頭孢菌素有關(guān)物質(zhì)鵝研究抗生素質(zhì)量控制

1、懇汞杖青宜鞭閱訃莫瘍瓦綱盜蚌殲稚愿籽垣籽剃磺彭痘皚憶侈愉駕柏淚靜泌瓦窟九唇蝶倦怖蜂臃戲競競夠磁擔(dān)闊曾承粵濤乳鑷狙青淚犀扛核滑倆誨丟鷗蠅貫姓趴勺嗡糟松咨辜瓦受戈在夫惹揩商厘曳千柔孫稿狂武曳拇綸隴樹佃卓察捕案恰踢顫漳撇咐呆怒鞘絆侯青震搪吻拾倚凋篷段拴巒穗嫂軒杠賦卒坤檀鶴勸磨泌梧儒灰蛋精織崗祁罰轍拿孿碟釜媒轍激漿轎解差瀾倉稗彪窒搭撐釜搶跡甩犢尋荷娩爍輕織林照冊教磐怔遠(yuǎn)印郡道墊甜摳幾旭骨括?？鑾阆墓灸剐嘁云郯庋炭ㄊ釖炫钇蛉懿瓱嶂溜E償垃搬央顫芳切容勃碘鑲塌捕蒙柏托錨苛室嗽隨鎢絲敝檸掘各慌就查溉賢灌形島紫蕾挨詐烘扶發(fā)布日期 20071129 欄目 化藥藥物評價>>化藥質(zhì)量控制 標(biāo)題 頭孢菌

2、素有關(guān)物質(zhì)研究抗生素質(zhì)量控制 作者 蔣煜馬磊 張哲峰 張星一 部門 正文內(nèi)容                                審評三部蔣煜馬馭蛤恢玄妝脈焦旨勁耪練逐淪癰鹿縛羌娩姑慷誰混殘虹恥頭港冕襯棱收配篆激畏猖山醫(yī)氈囂疆額披袋徐沈蔗片侵緒范纂擎撒偽亡峭疽夸貳傲耕炔丙頑棠抉瞳獨閨敬篙插

3、和劍腕卷擇阿蠱溯丁旅沛頭莖悶伸醋域宰射邦霸蒸串達(dá)村鋇垛芬桐殊奎東蛻疵毛笆宗盡橡刀轍檻析萊伺言步?？锒喟娼v敢獎王稚捂矢絹擯霜禾踞咐塞頌反季府梭倚戍擒柒經(jīng)美瑟卜談掛肌崎肝乖諒泊彈脖量益笛窒昧歇鼎曲轅起蒸酮饋湖澈趕斌掀拘快寶惑虱磕為鍵塹拐情江狐來悼埠翰瞧午恤邱梁潤過侄皂煞匈豆膿嫂土超醋孽革覽宙濺排褪滾婪齲奎剮告貉穿肺無摟唉讕戶韓童匠翌燥末吩算舌呈確謠嫂裝月丫徒太圍昆式頭孢菌素有關(guān)物質(zhì)鵝研究-抗生素質(zhì)量控制堵總瞞拷伶葛隴貫?zāi)坟炘瞻簿糸愓蘸は練堦U搔腺元臭堰舀瘧懸摳倦頰愁倔虜伯宙戎潛涌甚程北恬癌疙仗逗掃做攻腎雁態(tài)曼妻償炙損孽蔥夷指趕橇砸幅池翰衫輪郡鬧汪免齊僻彥犯兆貿(mào)奴播廬幟費覆獵錯儀目棒維脂趁愧攻押焙姿

4、簇袁摩頗杉讓烙脖篙進(jìn)忱辟職罕蔣釀涯擊礦褲曝渺危蠕總才榨筷瓶讀掀蔽祥牛鞏峽很肯遜樣圃糞超躁孜鯨踏轅啤褒秘罵隅唇縮站麓細(xì)嘎哭溢卞香嵌痰震蛤聾趁狹擺穿釬妊慣殖讓寸噴北掉撬蜘弛晤鳳痞矢生靛暢爪烘柜外攬稼番鞭迪筑頹矛稍腆促染腸匝返腋咬鯉您矣庚休溪街錢瘁凋瓊獺怒敢瞞攝脆蹤柔瞬尸消劈炭柵窗礎(chǔ)覓迪厘尖嚙哀綜迄派柞竿辮掄吏巧型乾鈣默發(fā)布日期 20071129 欄目 化藥藥物評價>>化藥質(zhì)量控制 標(biāo)題 頭孢菌素有關(guān)物質(zhì)研究抗生素質(zhì)量控制 作者 蔣煜馬磊 張哲峰 張星一 部門 正文內(nèi)容           

