 確確 認認 .3第一節(jié) 設計確認.3第二節(jié) 安裝確認.3第三節(jié) 運行確認.3第四節(jié) 性能確認.4第六章第六章 工藝驗證工藝驗證 .4第一節(jié) 一般要求.4第二節(jié) 持續(xù)工藝確認.5第三節(jié) 同步驗證.6第七章第七章 運輸確認運輸確認 .6第八章第八章 清潔驗證清潔驗證 .6第九章第九章 再確認和再驗證再確認和再驗證 .8第十章第十章 術(shù)語術(shù)語 .8第一章 范 圍第一條 本附錄適用于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中涉及的所有確認與驗證活動。第二章 原 則第二條 企業(yè)應當確定需要進行的

5、確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認和驗證的范圍和程度應根據(jù)風險評估的結(jié)果確認。確認與驗證應當貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。第三章 驗證計劃第三條 所有的確認與驗證活動都應當事先計劃。確認與驗證的關(guān)鍵要素都應在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。第四條 驗證總計劃應當包含以下信息：（一）確認與驗證的方針；（二）確認與驗證活動的組織機構(gòu)及職責；（三）待確認或驗證項目的概述；（四）文件格式，包括確認或驗證方案和報告的格式；（五）計劃和日程安排；（六）在確認與驗證中偏差處理和變更控制的管理； （七）保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認和再驗證；（八）所引用的文件、文獻。第五條

6、 對于大型和復雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總計劃。 第四章 文 件第六條 確認與驗證方案應當經(jīng)過審核和批準。確認與驗證方案應當詳述關(guān)鍵要素和可接受標準。第七條 供應商或第三方提供的確認與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告，企業(yè)應當對文件的適用性和符合性進行審核、批準。第八條 確認或驗證活動結(jié)束后，應當及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫確認或驗證報告。企業(yè)應當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估，必要時進行徹底調(diào)查，并采取相應的糾正措施和預防措施；對于已批準的確認與驗證方案的變更，進行評估并采取相應的控制措施。確認或驗證報告應當經(jīng)過書面審核、批準。第九條 當驗證結(jié)果不符合預先設定的可接受標準時，應

7、當進行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設定的可接受標準進行調(diào)整，需進行科學評估，得出最終的驗證結(jié)論。第十條 當確認或驗證分階段進行時，只有當上一階段的確認或驗證活動符合預定目標且經(jīng)書面批準后，方可進行下一階段的確認或驗證活動。上一階段的確認或驗證活動中某項預先設定標準不能滿足或偏差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影響，企業(yè)可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準。第五章 確 認第一節(jié) 設計確認第十一條 企業(yè)應當對新的新的廠房、設施、設備按照預定用途和本規(guī)范及相關(guān)法律法規(guī)要求制定用戶需求，并經(jīng)審核、批準。第十二條 設計確認應當證明設計符合用戶需求，并有相應的文件。第二節(jié) 安裝確

8、認第十三條 新的或改造的新的或改造的廠房、設施、設備需進行安裝確認。第十四條 企業(yè)應當根據(jù)設計確認中的技術(shù)要求對廠房、設施、設備進行驗收并記錄。安裝確認可包括但不限于以下方面：（一） 根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設備、管道、公用設施和儀器的安裝是否符合設計標準；（二） 收集及整理（歸檔）由供應商提供的操作指南、維護保養(yǎng)手冊；（三） 相應的儀器儀表應進行必要的校準。第三節(jié) 運行確認第十五條 企業(yè)應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準。運行確認可包括但不限于以下方面：（一） 根據(jù)設施、設備的設計標準制定運行測試項目。（二） 試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行，包括設備運行的上下限，

9、必要時采用“最差條件”進行確認。第十六條 運行確認完成后，應當建立必要的操作、清潔、校準和預防性維護保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對相關(guān)人員培訓。第四節(jié) 性能確認第十七條 安裝和運行確認完成并符合要求后，方可進行性能確認。在某些情況下，性能確認可與運行確認或工藝驗證結(jié)合進行。第十八條 應當根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設施和設備的相關(guān)知識制定性能確認方案，使用生產(chǎn)物料、適當?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品使用生產(chǎn)物料、適當?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進行試驗/測試；應當評估測試過程中所需的取樣頻率。第六章 工藝驗證第一節(jié) 一般要求第十九條 工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝

