Antipyretic-Analgesic 第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥antipyretic，analgesic，and anti-inflammatory drugs 第1節(jié) 概述第2節(jié) 水楊酸類第3節(jié) 苯胺類第4節(jié) 吡唑酮類第5節(jié) 其他抗炎有機酸類 目錄第1節(jié) 概述 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、較強抗炎和抗風濕作用的藥物。多為有機酸類化合物，有相似的藥理作用、作用機制和不良反應。由于阿司匹林是本類藥物的典型代表藥，故也稱為“阿司匹林類藥物”。鑒于其抗炎作用與糖皮質激素不同，1974年在意大利米蘭召開的一次國際會議上將這類藥歸入非甾體類抗炎藥類（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。

2、目錄花生四烯酸代謝途徑、主要代謝物的生物活性及藥物作用環(huán)節(jié)花生四烯酸代謝途徑、主要代謝物的生物活性及藥物作用環(huán)節(jié) 【共同藥理作用及機制】n共同作用共同作用 1解熱作用 2鎮(zhèn)痛作用 3抗炎和抗風濕作用n機制機制 抑制中樞及外周前列腺素（prostaglandins，PGs）合成酶（環(huán)氧酶）、減少PG的合成。OHOCOOHOH前列腺素（prostaglandin， PG）OHOCOOHOH 前列腺素是一族含有一個五碳環(huán)和兩條側連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中。參與多種體內功能的調節(jié)。PGE2PGF2aPG的功能PG合成和釋放的增多導致體溫調定點的提高，體溫升高。

3、PG具有一定的致痛作用，同時還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質的敏感性。PG參與炎癥反應，使血管擴張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。環(huán)氧化酶(COX)COX有2種同工酶COX-1固有型:表達于血管、胃、腎臟和血小板等組織，負責細胞間信號傳遞和維持細胞功能。COX-2誘生型:在炎癥環(huán)境中誘導產(chǎn)生（一）解熱作用n發(fā)熱的機制發(fā)熱的機制n解熱作用的機理解熱作用的機理 抑制PG合成酶（還氧酶），減少PG的合成。n解熱作用的特點解熱作用的特點 （1）對各種原因引起的發(fā)熱均有效。 （2）僅降低發(fā)熱者體溫,這對體溫正常者幾乎無影響。 （3）僅是對癥治療，應同時進行病因治療。體溫調節(jié)中樞前列腺素

4、PG中性粒細胞或其它細胞病原體毒素及其它內熱原中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)熱產(chǎn)生和釋放進入（可能是白介素1）發(fā)熱機制寒戰(zhàn)肌緊張肌肉運動內分泌腺活動基礎代謝糖類蛋白脂類不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積衣著環(huán)境條件傳導、輻射蒸發(fā)3637383935產(chǎn)熱散熱 下丘腦的體溫調節(jié)中樞使產(chǎn)熱、散熱平衡，達到體溫恒定。 調定點學說（二）鎮(zhèn)痛作用n作用部位作用部位：外周神經(jīng)系統(tǒng)n作用機制作用機制：抑制炎癥局部的PG合成n作用特點作用特點 （1）作用強度比嗎啡弱 （2）對創(chuàng)傷性劇痛及內臟絞痛無效（直接刺激感覺神經(jīng)末梢引起） （3）對慢性鈍痛（為伴有PG增多的炎性疼痛，如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛等）效果好 （4）不產(chǎn)生欣快感與成

5、癮性（三）抗炎和抗風濕作用 炎癥組織中，包括類風濕性關節(jié)炎，有大量PG，PG與緩激肽等致炎物質有協(xié)同作用。本類藥物因抑制炎癥反應時PG的合成，能減輕紅、腫、熱、痛等反應，故可明顯緩解風濕及類風濕性關節(jié)炎的癥狀，但不能根除病因，也不能阻止病程的發(fā)展或并發(fā)癥的出現(xiàn)，僅有對癥治療的作用。目錄解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的分類n水楊酸類 阿司匹林 水楊酸鈉n苯胺類 對乙酰氨基酚 非那西丁n吡唑酮類 保泰松 羥布宗n其它抗炎有機酸類 吲哚美辛 布洛芬等第2節(jié) 水楊酸類 水楊酸類（salicylates）藥物是應用最早的NSAIDs，包括阿司匹林和水楊酸鈉，其中阿司匹林（aspirin），又稱乙酰水楊酸（acetyl

6、 salicylic acid，ASA）最為常用。 目錄阿司匹林(Aspirin)【體內過程】【藥理作用及應用】【不良反應】【體內過程】n口服吸收迅速，因易被胃腸粘膜、肝臟和紅細胞中的酯酶水解，故血中主要是水楊酸形式，并主要以此形式分布到全身各組織器官。n血漿蛋白結合率約85%，甲狀腺激素、青霉素、苯妥英鈉、苯磺唑酮、膽紅素、尿酸和其他有機酸類NSAIDs等能競爭性與蛋白結合。 n主要經(jīng)肝臟代謝，并由腎臟排泄。其排泄速度和量與給藥劑量和尿液pH值有關。 n代謝動力學：1g為一級動力學，1g為0級動力學?！舅幚碜饔眉皯谩縩解熱鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛 常用劑量（0.5g）即有顯著解熱鎮(zhèn)痛作用，增強散熱過程

