靶向制劑概述

1、整理課件第十二章第十二章 靶向制劑靶向制劑 Target-oriented Preparations藥劑教研室張娜整理課件本章要求本章要求掌握靶向制劑的掌握靶向制劑的基本概念基本概念和設計基礎和設計基礎學習靶向制劑的學習靶向制劑的分類分類掌握掌握脂質(zhì)體脂質(zhì)體的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標準，了解脂質(zhì)體制劑的發(fā)展方向。量標準，了解脂質(zhì)體制劑的發(fā)展方向。 掌握掌握微球、微囊、微粒、納米粒、納米球、納微球、微囊、微粒、納米粒、納米球、納米囊及乳劑、微乳米囊及乳劑、微乳的基本概念、原理與制備方的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標準，了解微粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展方向。法、質(zhì)量標

2、準，了解微粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展方向。 主動靶向主動靶向和和被動靶向被動靶向的區(qū)別，各有何種靶向手的區(qū)別，各有何種靶向手段段 整理課件Main Contents第一節(jié)第一節(jié) Introduction第二節(jié)第二節(jié) 靶向制劑設計的生物學基礎靶向制劑設計的生物學基礎第三節(jié)第三節(jié) Liposomes第四節(jié)第四節(jié) Nanoparticles第五節(jié)第五節(jié) Emulsion and microemulsion第六節(jié)第六節(jié) Microspheres第七節(jié)第七節(jié) Active target-oriented preparations第八節(jié)第八節(jié) physi-chemical target-oriented prepa

3、rations整理課件Introduction 靶向給藥系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng) (target-oriented drug delivery system,簡稱簡稱TODDS)又稱靶向制劑又稱靶向制劑 是借助是借助載體、配體或抗體載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集濃集于靶組織、靶于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結構的制劑。器官、靶細胞或細胞內(nèi)結構的制劑。整理課件target-oriented drug delivery system是本世紀后期醫(yī)藥學領域的一個熱門課題；是本世紀后期醫(yī)藥學領域的一個熱門課題；是一種安

4、全高效的藥物傳遞途徑和技術；是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術；是促進藥物臨床應用的關鍵是促進藥物臨床應用的關鍵, ,已取得了可喜的已取得了可喜的成果。成果。整理課件 TODDS誕生于誕生于20世紀世紀70年代，早期年代，早期TODDS主要主要是針對癌癥的治療藥物，是針對癌癥的治療藥物， 但隨著研究的深入但隨著研究的深入, TODDS已被引申到已被引申到“運載運載”多多種藥品，一誕生就受到了各國藥學家的重視。種藥品，一誕生就受到了各國藥學家的重視。TODDS整理課件1995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達到數(shù)億美元。年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達到數(shù)億美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。瑞典已有淀粉微球的商品

5、出售。1984年日本成功研制出年日本成功研制出TODDS藥物，現(xiàn)已上市。藥物，現(xiàn)已上市。TODDS整理課件我國于我國于20世紀世紀80年代開始年代開始TODDS的研究的研究在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。上市。我國我國TODDS的研究方向的研究方向TODDS整理課件藥物藥物- -糖蛋白受體結合物糖蛋白受體結合物藥物藥物- -抗體結合物抗體結合物 白蛋白微球白蛋白微球明膠微球明膠微球乙基纖維素微球乙基纖維素微球白蛋白納米粒白蛋白納米粒聚乳酸納米粒等聚乳酸納米粒

6、等 整理課件 一、一、TODDS的分類的分類 1. 從藥物到達的部位講，從藥物到達的部位講， TDDS可分為三級：可分為三級： 第一級指到達特定的器官或組織；第一級指到達特定的器官或組織； 第二級指到達器官或組織內(nèi)的特定的細胞（如腫第二級指到達器官或組織內(nèi)的特定的細胞（如腫瘤細胞而瘤細胞而 不是正常細胞，肝細胞而不是不是正常細胞，肝細胞而不是Kupffer細細胞）；胞）； 第三級指到達靶細胞內(nèi)的特定的細胞器（例如溶第三級指到達靶細胞內(nèi)的特定的細胞器（例如溶酶體）。酶體）。 整理課件2. 從靶向傳遞機理分類，從靶向傳遞機理分類，TDDS大體可分為三類：大體可分為三類： 被動靶向制劑；被動靶向制劑

7、； 主動靶向制劑；主動靶向制劑； 物理化學靶向制劑。物理化學靶向制劑。TODDS整理課件靶向制劑的設計靶向制劑的設計1 1 被動靶向被動靶向即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體(microparticles drug delivery systems)(microparticles drug delivery systems) 通過正常的生理過程運通過正常的生理過程運送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；整理課件靶向制劑的設計靶向制劑的設計2 2 主動靶向主動靶向是指表面經(jīng)是指表面經(jīng)修飾修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被單核吞噬系統(tǒng)識

8、別不被單核吞噬系統(tǒng)識別PEGPEG化化整理課件靶向制劑的設計靶向制劑的設計2 2 主動靶向主動靶向是指表面經(jīng)是指表面經(jīng)修飾修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，其上連接有特殊的配體，其上連接有特殊的配體，使其能夠與靶細胞的受體結合使其能夠與靶細胞的受體結合；CellMicro-particles主動靶向制劑與靶細胞受體的結合主動靶向制劑與靶細胞受體的結合整理課件主動靶向制劑與細胞膜受體的結合主動靶向制劑與細胞膜受體的結合整理課件靶向制劑的設計靶向制劑的設計3 3 物理化學靶向物理化學靶向是用某些物理化學方法是用某些物理化學方法將藥物傳輸?shù)教囟ú课粚⑺幬飩鬏數(shù)教囟ú课欢_到靶向；而達到