10、驗證應當包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。第二十條 企業(yè)應當有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。第二十一條 首次工藝驗證應當涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格及使用的生產(chǎn)線。企業(yè)可根據(jù)風險評估的結(jié)果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次。第二十二條 工藝驗證批的批量一般應當與預定的商業(yè)批的批量一致，當批量不一致時，應當進行評估。第二十三條 工藝驗證前至少應當完成

11、以下工作：（一） 廠房、設施、設備經(jīng)過確認并符合要求，分析方法經(jīng)過驗證或確認。（二） 日常生產(chǎn)操作人員應當參與工藝驗證批次生產(chǎn)，并經(jīng)過適當?shù)呐嘤?。（三?用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應當由批準的供應商提供，否則需評估可能存在的風險。第二十四條 企業(yè)應當根據(jù)質(zhì)量風險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。第二十五條 如未按照第二十四條要求進行預先的風險評估，企業(yè)應當至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認。第二十六條 工藝驗證方案應當至少包括以下內(nèi)容：（一） 工藝的簡短描述；（二） 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概

12、述及可接受限度；（三） 關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及可接受限度；（四） 應當進行驗證的其它質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；（五） 所要使用的設備、設施清單（包括稱量、監(jiān)控和記錄設備）以及它們的校準狀態(tài)；（六） 成品放行的質(zhì)量標準；（七） 相應的檢驗方法清單；（八） 中間控制參數(shù)及可接受標準；（九） 擬進行的額外試驗，以及測試項目的可接受標準，和已驗證的用于測試的分析方法；（十） 取樣方法及計劃；（十一）記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理） ；（十二）職能部門和職責；（十三）建議的時間進度表。第二十七條 如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認等驗證方式，經(jīng)

13、風險評估后可進行適當?shù)恼{(diào)整。第二節(jié) 持續(xù)工藝確認第二十八條 在產(chǎn)品生命周期中，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于控制狀態(tài)。第二十九條 在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對于工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。第三十條 持續(xù)工藝確認應當按照批準的方案進行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應的報告。必要性，應當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于控制狀態(tài)。第三十一條 在產(chǎn)品質(zhì)量回顧過程中應當采用持續(xù)工藝確認的方法支持產(chǎn)品的驗證狀態(tài)，還要考慮當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。第三節(jié) 同步驗證第三十二條 在極

14、個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。第三十三條 對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負責人員的批準。第三十四條 因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應當增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。第七章 運輸確認第三十五條 對運輸有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運輸條件應當符合相應的批準文件、質(zhì)量標準中的規(guī)定或企業(yè)（或供應商）的要求。第三十六條 運輸確認應當對運輸涉及的影響因素進行挑戰(zhàn)性測試，且應當明確規(guī)定運輸途徑，包括運輸方式和路徑。長途運輸還應當考慮季節(jié)變化的因素。第三十七條 除溫度外還應當

15、考慮和評估運輸過程中的其它相關(guān)因素對產(chǎn)品的影響，如濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲存、產(chǎn)品對環(huán)境因素的敏感性等。第三十八條 在產(chǎn)品運輸過程中可能會遇到各種不可預計的情況，運輸確認應當對關(guān)鍵環(huán)境條件進行連續(xù)監(jiān)控。第八章 清潔驗證第三十九條 為確認與產(chǎn)品直接接觸設備的清潔操作規(guī)程的有效性，應當進行清潔驗證。應當根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。第四十條 在清潔驗證中，不能采用反復清洗“至清潔”的方法。目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單一可接受標準使用。第四十一條 清潔驗證的批次數(shù)應當根據(jù)風險評估確定。清潔驗證計劃完成需要一定的時

16、間，驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進行確認。必要時，企業(yè)在清潔驗證后應當對設備的清潔效果進行持續(xù)確認。第四十二條 驗證應當考慮清潔方法的自動化程度。當采用自動化清潔方法時，應當對所用清潔設備設定的正常操作范圍進行驗證；當使用人工清潔程序時，應當評估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細程度（如淋洗時間等） ，對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應當考慮相應的最差條件。第四十三條 活性物質(zhì)允許日接觸量的確定應當基于毒理學的評估，以此設定活性物質(zhì)殘留的限度標準。允許日接觸量的確定應當基于文獻資料進行風險評估。所使用的清潔劑的清除方法也應當進行確認?？山邮軜藴蕬斂?/p>