7、，使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對正常體溫一般無影響。對輕、中度體表疼痛，尤其炎癥性疼痛也有明顯療效。臨床常以復方制劑，如復方阿司匹林（亦稱APC）用于傷風感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、肌肉痛和女性痛經(jīng)、癌癥病人的輕中度疼痛等。 【藥理作用及應用】n抗炎抗風濕抗炎抗風濕 使用最大耐受劑量（每日34g）有明顯的抗炎、抗風濕作用，使急性風濕熱患者用藥后2448小時內臨床癥狀緩解，血沉下降?？勺髟\斷性用藥。也能明顯減輕風濕性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎的炎癥和疼痛。 【藥理作用及應用】n抑制血小板聚集，抗血栓形成抑制血小板聚集，抗血栓形成 血小板產(chǎn)生的血栓素A2（TXA2）是強大的血小板釋放及

8、聚集的誘導物。阿司匹林可抑制血小板的COX-1，進而抑制TXA2的合成，影響血小板聚集，抑制血栓形成。小劑量阿司匹林（4080mg）可最大限度地抑制血小板聚集，用于預防心肌梗塞和腦血栓形成，減少缺血性心臟病發(fā)作和復發(fā)的危險，降低一過性腦缺血發(fā)作患者的中風發(fā)生率和病死率。【藥理作用及應用】 但是，大劑量阿司匹林（0.3g）能抑制血管壁內COX-1，減少前列環(huán)素（PGI2）的合成， PGI2是TXA2的生理性對抗物，其合成減少可促進凝血及血栓形成，因此用阿司匹林防治血栓性疾病以小劑量為宜。【藥理作用及應用】n其他其他 1.最近報道，腦內COX-2過表達與老年性癡呆有關，認為每日服用100mg對老年

9、性癡呆發(fā)生有阻遏作用。2.也有報道孕婦血中TXA2/ PGI2比值增高與妊娠高血壓和先兆子癇的發(fā)生有關，每天服用40mg100mg阿司匹林可降低妊娠高血壓發(fā)生率和減少先兆子癇的危險。 【不良反應】n胃腸道反應胃腸道反應 最常見。胃腸粘膜存在COX-1，催化PGs形成，后者對胃腸粘膜有保護作用。阿司匹林抑制COX-1，干擾PGs（主要為PGE2）合成，刺激胃粘膜，引起上腹不適，胃灼痛，甚至誘發(fā)或加重潰瘍和出血?？癸L濕劑量阿司匹林可刺激延髓催吐化學感受區(qū)興奮而引起惡心和嘔吐，并可損傷胃粘膜，呈無痛性出血（每天失血38ml）。將本藥壓碎飯后服用可減輕胃腸道反應。 【不良反應】n過敏反應過敏反應 主要

10、為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚粘膜過敏反應。罕見“阿司匹林哮喘”，據(jù)認為此癥不是以抗原-抗體反應為基礎的過敏反應，而是與本藥抑制了COX，而脂氧酶活性相對升高，白三烯合成增加有關，導致支氣管強烈痙攣，誘發(fā)哮喘，腎上腺素治療 “阿司匹林哮喘”無效。哮喘、鼻息肉及慢性前麻疹患者禁用?！静涣挤磻縩凝血障礙凝血障礙 本藥一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原。故出血傾向多見。 嚴重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和血友病患者禁用。術前一周的患者亦應停用，以防出血。產(chǎn)婦臨產(chǎn)前不宜應用，以免延長產(chǎn)程和增加產(chǎn)后出血?！静涣挤磻縩水楊酸反應水楊酸反應 為本藥

11、過量出現(xiàn)的中毒反應，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、耳鳴、以及視力和聽力減退等，總稱為水楊酸反應，嚴重者可致過度換氣、酸堿平衡障礙、高熱、精神錯亂、等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷。應立即停藥，靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液可加快本藥從尿中排出 。 【不良反應】n對肝、腎功能影響對肝、腎功能影響 本藥血藥濃度超過150g/ml時可產(chǎn)生劑量依賴性肝臟毒性，主要表現(xiàn)為血轉氨酶活性升高，個別病人有肝腫大、厭食、惡心和黃疸?；疾《拘愿腥景l(fā)熱的兒童和青少年服用阿司匹林罕有致瑞夷綜合征（Reys syndrome），表現(xiàn)為嚴重肝損害和腦病。與其他NSAIDs相比，本藥致腎功能損傷的發(fā)生率較低 。 目錄第3節(jié) 苯胺類苯胺衍生

