拉米夫定合成路線論文

1、學(xué) 號(hào)： 201006010310專業(yè)課程設(shè)計(jì)題 目拉米夫定的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)學(xué) 院化學(xué)化工學(xué)院專 業(yè)化學(xué)工程與工藝班 級(jí)化工1003姓 名李首雁指導(dǎo)教師楊輝瓊、陽海、劉華杰2013年6月28日專業(yè)課程設(shè)計(jì)任務(wù)書一、設(shè)計(jì)時(shí)間2013年6月17日-2013年6月28日（第17和18周）二、設(shè)計(jì)題目拉米夫定的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)三、設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物本次設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物為拉米夫定，結(jié)構(gòu)式如下： 四、設(shè)計(jì)任務(wù)1、根據(jù)所給目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)一條合理的合成路線，并給出文獻(xiàn)支持。2、設(shè)計(jì)相應(yīng)的工藝流程（要求有方框流程圖），并對(duì)工藝流程操作進(jìn)行簡(jiǎn)述。五、設(shè)計(jì)要求每個(gè)學(xué)生要全面認(rèn)真地完成課程設(shè)計(jì)所規(guī)定的設(shè)計(jì)任務(wù)，查閱有關(guān)文獻(xiàn)、

2、設(shè)計(jì)規(guī)范、手冊(cè)等資料，獨(dú)立按時(shí)完成任務(wù)；要正確綜合運(yùn)用所學(xué)的基礎(chǔ)理論，來分析和解決課程設(shè)計(jì)中的問題；要正確掌握課程設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)方法和計(jì)算方法，設(shè)計(jì)方案要正確，步驟要清楚、簡(jiǎn)練；設(shè)計(jì)說明書要求邏輯清晰、層次分明、書寫整潔，圖紙表達(dá)內(nèi)容完整、清楚、規(guī)范。六、課程設(shè)計(jì)進(jìn)度安排序號(hào)設(shè)計(jì)內(nèi)容所用時(shí)間1查閱文獻(xiàn)資料2天2設(shè)計(jì)合成路線，給出文獻(xiàn)支持2天3設(shè)計(jì)相應(yīng)的工藝流程（方框流程圖），并對(duì)工藝流程操作進(jìn)行簡(jiǎn)述4天4編寫設(shè)計(jì)報(bào)告書2天合 計(jì)10天七、課程設(shè)計(jì)考核方法及成績?cè)u(píng)定本課程設(shè)計(jì)采用優(yōu)秀、良好、中等、及格、不及格5級(jí)記分制。評(píng)分的主要依據(jù)為：說明書和圖紙的質(zhì)量，獨(dú)立完成設(shè)計(jì)的工作能力。目 錄一、目標(biāo)化合

3、物的概述1二、目標(biāo)化合物已有合成路線簡(jiǎn)介2三、目標(biāo)化合物已有合成路線優(yōu)劣分析4四、目標(biāo)化合物新合成路線設(shè)計(jì)6五、拉米夫定步驟工藝流程設(shè)計(jì)及工藝流程操作簡(jiǎn)述8六、總結(jié)9參考文獻(xiàn)10一 目標(biāo)化合物的概述1.產(chǎn)品名稱及理化性質(zhì) 通用名稱：拉米夫定，Lamivudine，3TC商品名：賀普丁CA登記號(hào)：13467817-4分子式：C8H11N303S分子量：22926化學(xué)名稱：(2R-順式)-4氨基-1-(2羥甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮開發(fā)商：葛蘭素威康英國行動(dòng)有限公司1996年1月在美國首次上市，現(xiàn)已在100多個(gè)國家上市，1999年拉米夫定制劑通過中國食品藥品監(jiān)督管理局(

4、SFDA)的批準(zhǔn)，進(jìn)入市場(chǎng)，商品名為賀普丁。拉米夫定口服液、片劑保護(hù)期于2006年10月終止，制備方法專利保護(hù)期于2014年終止。我國可通過強(qiáng)行仿制手段進(jìn)行生產(chǎn)。拉米夫定是特異性抗病毒藥物，對(duì)人類免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有顯著的抑制活性，是治療艾滋病和乙型肝炎的重要藥物，是著名的“雞尾酒療法”中重要的組份。迄今為止拉米夫定在全球范圍內(nèi)進(jìn)行了大量的臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，應(yīng)用拉米夫定后，慢性乙型肝炎HBV的DNA轉(zhuǎn)陰率很高，肝功明顯改善，肌纖維化的進(jìn)展比安慰組慢。其不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀，如頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉等。2、 目標(biāo)化合物已有合成線路簡(jiǎn)介 拉米夫定主要有以下三種合成方