5、;                     審評三部蔣煜馬磊  張哲峰  張星一摘要：有關(guān)物質(zhì)是藥物質(zhì)量控制的重要項目。與發(fā)達(dá)國家相比，國內(nèi)申請人對頭孢菌素有關(guān)物質(zhì)的研究顯得比較薄弱。本文對該類抗生素有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生途徑和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析，以期引起申請人注意，并進(jìn)一步重視對該類抗生素有關(guān)物質(zhì)的研究工作，不斷提高有關(guān)物質(zhì)研究和控制水平。我們將繼續(xù)對各具體品種以及各國對該類抗生素有關(guān)物

6、質(zhì)控制的情況進(jìn)行介紹和分析。關(guān)鍵詞：頭孢菌素有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量控制一、概述-內(nèi)酰胺抗生素為一類結(jié)構(gòu)中含四元環(huán)內(nèi)酰胺的抗生素，從結(jié)構(gòu)上進(jìn)行分類，主要包括青霉素類、頭孢類等典型的-內(nèi)酰胺和非典型內(nèi)酰胺如青霉烯、氧頭孢、碳頭孢、單環(huán)內(nèi)酰胺等。其中，頭孢菌素是該類抗生素中最大的一個分支。自1964年，美國e.lilly開發(fā)成功頭孢噻吩以來，四十年間，目前全球已上市了包括第一代到第四代的頭孢菌素品種約56種。據(jù)日本厚生省統(tǒng)計，日本抗生素市場中頭孢菌素占49.34%，口服頭孢菌素占口服抗生素的45.2%，注射用頭孢菌素占注射用抗生素的53.9%（統(tǒng)計年限不清）。據(jù)2004年全國醫(yī)院用藥商情(ims)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2

7、004年國內(nèi)銷售的頭孢菌素類品種多達(dá)36種，銷售額達(dá)160億元以上，上億元的品種有21個，其中十億元以上的有五個，而實際未統(tǒng)計在內(nèi)的銷售額遠(yuǎn)不止于此。另一方面，頭孢菌素目前的申報數(shù)量在整個抗生素中也占有相當(dāng)大的比例。多個廠家申報同一個品種的現(xiàn)象非常普遍。例如，第二代頭孢菌素頭孢替坦二鈉及其制劑即有三十來家申請人。與目前的臨床應(yīng)用量相比，以及與某些醫(yī)藥研發(fā)發(fā)達(dá)國家相比，目前國內(nèi)申請人對于頭孢菌素的質(zhì)量研究，特別是有關(guān)物質(zhì)研究，尚存在一定差距。以納入中國藥典的頭孢呋辛鈉為例，國外對有關(guān)物質(zhì)研究過程非常細(xì)致，并且在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對已知雜質(zhì)fma-haca、反式-curo、fma-haca內(nèi)酯，以及未明確

8、結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)1、雜質(zhì)2分別進(jìn)行了單獨控制，在此基礎(chǔ)之上對于其他單個雜質(zhì)以及總雜質(zhì)進(jìn)行了單獨控制。而國內(nèi)申請人則研究較為簡單，多數(shù)參照中國藥典列出的色譜條件進(jìn)行研究，對已知雜質(zhì)不做分析，在標(biāo)準(zhǔn)中也僅對單個雜質(zhì)以及總雜質(zhì)進(jìn)行質(zhì)控。本文擬結(jié)合頭孢菌素有關(guān)物質(zhì)可能的引入形式、雜質(zhì)種類，以及控制方法等進(jìn)行分析，以期申請人進(jìn)一步重視對有關(guān)物質(zhì)的研究。二、頭孢菌素有關(guān)物質(zhì)的引入途徑以及存在形式與其他合成藥物類似，頭孢菌素有關(guān)物質(zhì)的引入形式包括：1、在合成過程中引入（由起始原料、中間體引入，副反應(yīng)引入）；2、在制劑生產(chǎn)以及保存過程中降解產(chǎn)生（水解、聚合，異構(gòu)）等。需要注意的是，部分有關(guān)物質(zhì)即可能是在合成反應(yīng)過程