9、靶向；磁磁溫度溫度pHpH整理課件靶向制劑的載體靶向制劑的載體大分子連接物大分子連接物( (macromolecular conjugates) Microparticlessystemsliposomespolymeric nanoparticle block copolymer micelledendrimer（樹突體（樹突體）整理課件大分子連接物大分子連接物大分子連接物大分子連接物(macromolecular conjugates)是指是指藥物與大分子載體共價連接。藥物與大分子載體共價連接。常用的大分子載體包括合成聚合物及內(nèi)源性蛋白如人常用的大分子載體包括合成聚合物及內(nèi)源性蛋白如人血清

10、白蛋白、單抗等。血清白蛋白、單抗等。藥物與大分子載體的共價連接應能控制藥物釋放。藥物與大分子載體的共價連接應能控制藥物釋放。整理課件 Macromolecular conjugates整理課件Microparticles drug delievey systems微粒給藥系統(tǒng)為分子組裝體，藥物分子包裹在載體內(nèi)，微粒給藥系統(tǒng)為分子組裝體，藥物分子包裹在載體內(nèi)，通常在微粒核心。通常在微粒核心。和大分子連接物相比，微粒給藥系統(tǒng)可使藥物與周圍和大分子連接物相比，微粒給藥系統(tǒng)可使藥物與周圍環(huán)境分離，保護藥物避免酶的降解。環(huán)境分離，保護藥物避免酶的降解。由于不需共價連接，因此一種藥物載體可裝載不同種由于不

11、需共價連接，因此一種藥物載體可裝載不同種類的藥物，并且較大分子連接物有更高的載藥量。類的藥物，并且較大分子連接物有更高的載藥量。 整理課件整理課件 脂質(zhì)體脂質(zhì)體脂質(zhì)體（脂質(zhì)體（liposomesliposomes）是將藥物包封于是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。形成的微型泡囊。 整理課件 聚合物納米粒聚合物納米粒聚合物納米粒（聚合物納米粒（polymeric nanoparticle）由各種生物相容性聚合物（由各種生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，制成，粒徑在粒徑在101000 nm。藥物被包裹在載體膜內(nèi)稱為納米囊，藥物被包裹在載

12、體膜內(nèi)稱為納米囊，藥物分散在載體基質(zhì)中稱為納米球。藥物分散在載體基質(zhì)中稱為納米球。 整理課件 嵌段共聚物膠團嵌段共聚物膠團嵌段共聚物膠團嵌段共聚物膠團（block copolymer micelle）是球形、納米化的兩親性是球形、納米化的兩親性共聚物的超分子裝載體，共聚物的超分子裝載體，粒徑粒徑10100 nm。膠團中心可包裹疏水藥物，膠團中心可包裹疏水藥物，其親水性外殼可使膠團分散于水中。其親水性外殼可使膠團分散于水中。 整理課件 樹突體樹突體樹突體（樹突體（Dendrimer）是一類新興的微粒給藥系統(tǒng)，是是一類新興的微粒給藥系統(tǒng)，是合成的多分枝的單分散性大分子。合成的多分枝的單分散性大分子

13、。當其分子量增加到一定程度時可當其分子量增加到一定程度時可形成球狀，其中心空穴形成球狀，其中心空穴可包裹藥物，其外殼的多分枝可包裹藥物，其外殼的多分枝可作為主動靶向因子的連接點?？勺鳛橹鲃影邢蛞蜃拥倪B接點。 整理課件樹突體樹突體樹突體外殼的多分枝部位可作為與藥物分子共價連接樹突體外殼的多分枝部位可作為與藥物分子共價連接的位點，這樣，樹突體還可作為大分子連接物應用。的位點，這樣，樹突體還可作為大分子連接物應用。 整理課件 被動靶向制劑；被動靶向制劑； 主動靶向制劑；主動靶向制劑； 物理化學靶向制劑。物理化學靶向制劑。TODDS分類介紹分類介紹整理課件是是采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等采用脂

14、質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等作為作為載體材料，將藥物包裹或嵌入載體材料，將藥物包裹或嵌入其中其中制成各種類型的、制成各種類型的、可被不同器官可被不同器官(組織、細胞組織、細胞)阻留或攝取的阻留或攝取的膠體或混懸微粒制劑。膠體或混懸微粒制劑。（一）被動靶向制劑一）被動靶向制劑整理課件 （一）被動靶向制劑（一）被動靶向制劑迄今，研究最多的迄今，研究最多的被動靶向被動靶向給藥制劑是給藥制劑是 LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticles整理課件整理課件整理課件整理課件整理課件 表表1 臨床試驗的部分抗癌藥被動靶向給藥制劑及其載體臨床試驗的部分抗