5、法:2.1 合成路線一1巰基乙醛和苯甲酰氧基乙醛反應(yīng)后，得2-苯甲酰氧甲基-5-甲氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，與硅烷保護(hù)的胞嘧啶反應(yīng)，得兩對(duì)順式和反式異構(gòu)體，柱色譜分離出JII雨式產(chǎn)物，脫保護(hù)，將2-羥甲基磷酸化，得到的產(chǎn)物用5核酸酶選擇性脫磷酸得拉米夫定。2.2 合成路線二3以1，4-二噻烷-2，5-二醇為原料，與水合乙醛酸反應(yīng)，得反式5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸，與醋酐反應(yīng)后，經(jīng)重結(jié)晶分離出反式乙?；a(chǎn)物，與L-薄荷醇反應(yīng)得一對(duì)反式產(chǎn)物(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-(2R)-羧酸L-薄荷醇酯和(5s)-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-(2s)-羧酸L-薄荷醇酯，經(jīng)重

6、結(jié)晶得到單一異構(gòu)體(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-(2R)-羧酸L-薄荷醇酯，再與用二甲基叔丁基硅保護(hù)的胞嘧啶反應(yīng)-得到(5S)-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-(2R)-羧酸L-薄荷醇酯，最后用氫化鋁鋰還原得目標(biāo)化合物拉米夫定。2.3 合成路線三4以琉基乙酸為原料，與水合乙醛酸反應(yīng)生成l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮-2-羧酸，與L-薄荷醇反應(yīng)，得l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮-2-羧酸L-薄荷醇酯，還原得5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯，乙?；蠼?jīng)重結(jié)晶分離出(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-(2R)-羧酸L-薄荷醇酯，再與硅烷化的胞嘧啶在三甲基碘

7、硅烷催化下反應(yīng)，氫化鋁鋰還原得產(chǎn)物拉米夫定。3、 目標(biāo)化合物已有合成線路優(yōu)劣分析對(duì)于工業(yè)合成光學(xué)活性化合物來說，影響其經(jīng)濟(jì)效益的基本因素有如下六點(diǎn)：l.原料的成本；2.拆分試劑及催化劑的成本；3.化學(xué)產(chǎn)量、光學(xué)產(chǎn)率及儀器設(shè)備的容量；4.無效對(duì)映體外消旋化的難易程度；5.反應(yīng)總步驟數(shù)；6.拆分步驟在整個(gè)全合成反應(yīng)中的先后位置。在上述六方面中，不容忽視的是第六方面。從經(jīng)濟(jì)角度看，拆分(或不對(duì)稱合成)這一步在整個(gè)全合成反應(yīng)中進(jìn)行得越早越好。因?yàn)橥庀拿恳徊絼?shì)必帶走50的反應(yīng)物，拆分得越早，經(jīng)濟(jì)價(jià)值越高。工業(yè)合成光學(xué)活性化合物的重要性越來越得到人們的重視。首先，光學(xué)純度對(duì)生物活性具有重要作用。如何

8、制備高效、低毒、低副作用的各種藥物、農(nóng)藥、性誘劑、生長素等是向工業(yè)合成光學(xué)活性物質(zhì)提出的挑戰(zhàn)。其次，只含單一對(duì)映體的各類合成物質(zhì)勢(shì)必大大減少其對(duì)環(huán)境的污染作用，這也是環(huán)保方面所提出的重要課題。最后，從經(jīng)濟(jì)角度看，提高產(chǎn)品的光學(xué)純度，也即提高其經(jīng)濟(jì)價(jià)值。因此，光學(xué)活性化合物的工業(yè)合成必將成為眾人注目的焦點(diǎn)。路線一至三：有的拆分步驟靠后；有的原料不易得到；有的步驟較長；有的需要使用價(jià)格昂貴、毒性較大的原料；有的中間體及產(chǎn)物的分離難以工業(yè)化。四、目標(biāo)化合物新合成線路設(shè)計(jì)該路線優(yōu)點(diǎn)較多：原料易得、步驟較短、條件溫和、收率較高。該路線在合成工藝的第一步就引入手性助劑L薄荷醇，可控的合成了2位手性已定的五