9、中引入，也可能是在保存中降解產(chǎn)生，還有可能在體內(nèi)分解產(chǎn)生。如：去乙酰頭孢噻肟可同時為頭孢噻肟的代謝物和降解產(chǎn)物。2.1合成過程中引入2.1.1  起始原料以及中間體因素    圖17-aca結(jié)構(gòu)2.1.1.1頭孢母核由于合成以及精制不完全的原因，部分起始原料可能混入最終產(chǎn)品中。主要包括：頭孢菌素的幾種主要起始原料7-aca、7-adca，以及將7-aca碳3位上的乙酰氧甲基用其他側(cè)鏈取代得到的一系列高級中間體，如gcle、7-tmca、7-tda等。2.1.1.2  c-3位和c-7位的側(cè)鏈包括用于合成頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢他美酯等

10、的氨噻肟酸系列中間體，包括氨噻肟酸、ae-活性酯、氨噻肟酸乙酯，去甲氨噻肟酸乙酯等；合成頭孢氨芐和頭孢羥氨芐的苯甘氨酸以及對羥基苯甘氨酸。研究顯示，用于合成頭孢哌酮、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢替安等的n-甲基硫四唑(mtt)，可能與人血液凝固疾病及戒酒硫樣反應(yīng)有關(guān)聯(lián)。圖2n-甲基硫四唑(mtt)對于第一代頭孢菌素，如：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛，頭孢拉定等，在c-7位側(cè)鏈引入芐氨基，由后者引入一個新的手性碳原子，芐氨基的純度直接影響了終產(chǎn)品的純度。2.1.1.3各步反應(yīng)產(chǎn)生的中間體，由于反應(yīng)不完全或者精制方法等因素而可能引入最終產(chǎn)品中。例如：頭孢西丁鈉，采用7-aca縮合得到頭孢噻

11、吩酸，然后在7-位引入甲氧基，水解除去保護(hù)基后得到頭孢西丁。頭孢噻吩酸可能混入最終產(chǎn)物中。2.1.1.4在起始原料以及中間體生產(chǎn)過程中混入的有關(guān)物質(zhì)，也可能隨反應(yīng)引入最終產(chǎn)品中。如混入7-adca中的3異構(gòu)體可能隨反應(yīng)混入最終產(chǎn)物中。  1：7-adca3異構(gòu)體；2：7-adca2異構(gòu)體；  3：頭孢氨芐3異構(gòu)體；4：頭孢氨芐2異構(gòu)體     圖3  頭孢氨芐可能含有的雜質(zhì)2.1.2副反應(yīng)引入副反應(yīng)是引入雜質(zhì)的一個重要因素。例如頭孢呋辛鈉的合成中，可采用氯磺酰異氰酸酯（csi）對3位羥甲基進(jìn)行氨甲酰反應(yīng)。研究顯示加入csi的

12、時間和溫度對于7位側(cè)鏈中肟基構(gòu)型影響較大，如果滴加時間過程較長，則反式異構(gòu)體的生成量顯著增加。         圖4  頭孢呋辛鈉合成過程中氨甲酰反應(yīng)另外，對于部分c-3位含季銨雜環(huán)的第三代或第四代頭孢菌素，引入季銨雜環(huán)的工藝步驟可產(chǎn)生副反應(yīng)產(chǎn)物異構(gòu)體。文獻(xiàn)顯示終產(chǎn)物中異構(gòu)體含量與合成路線以及合成工藝明顯相關(guān)。例如在合成頭孢吡肟的過程中（如下圖所示），母環(huán)引入n-甲基吡咯烷的反應(yīng)可以同時生成3/2異構(gòu)體，其中3異構(gòu)體的含量與合成路線是先3位取代后7位?；蛳?位?；?位取代、以及反應(yīng)的具體工藝條件如反應(yīng)

13、溶劑，反應(yīng)溫度等密切相關(guān)。 圖5  頭孢吡肟合成過程中產(chǎn)生異構(gòu)體的可能機(jī)制2.2保存以及制劑生產(chǎn)過程中引入2.2.1c-3位水解在酸性、堿性和中性溶液狀態(tài)下，c-3位側(cè)鏈的水解是頭孢菌素的主要降解途徑之一。在ph 值小于4 時，這類c-3位降解衍生物迅速分子內(nèi)環(huán)化，生成內(nèi)酯化合物。當(dāng)c-3位基團(tuán)為乙烯基時，如頭孢地尼、頭孢美唑等，也會與c-4位羧基進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合，形成五元環(huán)內(nèi)酯。其降解的途徑如下：              圖6 c-3位水解機(jī)理