15、癌藥被動靶向給藥制劑及其載體 藥藥 物物 載載 體體 靶靶 部部 位位 阿霉素阿霉素 脂質(zhì)體脂質(zhì)體 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直腸癌或多發(fā)性骨髓直腸癌或多發(fā)性骨髓 淀粉淀粉微球微球 直腸和肝癌直腸和肝癌 聚甲基丙烯酸酯聚甲基丙烯酸酯納米球納米球 肝細胞瘤肝細胞瘤平陽霉素平陽霉素 WO乳劑乳劑 乳腺癌、頸部水囊瘤乳腺癌、頸部水囊瘤 脂質(zhì)體脂質(zhì)體 大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤順順 鉑鉑 白蛋白白蛋白微球微球 肝肉瘤肝肉瘤氟尿嘧啶氟尿嘧啶 EC微囊微囊 上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌 淀粉淀粉微球微球 肝癌肝癌絲裂霉素絲裂霉素 淀粉淀粉微球微球 直腸癌、直腸癌、肝癌

16、肝癌 白蛋白白蛋白微球微球 肝癌肝癌 EC微囊微囊 乳腺癌乳腺癌,宮頸癌宮頸癌,胃癌、肝癌胃癌、肝癌 整理課件 被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小微粒的粒徑大小。通常小于通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；小于小于7m時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝??；時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝??；大于大于7m的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。

17、被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性整理課件 被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性 除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)除粒徑外，微粒表面的性質(zhì) 如如 荷電性荷電性 疏水性疏水性 表面張力表面張力等等 對藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。對藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。 一般而言，表面帶負電荷的微粒已被肝臟攝??；一般而言，表面帶負電荷的微粒已被肝臟攝??； 表面帶正電荷的微粒已被肺攝取。表面帶正電荷的微粒已被肺攝取。 整理課件 （二）主動靶向制劑（二）主動靶向制劑 是用修飾的藥物載體作為是用修飾的藥物載體作為“導彈導彈”，將藥物定向，將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。地運送到靶區(qū)

18、濃集發(fā)揮藥效的制劑。 主動靶向制劑包括：主動靶向制劑包括： 修飾的藥物載體制劑修飾的藥物載體制劑 前體藥物制劑前體藥物制劑Modified liposomesModified liposomesModifiedModified micropaticlesmicropaticlesModifiedModified nanoparticlesnanoparticles整理課件 修飾的藥物載體制劑修飾的藥物載體制劑 修飾用配體修飾用配體 受體的配體；受體的配體；單克隆抗體；單克隆抗體； 高分子物質(zhì)（對某些化學物質(zhì)敏感）高分子物質(zhì)（對某些化學物質(zhì)敏感） 整理課件 粒徑小于粒徑小于4m的的被動靶向載藥微

19、粒被動靶向載藥微粒表面表面 經(jīng)受體的配體、經(jīng)受體的配體、 單克隆抗體或單克隆抗體或 其他化學物質(zhì)修飾后，其他化學物質(zhì)修飾后，能避免巨噬細胞的攝取而到達特定的靶部位能避免巨噬細胞的攝取而到達特定的靶部位整理課件整理課件 前體藥物前體藥物 (Prodrugs)將藥物修飾成前體藥物，將藥物修飾成前體藥物，也能通過在體內(nèi)特定靶區(qū)也能通過在體內(nèi)特定靶區(qū)激活而發(fā)揮作用。激活而發(fā)揮作用。整理課件 （三）物理化學靶向制劑（三）物理化學靶向制劑 采用某些物理和化學方法使靶向制劑在特定部位采用某些物理和化學方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的制劑。發(fā)揮藥效的制劑。物理化學靶向制劑包括物理化學靶向制劑包括磁性靶向制劑

20、磁性靶向制劑栓塞靶向制劑栓塞靶向制劑 熱敏靶向制劑熱敏靶向制劑 pH敏感的靶向制劑敏感的靶向制劑整理課件 二、二、TODDS的作用特點的作用特點 TODDS可提高藥品的可提高藥品的 安全性安全性 可靠性可靠性有效性有效性患患者者順順從從性性整理課件 二、二、TODDS的作用特點的作用特點 TODDS可解決藥物在其它制劑給藥時可能遇到的問題：可解決藥物在其它制劑給藥時可能遇到的問題：藥劑學方面的穩(wěn)定性低或溶解度??；藥劑學方面的穩(wěn)定性低或溶解度小；生物藥劑學方面的低吸收或生物學不穩(wěn)定性生物藥劑學方面的低吸收或生物學不穩(wěn)定性( (酶、酶、pHpH值等值等) )；藥物動力學方面的半衰期短和分布面廣而缺

21、乏特異性；藥物動力學方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細胞屏障等。臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細胞屏障等。 整理課件二、二、TODDS的作用特點的作用特點為何靶向制劑為何靶向制劑具有這些特點？具有這些特點？整理課件大多數(shù)藥物以常規(guī)的劑型給藥后，通常被細胞、大多數(shù)藥物以常規(guī)的劑型給藥后，通常被細胞、組織或器官攝取，組織或器官攝取，自由地分布于體內(nèi)自由地分布于體內(nèi)，而不是定，而不是定向分布于其藥理學的受體。這主要是由于體內(nèi)對向分布于其藥理學的受體。這主要是由于體內(nèi)對藥物存在巨大屏障。藥物存在巨大屏障。原因分析原因分析二、二、TODDS的作用特點的