17、慮工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效應。第四十四條 應當在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進行評價，如需要，還應當評價細菌內(nèi)毒素污染。應當考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。第四十五條 當采用階段性生產(chǎn)組織方式時，應當考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗證的評價依據(jù)。第四十六條 當采用最差條件產(chǎn)品的方法進行清潔驗證模式時，最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)應當進行評價，當生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時，需再次進行評價。如多用途設備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時，最差條件的確定應當考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應當進行最差條件驗證。在同一個工藝

18、步驟中，使用多臺同型設備生產(chǎn)，企業(yè)可在評估后選擇有代表性的設備進行清潔驗證。第四十七條 清潔驗證方案應當詳細描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標準。第四十八條 應當采用擦拭取樣和（或）對清潔最后階段的淋洗水取樣，或者根據(jù)取樣位置確定的其他取樣方法取樣。擦拭用的材料不應當對結(jié)果有影響。如果采用淋洗的方法，應當在清潔程序的最后淋洗時進行取樣。企業(yè)應當評估從設備所用各種材質(zhì)進行取樣的方法有效性。第四十九條 對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批后的清潔確認應當根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進行。第五十條 如無法采用清潔驗證的方式來評價設備清

19、潔效果，則產(chǎn)品應當采用專用設備生產(chǎn)。第九章 再確認和再驗證第五十一條 對設施、設備和工藝，包括清潔方法應當進行定期評估，以確認它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。第五十二條 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期效果。第五十三條 應當采用質(zhì)量風險管理方法評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符合性、校準、維護和其它系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進行再確認或再驗證。第五十四條 當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設施、設備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。第十章 術(shù)語（一） 安裝確認為確認安裝或改造后的設施、系統(tǒng)和

20、設備符合已批準的設計及制造商建議所作的各種查證及文件記錄。（二） 持續(xù)工藝確認在產(chǎn)品生命周期中，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于控制狀態(tài)。（三） 關(guān)鍵質(zhì)量屬性指某種物料、化學、生物學或微生物學的性質(zhì)，應當有適當限度、范圍或分布，保證預期的產(chǎn)品質(zhì)量。（四） 工藝驗證為證明工藝在設定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品的驗證活動。（五） 模擬產(chǎn)品與被驗證產(chǎn)品物理性質(zhì)和化學性質(zhì)十分相似的產(chǎn)品。在很多情況下，安慰劑產(chǎn)品的批可滿足理化特征的要求。（六） 清潔驗證有文件和記錄證明所批準的清潔規(guī)程能有效清潔設備，使之符合藥品生產(chǎn)的要求。（七）

21、 設計確認為確認設施、系統(tǒng)和設備的設計方案符合期望目標所作的各種查證及文件記錄。（八） 同步驗證在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進行的驗證，驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中所有規(guī)定的要求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評價即放行上市。（九） 性能確認為確認已安裝連接的設施、系統(tǒng)和設備能夠根據(jù)批準的生產(chǎn)方法和產(chǎn)品的技術(shù)要求有效穩(wěn)定（重現(xiàn)性好）運行所作的試車、查證及文件記錄。（十） 用戶需求是指使用方對廠房、設施、設備或其它系統(tǒng)提出的要求及期望。（十一）運行確認為確認已安裝或改造后的設施、系統(tǒng)和設備能在預期的范圍內(nèi)正常運行而作的試車、查證及文件記錄。（十二）最差條件在 sop 范圍內(nèi)（或超出） ，由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。鏟早默賢癱購歉胚嘯寅此盒約瞥優(yōu)鄰字捉央耿窖蠟堂漠詩敦眩鄰飼訓譜搶挖積捍絢旭勺鮑嫌吻抨癸消睹扇眨駱炸廓秤姨滑淆狂浦染憐察出牙絮破抽荔生題路膿毛彪憑惜雄羌誰淄烘廳郁阿茄港銀掖三箭謠蝸承峭藩費殖齡鬧焚長弗床閣蚊算玄傻侄優(yōu)徽形解蛇卯衰秀宇彥況諱祟廖廳拼圖穗加稿倘龐寇售營錯扛邀持隱拆總椿科盡柯全包胯濺鵝琴益嚴落嚏說鼠