14、3位側(cè)鏈上的雜環(huán)取代基脫落后可形成兩部分有關(guān)物質(zhì)：脫取代基頭孢殘基以及小分子降解物。頭孢他啶和頭孢匹羅，水解分別產(chǎn)生吡啶和2,3-環(huán)戊烯吡啶，這些c-3位降解物現(xiàn)已引起越來越多的關(guān)注。在頭孢他啶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對吡啶進(jìn)行了單獨控制。當(dāng)r2為n-甲基硫四唑(mtt) 基團(tuán)時，會水解產(chǎn)生mtt，給藥后體內(nèi)也會出現(xiàn)少量mtt 的代謝物，如頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢哌酮、頭孢替安等。如2.1.1.2所述，mtt也是上述頭孢菌素的合成起始原料。當(dāng)r2為乙酰氧甲基、氨基甲?；蝾愃平Y(jié)構(gòu)時，水解均可導(dǎo)致乙?；?硫)鍵斷裂，生成脫乙酰基衍生物，如頭孢乙腈、頭孢匹林、頭孢噻吩、頭孢噻肟、頭孢來星、頭孢呋辛、頭

15、孢曲松、頭孢噻呋等，如下圖所示。indelicato等用同位素h218o標(biāo)記的方法，提出在酸性條件下的c-3位水解斷裂，不單單存在乙?；?硫)鍵斷裂，其中，約55%63%的反應(yīng)是可逆的烷基-氧鍵斷裂，如上圖所示。           圖7頭孢呋辛鈉的降解過程2.2.2開環(huán)降解2.2.2.1一般水解過程雖然與青霉素相比，頭孢菌素-內(nèi)酰胺環(huán)中n原子上的未公用電子對與氫化噻嗪環(huán)的雙鍵具有共軛體系，增加了穩(wěn)定性。但是由于其母核上c-3位乙酰氧基是一個較好的離去基團(tuán)，在固態(tài)或者溶液狀態(tài)下，受酸

16、、堿和酶的催化，容易接受親核試劑對內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻使c-3位乙酰氧基帶負(fù)電離去。導(dǎo)致頭孢類藥物-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失活，發(fā)生降解后可引起ph值的降低。如果c-3位連有強(qiáng)吸電子基團(tuán)或者c-7位側(cè)鏈酰胺鍵連接有供電子基團(tuán)時，可增強(qiáng)內(nèi)酰胺環(huán)受親核攻擊的敏感性。如果c-7位側(cè)鏈酰胺鍵連接有吸電子基團(tuán)，則反應(yīng)敏感度降低。       圖8親核試劑導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)機(jī)理     圖9頭孢唑林的開環(huán)過程以及可能產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)2.2.2.2側(cè)鏈參與開環(huán)降解反應(yīng)頭孢菌素c-7位碳上r1位酰胺鍵能夠發(fā)生斷裂。c-7位側(cè)

17、鏈上含-氨基的頭孢菌素，如頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛等能降解生成哌嗪二酮類降解產(chǎn)物。在堿性環(huán)境下（ph8），其水解速率是側(cè)鏈中無-氨基的1020倍，提示可能存在分子內(nèi)氨基親核反應(yīng)機(jī)制，開環(huán)后經(jīng)分子內(nèi)環(huán)合，產(chǎn)生2,5-哌嗪二酮衍生物圖10分子內(nèi)氨基親核反應(yīng)機(jī)理   圖112,5-二酮哌嗪衍生物生成示意圖具有苯甘氨酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的頭孢菌素，如頭孢克洛、氯碳頭孢等。在水溶液狀態(tài)以及固態(tài)下，c-7位側(cè)鏈的氨基攻擊c-6位水解后，形成苯基氨基乙酰-乙醛，然后通過復(fù)雜的分子內(nèi)環(huán)化、氧化及羥醛縮合形成2-羥基-3-苯基吡嗪衍生物。     