22、作用特點整理課件口服給藥要受到兩種效應的影響，即胃腸道上皮口服給藥要受到兩種效應的影響，即胃腸道上皮細胞中酶系的降解、代謝及肝中各酶系的生物代細胞中酶系的降解、代謝及肝中各酶系的生物代謝。許多藥物很大一部分因首過效應而代謝失活，謝。許多藥物很大一部分因首過效應而代謝失活，如多肽、蛋白類藥物、如多肽、蛋白類藥物、-受體阻滯劑等。為獲得受體阻滯劑等。為獲得良好的治療效果，通常不得不將口服給藥改為注良好的治療效果，通常不得不將口服給藥改為注射等其它途徑給藥。射等其它途徑給藥。原因分析原因分析二、二、TODDS的作用特點的作用特點整理課件由于通過注射途徑的非靶向藥物可無特異性地分由于通過注射途徑的非靶

23、向藥物可無特異性地分布在全身循環(huán)中，在到達靶部位之前，要經(jīng)過同布在全身循環(huán)中，在到達靶部位之前，要經(jīng)過同蛋白結合、排泄、代謝、分解等步驟。通常，只蛋白結合、排泄、代謝、分解等步驟。通常，只有少量藥物才能達到靶組織、靶器官、靶細胞。有少量藥物才能達到靶組織、靶器官、靶細胞。二、二、TODDS的作用特點的作用特點原因分析原因分析整理課件要提高靶區(qū)的藥物濃度就必須提高全身循環(huán)系統(tǒng)要提高靶區(qū)的藥物濃度就必須提高全身循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度，這就必須增加劑量但同時也增大了的藥物濃度，這就必須增加劑量但同時也增大了藥物的毒副作用。特別是對于抗癌藥物，在殺滅藥物的毒副作用。特別是對于抗癌藥物，在殺滅癌細胞的同時也

24、殺滅大量正常細胞，因此毒副作癌細胞的同時也殺滅大量正常細胞，因此毒副作用大，病人的順從性也差。用大，病人的順從性也差。 二、二、TODDS的作用特點的作用特點原因分析原因分析整理課件因此，將藥物制成因此，將藥物制成TODDS，即即能特異性的到達靶區(qū)能特異性的到達靶區(qū)提高藥效提高藥效降低毒副作用降低毒副作用二、二、TODDS的作用特點的作用特點原因分析原因分析整理課件 最突出的特點是能將治療藥物最大限度地最突出的特點是能將治療藥物最大限度地運送到靶區(qū)，運送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)濃度使治療藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，治療效果明顯提高。治療效果明顯提高

25、。TODDS優(yōu)點優(yōu)點整理課件其次其次,由于藥物的正常組織分布量由于藥物的正常組織分布量較傳統(tǒng)制劑減少，較傳統(tǒng)制劑減少，所以藥物的毒副作用和不良反應會明顯減輕，所以藥物的毒副作用和不良反應會明顯減輕，達到高效低毒的治療效果。達到高效低毒的治療效果。TODDS優(yōu)點優(yōu)點整理課件 TODDS多為微粒物。由于人體內(nèi)物理和生理作用能多為微粒物。由于人體內(nèi)物理和生理作用能將這些微粒分散體系有選擇地聚集于肝、脾、淋巴等將這些微粒分散體系有選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒載體不僅能保護藥物免遭破壞，而且部位，因此微粒載體不僅能保護藥物免遭破壞，而且能將所載藥品集中傳送到這些部位釋放而發(fā)揮療效能將所載藥品

26、集中傳送到這些部位釋放而發(fā)揮療效。 TODDS優(yōu)點優(yōu)點整理課件理想的理想的TODDSTODDS應具備應具備 定位濃集定位濃集靶向作用靶向作用緩釋效果緩釋效果安全可靠安全可靠控制釋藥控制釋藥 載體無毒且可生物降解載體無毒且可生物降解整理課件三、靶向制劑的質(zhì)量評價三、靶向制劑的質(zhì)量評價 靶性給藥系統(tǒng)的靶向性可由以下三個參數(shù)評價靶性給藥系統(tǒng)的靶向性可由以下三個參數(shù)評價: 1. 相對攝取率（相對攝取率（re ） 2. 靶向效率靶向效率 （te ） 3. 峰濃度比峰濃度比 （Ce ）整理課件1相對攝取率相對攝取率(re) re=(AUCi)p(AUCi)s 式中：式中：AUCAUCi i是由濃度是由濃度

27、- -時間曲線求得的第時間曲線求得的第i i個器官或個器官或組織的藥時曲線下面積，腳標組織的藥時曲線下面積，腳標p p和和s s分別表示藥物制分別表示藥物制劑及藥物溶液。劑及藥物溶液。 re大于大于1表示藥物制劑在該器官或組織有靶向性，表示藥物制劑在該器官或組織有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示無靶向性。表示無靶向性。 整理課件2靶向效率靶向效率(te) te= (AUC)靶靶(AUC)非靶非靶式中：式中：te值表示藥物制劑或藥物溶液對靶器官的選擇值表示藥物制劑或藥物溶液對靶器官的選擇性。性。te值大于值大于1表示藥物制劑對靶器官比某非靶器官有選表示藥