9、元雜環(huán)化合物，這是它優(yōu)于其它路線的一個(gè)顯著特點(diǎn)。因此，選抒該路線在工藝上予以改進(jìn)，使之更加適合工業(yè)化生產(chǎn)8。 以乙醛酸和L-薄荷醇為原料進(jìn)行酯化反應(yīng)，產(chǎn)物回流脫水后與1,4-二噻烷-2，5-二醇反應(yīng)，在三乙胺和石油醚的混合溶液中結(jié)晶，得(2R，5R)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯，經(jīng)氯化亞砜氯化后，與三甲基硅烷保護(hù)的胞嘧啶反應(yīng)，在磷酸二氫鉀溶液中經(jīng)硼氫化鈉還原，并與水楊酸成鹽，得(2R)-羥甲基-(5S)-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷單水楊酸鹽，最后在三乙胺作用下游離轉(zhuǎn)化為拉米夫定。五、 拉米夫定步驟工藝流程設(shè)計(jì)及工藝流程操作簡(jiǎn)述1、 工藝流程設(shè)計(jì)整個(gè)工藝總

10、體上分為五個(gè)工段，包括酰胺化、酰胺酯化、甲基化、銨化和辛伐他汀制備五個(gè)單元反應(yīng)，以及減壓操作、水洗、萃取、蒸餾、過濾、抽濾中空干燥等一系列單元過程。以方框和圓框分別表示單元過程及單元反應(yīng)，以箭頭表示物料和載能介質(zhì)流向，該設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝流程方框圖如下所示 2、工藝流程操作簡(jiǎn)述2.1 二羥基乙酸L-薄荷醇酯的制備在裝有攪拌器、分水器、溫度計(jì)的三口燒瓶中，依次加入乙醛酸溶，L-薄荷醇濃硫酸，正己烷，攪拌下減壓回流脫水，冷卻至室溫，加水洗滌，棄去水層，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH，加入新配制的亞硫酸氫鈉的溶液，室溫?cái)嚢瑁秩∷畬?，用正己烷洗，飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH，滴加含有甲醛的水溶液，室溫?cái)嚢?，有白色固體

11、析出，冰水浴冷卻，過濾，水洗，烘干得產(chǎn)品。2.2 2R，5R-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯的制備反應(yīng)瓶中加入乙酸、甲苯，攪拌，回流脫水。冷卻至室溫，加入2,5-二噻烷-1，4-二醇，攪拌，過濾，濃縮濾液，冷卻，低溫下滴加三乙胺的正己烷溶液，所得懸浮液在下攪拌，過濾得白色固體。2.3 （2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯的制備。將2bH入到干燥DMF氯甲烷中，攪拌冷卻，滴加氯化亞砜的二氯甲烷溶液，繼續(xù)攪拌，減壓濃縮，冷至室溫得氯化物。胞嘧啶，硫酸胺和六甲基二硅胺烷于甲苯中加熱回流，得到透明溶液。滴加三乙胺，在維持緩緩回流條件下

12、滴加上述反應(yīng)所得的氯化液，用二氯甲烷洗滌滴液漏斗，將得到的混合物加熱回流，冷卻，滴加三乙胺的水溶液，懸浮液攪拌，滴加己烷，攪拌，過濾，用溫水和乙酸異丙酯洗滌固體，得灰白色固體。2.4 拉米夫定的制備將磷酸氫二鉀溶于水中，攪拌，加入無水乙醇，懸浮液攪拌滴加含有25氫氧化鈉的硼氫化鉀的水溶液，混合物攪拌，TLC法判斷反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完畢，靜置，分液，棄除下層溶液，上層溶液用鹽酸調(diào)pH，再用氫氧化鈉液調(diào)pH，用甲苯提取除去L-薄荷醇，蒸干溶劑，殘余物加入水楊酸，加熱至全溶，隨后降溫?cái)嚢栉鼍В^濾得白色固體，固體中滴加乙醇，升溫溶解，全溶后加入三乙胺，溶液冷卻、析晶得白色固體，丙酮溶液沈滌。5、 總結(jié)拉