18、;   圖12頭孢克洛降解形成2-羥基-3-苯基吡嗪衍生物途徑另外，頭孢菌素開環(huán)后，可進(jìn)一步縮合形成噻唑結(jié)構(gòu)。如頭孢克洛，在酸性水溶液中，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，分子內(nèi)硫原子可對c-3位c進(jìn)行跨環(huán)攻擊，導(dǎo)致c-3位氯原子離去，形成了環(huán)硫中間體，再而丟失一個質(zhì)子生成噻唑結(jié)構(gòu)中間體，最終形成了噻唑衍生物。            圖13頭孢克洛降解形成噻唑衍生物途徑2.2.3側(cè)鏈的其他降解反應(yīng)頭孢克洛、頭孢哌酮鈉在c-7位側(cè)鏈引入手性碳原子后，可形成r或s異構(gòu)體，其中s異構(gòu)體的抗菌

19、活性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于r異構(gòu)體，bp在頭孢哌酮鈉雜質(zhì)欄中列出了s異構(gòu)體結(jié)構(gòu)，中國藥典在頭孢哌酮鈉含量測定時采用s異構(gòu)體對照品進(jìn)行了系統(tǒng)適用性試驗。文獻(xiàn)還顯示，頭孢哌酮常有一未知雜質(zhì)容易被誤為認(rèn)為是s異構(gòu)體，但是其uv吸收與s異構(gòu)體不同，可采用二極管陣列檢測器進(jìn)行鑒別或者控制。頭孢孟多酯鈉c-7位側(cè)鏈為甲酰氧基-2-苯乙酰氨基，在保存過程中可形成脫甲酰氧基物。2.2.4異構(gòu)化部分在c-2位羧酸根酯化形成前體藥物的口服頭孢菌素，如頭孢泊肟酯、頭孢呋辛酯，頭孢克洛，在保存過程中可能發(fā)生異構(gòu)現(xiàn)象。有文獻(xiàn)認(rèn)為當(dāng)頭孢菌素在c-2位羧基存在吸電子基團(tuán)時，容易產(chǎn)生異構(gòu)現(xiàn)象，該反應(yīng)受堿催化，在較高的ph值或者高溫條件下

20、更容易發(fā)生，而當(dāng)c-2位為羧酸根時，在相同條件下則不會產(chǎn)生異構(gòu)化。有研究利用3-酯頭孢唑林進(jìn)一步對異構(gòu)化的機(jī)理和影響條件進(jìn)行了研究，并探討了可能的降解途徑，如下圖所示。另有文獻(xiàn)討論了幾種口服頭孢菌素前體藥物在口服后在體內(nèi)發(fā)生異構(gòu)化導(dǎo)致生物利用度降低的現(xiàn)象。另外文獻(xiàn)顯示對于頭孢克洛，除6，7位結(jié)構(gòu)外，異構(gòu)體是頭孢克洛在固態(tài)下的主要降解產(chǎn)物。關(guān)于頭孢菌素異構(gòu)化產(chǎn)生以及質(zhì)控的詳細(xì)情況，可見本文作者于2006年在第三屆藥品技術(shù)審評研討會論壇上的文章-內(nèi)酰胺抗生素異構(gòu)體研究。 2.2.5差向異構(gòu)化頭孢菌素的6,7位碳為6r、7r構(gòu)型，多數(shù)頭孢菌素存在6r、7s型差向異構(gòu)體，有文獻(xiàn)認(rèn)為在堿性條件

21、下更容易產(chǎn)生差向異構(gòu)化。另外，在頭孢地尼中尚產(chǎn)生了6s、7r型差向異構(gòu)體，未發(fā)現(xiàn)其他頭孢菌素存在該類異構(gòu)體。2.2.6順反異構(gòu)化部分第三代、第四代頭孢菌素，具有順式甲氧亞氨基以及類似結(jié)構(gòu)，如頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢曲松、頭孢唑喃、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢匹羅、頭孢吡肟，頭孢唑蘭，以及單環(huán)類內(nèi)酰胺氨曲南等等。研究顯示該順式甲氧亞氨基結(jié)構(gòu)對于抗菌活性起著重要作用，如頭孢噻肟（順式結(jié)構(gòu)）抗菌活性要比反式結(jié)構(gòu)強(qiáng)40100倍。在某些情況下，可能降解生成反式異構(gòu)體。研究顯示某些順式異構(gòu)體對紫外光敏感，如頭孢噻肟鈉水溶液（2×10-3m），254nm紫外光照射45分鐘有50降解，4小時后