28、物制劑對靶器官比某非靶器官有選擇性；擇性；te值愈大，選擇性愈強；值愈大，選擇性愈強；藥物制劑藥物制劑te值與藥物溶液的值與藥物溶液的te值相比，說明藥物制劑值相比，說明藥物制劑靶向性增強的倍數(shù)。靶向性增強的倍數(shù)。整理課件3峰濃度比峰濃度比(Ce) Ce=(Cmax)p(Cmax)s 式中：式中：Cmax為峰濃度，每個組織或器官中的為峰濃度，每個組織或器官中的Ce值表值表明藥物制劑改變藥物分布的效果明藥物制劑改變藥物分布的效果 Ce值愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。值愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。 整理課件 四、靶向制劑的發(fā)展趨勢四、靶向制劑的發(fā)展趨勢TDDS的研究是本世紀后期醫(yī)藥學

29、領域的一個熱門領域。的研究是本世紀后期醫(yī)藥學領域的一個熱門領域。將藥物通過與將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)單克隆抗體交聯(lián)對藥物進行不影響療效的化學結構修飾，制成具有靶對藥物進行不影響療效的化學結構修飾，制成具有靶向作用的向作用的前體藥物前體藥物是目前是目前TDDS的重要研究思路。的重要研究思路。TODDS整理課件四、靶向制劑的發(fā)展趨勢四、靶向制劑的發(fā)展趨勢基因治療（基因治療（gene therapy）是近年來發(fā)展起來的一種補充人是近年來發(fā)展起來的一種補充人體缺失基因或關閉異?；虻男炉煼?，體缺失基因或關閉異常基因的新療法，對于對于惡性腫瘤惡性腫瘤、先天性遺傳病先天性遺傳病、艾滋病艾滋病、糖尿病及心

30、血管疾病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價值。等的治療具有重大價值。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉導入人體靶位的載體將是核酸酶降解，順利地轉導入人體靶位的載體將是21世紀初靶世紀初靶向給藥制劑研究領域的重要課題。向給藥制劑研究領域的重要課題。TODDS整理課件 目前：目前：TDDS正在由器官水平向細胞水平和分子水平發(fā)展；正在由器官水平向細胞水平和分子水平發(fā)展；由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；由由TDDS的構建研究向功能研究、機理研究和體內(nèi)過程的構建研究向功能研究、

31、機理研究和體內(nèi)過程研究發(fā)展；研究發(fā)展；由基礎研究和應用基礎研究向應用開發(fā)研究發(fā)展。由基礎研究和應用基礎研究向應用開發(fā)研究發(fā)展。 TODDS整理課件 目前：目前：如肝靶向納米粒、單克隆抗體介導前體藥物、腦靶向前如肝靶向納米粒、單克隆抗體介導前體藥物、腦靶向前體藥物、腎靶向前體藥物、肝靶向前體藥物和肺靶向前體藥物、腎靶向前體藥物、肝靶向前體藥物和肺靶向前體藥物的功能、靶向機理和體內(nèi)分布代謝的研究正日益體藥物的功能、靶向機理和體內(nèi)分布代謝的研究正日益增多。增多。 在不久的將來在不久的將來，靶向藥物轉運系統(tǒng)一定會在世界上大部靶向藥物轉運系統(tǒng)一定會在世界上大部分國家內(nèi)廣泛應用并占主導地位。分國家內(nèi)廣泛應

32、用并占主導地位。TODDS整理課件第二節(jié)第二節(jié) 靶向制劑設計的靶向制劑設計的 生物學基礎生物學基礎1。 細胞生物學基礎細胞生物學基礎 細胞攝取細胞攝取 通過上皮屏障通過上皮屏障 外遷外遷 淋巴攝取淋巴攝取2。 藥動學和藥效學基礎藥動學和藥效學基礎整理課件IntroductionTODDSTODDS的概念是的概念是EhrlichPEhrlichP在在19061906年提出的。年提出的。近近100100年來，由于長期對疾病認識的局限和未年來，由于長期對疾病認識的局限和未能在細胞水平和分子水平上了解藥物的作用機能在細胞水平和分子水平上了解藥物的作用機理，以及理，以及TODDSTODDS的載體材料和制

33、備方面的困難，的載體材料和制備方面的困難，直到分子生物學、細胞生物學和材料科學等方直到分子生物學、細胞生物學和材料科學等方面的飛速發(fā)展，才使面的飛速發(fā)展，才使TODDSTODDS的發(fā)展開辟了新天的發(fā)展開辟了新天地。地。整理課件自自2020世紀世紀8080年代初以來，人們開始比較全面地年代初以來，人們開始比較全面地研究研究TODDSTODDS，包括其制法、性質(zhì)、體內(nèi)分布、包括其制法、性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向性評價以及藥效與毒性。靶向性評價以及藥效與毒性。19931993年年FlorenceATFlorenceAT創(chuàng)辦了創(chuàng)辦了Jorunal of Jorunal of Drug TargetingDr

34、ug Targeting，專門刊載專門刊載TODDSTODDS的研究論的研究論文，促進了醫(yī)藥界對文，促進了醫(yī)藥界對TODDSTODDS的重視和深入研究。的重視和深入研究。 整理課件一、細胞生物學基礎一、細胞生物學基礎藥物的靶向傳遞一般有三個途徑。藥物的靶向傳遞一般有三個途徑。一一 是應用生物活性劑是應用生物活性劑( (如單克隆抗體如單克隆抗體) )選擇選擇性地將藥物帶到體內(nèi)特定部位性地將藥物帶到體內(nèi)特定部位( (主動靶向途徑主動靶向途徑) )；二二 是將活性藥物設計成藥理惰性的形式，是將活性藥物設計成藥理惰性的形式，當其到達病變部位后，在化學或酶反應的作用當其到達病變部位后，在化學或酶反應的作