13、米夫定的工業(yè)化合成，采用乙醛酸和L薄荷醇酯化得二羥乙酸L-薄荷醇酯，通過優(yōu)化反應(yīng)時(shí)間、母液處理、帶水劑和真空度等條件，產(chǎn)品收率提高至80以上。然后，二羥乙酸L-薄荷醇酯與1，4-二噻烷-2，5-二醇反應(yīng)，通過改變反應(yīng)時(shí)間和溫度，反應(yīng)產(chǎn)物(2R，5R)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯收率由73提高至78。再經(jīng)過氯化、糖苷化反應(yīng)，改變反應(yīng)催化劑，中間體(2R，5s)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯收率和文獻(xiàn)報(bào)道持平，達(dá)到52。最后經(jīng)還原得拉米夫定，通過改變還原劑，產(chǎn)品收率達(dá)到80以上。拉米夫定總收率達(dá)到28.8。對(duì)產(chǎn)品本土工業(yè)化生產(chǎn)具有積極

14、的指導(dǎo)意義。三乙股作為輔助析晶溶媒和L-薄荷醇作為手性誘導(dǎo)溶劑起到了重要作用。拉米夫定制備過程中投料需嚴(yán)格控制L-薄荷醇的旋光度達(dá)到48。，以保證成品的比旋達(dá)到要求。反應(yīng)過程中三步產(chǎn)物在析晶過程中采用了三乙胺作為輔助析晶的溶媒，三乙胺在拉米夫定合成過程中對(duì)最終產(chǎn)品手性構(gòu)型確立起到重要作用，直接影響到成品的質(zhì)量(對(duì)映體含量是否符合美國藥典要求的標(biāo)準(zhǔn))。 參考文獻(xiàn)1 張超,安曉霞,張志慧,楊漸飛.拉米夫定的合成.會(huì)議論文-2004.2 扈占坤,拉米夫定及組胺H3受體拮抗劑的合成.學(xué)位論文2008.3 陳越磊,岑均達(dá).拉米夫定合成路線圖解.J-中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2005,36(1).4 黃海舟.HI

15、V逆轉(zhuǎn)錄酶、HBVDNA聚合酶抑制劑拉米夫定及衍生物的不對(duì)稱合成研究.學(xué)位論文.2008.5 王先登，陳國華，熊成文，WANG Xian-deng，CHEN Guo-hua，.XIONG Cheng-wen. 拉米夫定的合成工藝改進(jìn).J.中國藥物化學(xué)雜志.2008,18(3).6 劉瑋煒,龔峰,程亮,趙躍強(qiáng),唐麗娟.LIU Wei-wei，GONG Feng，CHENG Liang，ZHAO Yue-qiang，TANG Li-juan. 拉米夫定的合成和應(yīng)用研究進(jìn)展.J.-淮海工學(xué)院學(xué)報(bào).（自然科學(xué)版）2008,17(3).7 曹珍艷，堿性紫5、鹽酸蘭地洛爾、三鹵異氰尿酸的合成以及拉米夫定的

16、工藝設(shè)計(jì).學(xué)位論文.2008.8 徐鳳杰,楊永忠,XU Feng-jie，YANG Yong-zhong.拉米夫定的合成進(jìn)展.J.-云南化工.2009,36(6).9 陳衛(wèi)華,鹽酸肼屈嗪、拉米夫定和左旋薄荷酰胺的合成.學(xué)位論文.2009.10 馬紅梅,鮑副剛.抗病毒藥拉米夫定及其類似物合成研究概況.J.-沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào).2003,20(4). 化學(xué)化工學(xué)院課程設(shè)計(jì)評(píng)分表專業(yè)班級(jí) 化工1003 姓名 李首雁 學(xué)號(hào) 201006010310 評(píng)價(jià)單元評(píng)價(jià)要素評(píng)價(jià)內(nèi)涵滿分評(píng)分知識(shí)水平30%文獻(xiàn)查閱與知識(shí)運(yùn)用能力能獨(dú)立查閱文獻(xiàn)資料，并能合理地運(yùn)用到課程設(shè)計(jì)之中；能將所學(xué)課程（專業(yè)）知識(shí)準(zhǔn)確地運(yùn)用到課程設(shè)計(jì)之中，并歸納總結(jié)本課程設(shè)計(jì)所涉及的有關(guān)課程知識(shí)20課程設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì)能力課程設(shè)計(jì)整體思路清晰，課程設(shè)計(jì)方案合理可行10說明書質(zhì)量50%文題相符與課程設(shè)計(jì)任務(wù)書題目相符，內(nèi)容與文題相符5寫作水平整體思路清晰，結(jié)構(gòu)合理，層次分明，語言表達(dá)