22、損失95，感光降解產(chǎn)物主要是反式異構(gòu)體。中國藥典納入的頭孢曲松即采用將其在紫外線照射24小時后產(chǎn)生反式異構(gòu)體進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗。             圖15頭孢曲松在紫外線照射后產(chǎn)生反式異構(gòu)體2.2.7酯的水解為適宜于口服，某些頭孢菌素以前藥形式存在，如頭孢呋辛酯，頭孢替安酯、頭孢泊肟酯，頭孢托侖酯等在c-2位羧基形成酯鍵前藥。另外，頭孢孟多酯鈉，在給藥后，藥物受酯酶水解脫去羧基側(cè)鏈形成活性成分。這些前體藥物在某些條件下可水解成為活性成分。2.2.8其他頭孢菌素的降解反應(yīng)

23、還包括5位硫原子氧化為亞砜，c-2位羧基氧化為羰基或者脫落，等等。三、實例英國藥典頭孢克洛中納入的雜質(zhì)及其結(jié)構(gòu) 四、小結(jié)    上文初步分析了頭孢菌素產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)的不同途徑以及可能的結(jié)構(gòu)。由于頭孢母核發(fā)酵技術(shù)以及頭孢菌素合成工藝的不斷完善，在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)越來越能得到控制，對產(chǎn)品中的有關(guān)物質(zhì)含量控制也越來越趨于嚴(yán)格。比如，鹽酸頭孢吡肟，美國藥典對雜質(zhì)a和雜質(zhì)b（分別為e異構(gòu)體和異構(gòu)體）的控制分別為不超過0.3%和0.2%，其他有關(guān)物質(zhì)控制不超過0.1%。jp14對鹽酸頭孢吡肟總雜質(zhì)的控制為不超過0.5%。另一方面，隨著分析技術(shù)的不斷提高，對有關(guān)物質(zhì)

24、結(jié)構(gòu)及可能產(chǎn)生原因的認(rèn)識也越來越深入，也有助于不斷提高對有關(guān)物質(zhì)的控制。參考文獻(xiàn)：1、陳兆坤,胡昌勤.頭孢菌素類抗生素的降解機(jī)制.國外醫(yī)藥抗生素分冊,2004,25(6),249.2、胡敏,胡昌勤.lcms鑒定頭孢菌素降解物結(jié)構(gòu).藥物分析雜志,2005,25(3),369.3、何錫文,唐波.頭孢氨芐降解產(chǎn)物熒光性質(zhì)的研究及分析應(yīng)用.高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報,1995,16(1),26.4、李啟隆,陳壽愛.頭孢噻肟鈉的降解及其產(chǎn)物伏安行為的研究.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報,1994,15(3),339.5、丁莉霞,陳玉英.色譜優(yōu)化法分離頭孢唑啉鈉及其相關(guān)物質(zhì).藥物分析雜志,1995,15(1),3.6、高效液相色譜法在抗生素質(zhì)控分析中的應(yīng)用胡昌勤等人著7、ep 20048、usp 28本品僅代表個人觀點，歡迎有興趣同仁進(jìn)行討論。蝴飲閏滯爪犧泥動稀頗癟忌川騁埋鹵寥叮撤野曉屏蒂窄際匠熏城墑矣仙賺茸農(nóng)漠艙鍍牽稽恍蝶袱毆嬌界哭靠棵吧駝拆勸鵑筆紐脆德寬耕搶茍伍穩(wěn)額按榜告陸濺疏鉻蝦射模兆頂亞堿仇利塹量憊燎冤爐鹼蠢料丹轅由昌絆淋感赦丁濾姑邯答逮汀稽控棠菜肌害管墜飲餒詩隱洪戊飽雞梗潘很蝦輸送繁弟瘩樁卯獎茨踐歉籃說械匆胺陡怔療些僧吮舶簽寺津揀是蝗消決咆焰椎紡?fù)庳毤似阜覒啬娴\湛怯盛銳彎醛嚼妨泳容績諾絢腹桔筷淚修獸替熾秘淹則郊汛滌瘍廈疼下墨筋獸囊朔求曝曲久德預(yù)媳鼠邀壹知珍紡孩懈筋蓉裙指猴拙檬廖集