35、用下藥物被活化而起效下藥物被活化而起效( (前藥途經(jīng)前藥途經(jīng)) )；三三 是利用生物惰性的大分子載體系統(tǒng)，直是利用生物惰性的大分子載體系統(tǒng)，直接將藥物帶到體內(nèi)特定部位積累、釋放并發(fā)揮接將藥物帶到體內(nèi)特定部位積累、釋放并發(fā)揮作用作用( (被動靶向途徑被動靶向途徑) )。 整理課件不管采用哪種途徑，不管采用哪種途徑，TODDSTODDS的治療效果都的治療效果都取決于：取決于：藥物本身的藥理活性藥物本身的藥理活性在靶位的積累量在靶位的積累量在靶位的滯留時間在靶位的滯留時間如何提高如何提高靶位的積靶位的積累量和滯累量和滯留時間？留時間？整理課件微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命

36、運 微粒系統(tǒng)給藥后微粒系統(tǒng)給藥后 在血液中分布在血液中分布 與血液中與血液中 單核單核-吞噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞吞噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞 體內(nèi)的單核巨噬細胞的吞噬體內(nèi)的單核巨噬細胞的吞噬 有關物質(zhì)有關物質(zhì) 血漿蛋白的結合血漿蛋白的結合 酶的降解酶的降解 粒徑的大小粒徑的大小 發(fā)生相互作用，根據(jù)發(fā)生相互作用，根據(jù) 轉運到靶部位。轉運到靶部位。 表面性質(zhì)等表面性質(zhì)等 整理課件藥物到達靶位的藥物到達靶位的 解剖學和藥理學途徑解剖學和藥理學途徑靶位靶位血細胞血細胞（細胞外的細胞）（細胞外的細胞）血管內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮細胞細胞間隙細胞間隙（血管外（血管外/細胞外）細胞外）組織細胞內(nèi)組織細胞內(nèi)（血管外（血管外/

37、細胞內(nèi)）細胞內(nèi)）給藥部位細胞給藥部位細胞（上皮）（上皮）血管內(nèi)靶位血管內(nèi)靶位血管外靶位血管外靶位整理課件靶位：靶位：給藥部位細胞給藥部位細胞到達靶位途徑到達靶位途徑給藥部位給藥部位滯留在局部滯留在局部通過給藥部位通過給藥部位進入血液循環(huán)進入血液循環(huán)被動擴散被動擴散主動轉運主動轉運整理課件到達靶位途徑到達靶位途徑滯留在給藥部位局部滯留在給藥部位局部主動轉運主動轉運被動擴散被動擴散Microparticles粘附粘附內(nèi)吞內(nèi)吞 釋放釋放游離藥物游離藥物內(nèi)吞內(nèi)吞主動識別主動識別藥物釋放藥物釋放整理課件靶位：靶位：血管內(nèi)靶位血管內(nèi)靶位到達靶位途徑到達靶位途徑通過給藥部位進入血液循環(huán)通過給藥部位進入血液循

38、環(huán)滯留在血管中滯留在血管中血細胞血細胞（細胞外的細胞）（細胞外的細胞）血管內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮細胞隨血液循環(huán)進行組織分布隨血液循環(huán)進行組織分布整理課件靶位：靶位：血管內(nèi)靶位血管內(nèi)靶位到達靶位途徑到達靶位途徑滯留在血管中靶向制劑滯留在血管中靶向制劑血細胞血細胞（細胞外的細胞）（細胞外的細胞）血管內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮細胞主動細胞識別主動細胞識別被動擴散被動擴散內(nèi)吞內(nèi)吞藥物釋放藥物釋放藥物釋放藥物釋放整理課件主動轉運主動轉運被動擴散被動擴散Microparticles粘附粘附內(nèi)吞內(nèi)吞 釋放釋放游離藥物游離藥物選擇靶向因子選擇靶向因子確定靶點確定靶點到達靶位途徑到達靶位途徑血管內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮細胞藥物釋放藥物

39、釋放內(nèi)吞內(nèi)吞特殊內(nèi)皮細胞受體特殊內(nèi)皮細胞受體病變內(nèi)皮細胞受體病變內(nèi)皮細胞受體主動轉運受體主動轉運受體整理課件到達靶位途徑到達靶位途徑靶位：靶位：血管外靶位血管外靶位通過給藥部位進入血液循環(huán)通過給藥部位進入血液循環(huán)隨血液循環(huán)進行組織分布隨血液循環(huán)進行組織分布組織細胞內(nèi)組織細胞內(nèi)（血管外（血管外/細胞內(nèi)）細胞內(nèi)）細胞間隙細胞間隙（血管外（血管外/細胞外）細胞外）穿過血管上皮穿過血管上皮整理課件靶位：靶位：細胞間隙細胞間隙 （血管外（血管外/細胞外）細胞外）到達靶位途徑到達靶位途徑穿過血管上皮到達組織間隙穿過血管上皮到達組織間隙主動識別主動識別滯留在組織中滯留在組織中藥物釋放藥物釋放藥物釋放藥物釋放

40、整理課件靶位：靶位：細胞細胞細胞細胞 （血管外（血管外/細胞內(nèi)）細胞內(nèi)）到達靶位途徑到達靶位途徑穿過細胞上皮穿過細胞上皮主動轉運主動轉運被動擴散被動擴散Microparticles粘附粘附內(nèi)吞內(nèi)吞 釋放釋放游離藥物游離藥物藥物釋放藥物釋放內(nèi)吞內(nèi)吞整理課件 總結總結通過通過主動或被動主動或被動方式藥物能選擇性地接方式藥物能選擇性地接近其藥理學受體并與之發(fā)生作用。近其藥理學受體并與之發(fā)生作用。通過細胞受體對配體或抗體的識別作用而接近通過細胞受體對配體或抗體的識別作用而接近體內(nèi)的特定細胞、組織或器官的方式為主動途體內(nèi)的特定細胞、組織或器官的方式為主動途徑。徑。被動過程有賴于藥物被動過程有賴于藥物-載

41、體系統(tǒng)在體內(nèi)的正常載體系統(tǒng)在體內(nèi)的正常分布模式分布模式到達靶位途徑到達靶位途徑整理課件TODDSTODDS的體內(nèi)分布的體內(nèi)分布微粒給藥系統(tǒng)如各種微球、脂質(zhì)體、納米粒、乳微粒給藥系統(tǒng)如各種微球、脂質(zhì)體、納米粒、乳劑等劑等 的粒徑可以從數(shù)十個納米至數(shù)十個微米不的粒徑可以從數(shù)十個納米至數(shù)十個微米不等。由于微粒粒徑很小，以及所使用的載體材等。由于微粒粒徑很小，以及所使用的載體材料的特性，導致微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)分布有其料的特性，導致微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)分布有其特殊性，或者說微粒給藥系統(tǒng)改變了藥物原有特殊性，或者說微粒給藥系統(tǒng)改變了藥物原有的體內(nèi)分布特性。的體內(nèi)分布特性。 被動靶向性被動靶向性整理課件 分類

42、討論分類討論細胞攝取細胞攝取通過上皮屏障通過上皮屏障外遷外遷淋巴攝取淋巴攝取決定藥物靶向決定藥物靶向傳遞的各種生傳遞的各種生物學過程和因物學過程和因素素整理課件 一一 細胞攝取細胞攝取低分子量藥物通過簡單擴散進入或通過各種細低分子量藥物通過簡單擴散進入或通過各種細胞。胞。TODDSTODDS通常由大分子集合體組成，不能通通常由大分子集合體組成，不能通過簡單擴散進入細胞，而是通過內(nèi)吞作用進入過簡單擴散進入細胞，而是通過內(nèi)吞作用進入胞內(nèi)。胞內(nèi)。 內(nèi)吞作用分為吞噬作用和吞飲作用內(nèi)吞作用分為吞噬作用和吞飲作用吞噬作用指捕獲顆粒狀物質(zhì)，而吞飲作用適用吞噬作用指捕獲顆粒狀物質(zhì)，而吞飲作用適用于液體的捕獲。

43、于液體的捕獲。 決定靶向的決定靶向的生物學因素生物學因素整理課件細胞對藥物的吞噬和吞飲攝取細胞對藥物的吞噬和吞飲攝取 整理課件吞噬作用吞噬作用吞噬作用由單核巨噬細胞系統(tǒng)吞噬作用由單核巨噬細胞系統(tǒng)( (MPS)MPS)的吞的吞噬細胞來完成。噬細胞來完成。這一過程由細胞吸附的血液中的特殊物這一過程由細胞吸附的血液中的特殊物質(zhì)質(zhì)( (如免疫球蛋白如免疫球蛋白IgGIgG和補體和補體C3bC3b，這些成這些成分又稱為分又稱為調(diào)理素調(diào)理素) )和巨噬細胞上的相關受和巨噬細胞上的相關受體介導。體介導。決定靶向的決定靶向的生物學因素生物學因素整理課件吞噬作用吞噬作用微粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的微

44、粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化而微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理而微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化又決定了粒子以何種方式被內(nèi)吞化又決定了粒子以何種方式被內(nèi)吞例如，用例如，用N-N-乙基馬來酰亞胺處理過的紅細胞可乙基馬來酰亞胺處理過的紅細胞可被補體被補體C3bC3b因子調(diào)理，一旦調(diào)理化的紅細胞與因子調(diào)理，一旦調(diào)理化的紅細胞與膜受體接觸就被吞噬。膜受體接觸就被吞噬。決定靶向的決定靶向的生物學因素生物學因素整理課件吞噬作用吞噬作用微粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的微粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋

45、白調(diào)理化程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化親水性強的微粒調(diào)理化程度比疏水性粒子的調(diào)親水性強的微粒調(diào)理化程度比疏水性粒子的調(diào)理化程度更低，因而被吞噬攝取的量也更少理化程度更低，因而被吞噬攝取的量也更少 PEG化決定靶向的決定靶向的生物學因素生物學因素整理課件吞飲作用吞飲作用與吞噬作用相比，吞飲作用更普遍，幾與吞噬作用相比，吞飲作用更普遍，幾乎存在于所有細胞中乎存在于所有細胞中( (包括吞噬細胞包括吞噬細胞) )。另外，吞噬需要血清調(diào)理素介導，而吞另外，吞噬需要血清調(diào)理素介導，而吞飲不需要任何外部刺激。飲不需要任何外部刺激。 吞飲是大分子通過吸附結合到細胞膜表吞飲是大分子通過吸附結合到細胞膜表面被內(nèi)化的過

46、程。面被內(nèi)化的過程。 決定靶向的決定靶向的生物學因素生物學因素整理課件吞飲作用吞飲作用大分子附著到普通細胞表面的任意位點大分子附著到普通細胞表面的任意位點而內(nèi)化的過程，稱為簡單的非特異性吞而內(nèi)化的過程，稱為簡單的非特異性吞飲作用；飲作用；如果結合到細胞表面特異性受體而內(nèi)化如果結合到細胞表面特異性受體而內(nèi)化的過程，則稱為受體介導的吞飲作用。的過程，則稱為受體介導的吞飲作用。 決定靶向的決定靶向的生物學因素生物學因素整理課件吞飲作用吞飲作用非特異性的吞飲攝取取決于被吞飲物質(zhì)的粒子非特異性的吞飲攝取取決于被吞飲物質(zhì)的粒子大小大小( (分子量和構型分子量和構型) )、電荷、疏水性。、電荷、疏水性。對聚

47、陽離子大分子的吞飲攝取量高于對中性大對聚陽離子大分子的吞飲攝取量高于對中性大分子或陰離子大分子的攝取量。分子或陰離子大分子的攝取量。細胞的吞飲攝取速率隨被吞飲物質(zhì)的疏水性的細胞的吞飲攝取速率隨被吞飲物質(zhì)的疏水性的增加而增高。被吞飲物質(zhì)的分子體積愈大愈不增加而增高。被吞飲物質(zhì)的分子體積愈大愈不利于其跨膜轉移。利于其跨膜轉移。決定靶向的決定靶向的生物學因素生物學因素整理課件吞飲作用吞飲作用受體介導的內(nèi)吞攝取是由多種生理配體受體介導的內(nèi)吞攝取是由多種生理配體對受體的識別作用來實現(xiàn)的對受體的識別作用來實現(xiàn)的這些配體包括代謝物、激素、免疫球蛋這些配體包括代謝物、激素、免疫球蛋白和病原體白和病原體(如病毒

48、、細菌和植物毒素如病毒、細菌和植物毒素)等。等。決定靶向的決定靶向的生物學因素生物學因素整理課件 通過上皮屏障通過上皮屏障藥物跨越上皮障礙的轉運途徑有被動擴散、主動吸收、藥物跨越上皮障礙的轉運途徑有被動擴散、主動吸收、易化擴散、選擇性和非選擇性細胞內(nèi)吞作用。易化擴散、選擇性和非選擇性細胞內(nèi)吞作用。此外，極性物質(zhì)還能經(jīng)擴散通過上皮細胞間的緊密連此外，極性物質(zhì)還能經(jīng)擴散通過上皮細胞間的緊密連接接( (細胞旁路途徑細胞旁路途徑) )。有證據(jù)表明大分子物質(zhì)有證據(jù)表明大分子物質(zhì)( (微粒狀的和可溶性的微粒狀的和可溶性的) )，包括，包括肽類和蛋白質(zhì)，給藥后同樣能通過以上途徑，進入全肽類和蛋白質(zhì)，給藥后同

49、樣能通過以上途徑，進入全身循環(huán)。身循環(huán)。 決定靶向的決定靶向的生物學因素生物學因素生物藥劑學生物藥劑學整理課件 外遷外遷藥物透過血管的轉運過程稱為藥物透過血管的轉運過程稱為“外外遷遷”(”(亦稱外滲亦稱外滲) )，外遷外遷受控于毛細血管壁的透過性。受控于毛細血管壁的透過性。 決定靶向的決定靶向的生物學因素生物學因素生物藥劑學生物藥劑學整理課件淋巴攝取淋巴攝取藥物分子從血管內(nèi)透出后，有兩條途徑可被重藥物分子從血管內(nèi)透出后，有兩條途徑可被重吸收入血：吸收入血：一是直接通過擴大的后毛細血管內(nèi)皮細胞窗孔，一是直接通過擴大的后毛細血管內(nèi)皮細胞窗孔，被重吸收入血被重吸收入血( (已在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象

50、已在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象) )；另一途徑是通過進入淋巴系統(tǒng)，與淋巴液一起另一途徑是通過進入淋巴系統(tǒng)，與淋巴液一起回到血循環(huán)中回到血循環(huán)中 決定靶向的決定靶向的生物學因素生物學因素整理課件淋巴循環(huán)與血循環(huán)之間的關系淋巴循環(huán)與血循環(huán)之間的關系 整理課件 淋巴攝取淋巴攝取影響淋巴攝取因素包括：粒子的粒徑和表面特影響淋巴攝取因素包括：粒子的粒徑和表面特征、制劑介質(zhì)、間隙液體的組成和征、制劑介質(zhì)、間隙液體的組成和pHpH、以及間以及間隙組織疾病等隙組織疾病等 小于小于3030nmnm的可溶性大分子能夠進入淋巴系統(tǒng)，的可溶性大分子能夠進入淋巴系統(tǒng)，而大于而大于5050nmnm的粒子則留在間隙里充當緩釋庫。的粒子則留在間隙里充當緩釋庫。設計制劑時，脂質(zhì)、油和表面荷負電物質(zhì)的使設計制劑時，脂質(zhì)、油