12、物中，以非那西?。╬henacetin）最早使用，但因毒性大，目前除復方制劑還應用外，均為其活性代謝產(chǎn)物對乙酰氨基酚（paracetamol），又 名 撲 熱 息 痛（paracetamol）取代。 NHCOCH3OC2H5NHCOCH3OH非那西丁乙酰氨基苯酚（撲熱息痛）目錄非那西丁和對乙酰氨基苯酚【體內過程】【藥理作用及應用】【不良反應】【體內過程】n口服吸收快而完全，血漿蛋白結合率取決于血藥濃度，急性中毒時達20%50%。n主要經(jīng)肝臟代謝，形成葡萄糖醛酸或硫酸結合物形式從尿排出。n非那西丁在肝內去乙基，產(chǎn)生對乙酰氨基酚；或去乙酰基，生成對氨基苯乙醚，該物質可進一步轉化為羥基化的毒性代謝產(chǎn)

13、物，引起高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。【藥理作用及應用】n對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當，但抗炎作用極弱，僅在超過鎮(zhèn)痛劑量時才有一定抗炎作用，其原因未明，有認為炎癥區(qū)域高濃度的過氧化物削弱其抑制COX的作用。n臨床用于解熱鎮(zhèn)痛，如感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛、肌肉痛等。因無明顯胃腸刺激，適合于不宜使用阿司匹林的頭痛發(fā)熱病人。 【不良反應】n本藥為非處方藥，常用劑量安全可靠。n對胃無刺激性，不引起胃出血。n偶見皮膚粘膜過敏反應。n高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。n長期使用極少數(shù)人可致腎毒性，如腎乳頭壞死和慢性間質性腎炎等。n過量誤服（1015g以上），可致急性中毒性肝壞死。 目錄第4節(jié) 吡唑酮類 包括

14、氨基比林、保泰松（phenylbutazone）及其代謝產(chǎn)物羥布宗（oxyphenbutazone）等。氨基比林可引起致命的粒細胞減少和過敏反應，臨床已不用，只保留其作為某些復方解熱鎮(zhèn)痛藥的成分之一。NC CNCH3(CH2)3COHO保泰松目錄保泰松和羥布宗【體內過程】【藥理作用及應用】【不良反應】吸收快而完全；與血 漿 蛋 白 結 合 率98%；停藥后三周內，仍可在關節(jié)腔中保持較高的濃度。肝臟代謝。抗炎抗風濕作用較強，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。目前僅次選用于抗炎和抗風濕及急性痛風癥；原因不明發(fā)熱也可試用。 不良反應類型多、程度重和發(fā)生率高，如胃腸反應、肝腎損害、過敏反應、血細胞減少或再生障礙性貧血

15、、水鈉潴留、干擾甲狀腺功能等 目錄第5節(jié) 其它抗炎有機酸類n吲哚衍生物及類似物n丙酸類n選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑 目錄吲哚衍生物及類似物 n吲哚美辛（indometacin、消炎痛） 1。為很強的非選擇性COX抑制劑，因此有強大的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用?？赡芤惨种屏字窤和磷脂酶C，及抑制T和B淋巴細胞的增殖。2。主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如關節(jié)炎，滑液囊炎、鍵鞘炎、強直性脊椎炎等。對痛經(jīng)也有很好療效。對新生兒動脈導管未閉者或早產(chǎn)兒，能促進動脈導管閉合。 3。不良反應發(fā)生率高且重。孕婦、從事危險或精細工作人員、精神病、癲癇、活動性胃十二指腸潰瘍病人禁用。 以眩暈、前額痛、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應中

16、樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生頻率最高；厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應胃腸反應次之；也可出現(xiàn)皮膚粘膜過敏反應過敏反應、哮喘發(fā)作，造血系統(tǒng)抑制造血系統(tǒng)抑制，中性粒細胞和血小板減少等，但罕有再生障礙性貧血發(fā)生。吲哚衍生物及類似物 n舒林酸（sulindac） 1.為吲哚類似物。2.適應證與吲哚美辛相似。3.因本藥在吸收入血前較少被胃腸粘膜轉化成活性代謝物，故胃腸反應發(fā)生率較低；腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率也低于吲哚美辛。 丙酸類 丙酸類衍生物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、芬布芬（fenbufen）、酮 布 芬 （ ke t o p r o f

17、e n ） 、 氟 苯 布 洛 芬（flurbiprofen）等。為目前臨床應用較廣的NSAIDs。病人長期使用對本藥的耐受性明顯優(yōu)于吲哚美辛和阿司匹林。本類藥物之間除效價強度不同外，其他特性難分優(yōu)劣。 【藥理作用與臨床應用】n本類藥物均屬強的非選擇性COX抑制劑，抗炎作用突出。其中萘普生效價強度為阿司匹林的20倍，布洛芬和芬布芬與阿司匹林相當。也能改變血小板功能，延長出血時間，但胃腸反應發(fā)生率低于阿司匹林。n臨床主要用于風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性關節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于女性痛經(jīng)。 【不良反應】n本類藥即使長期使用病人也多能耐受。n胃腸反應低于阿司匹林和吲哚美辛。n個別病人

18、有皮膚粘膜過敏、血小板減少、頭痛、頭暈及視力障礙等。 選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑 n傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥為非選擇性COX抑制劑，其治療作用主要與COX-2抑制有關，而COX-1抑制涉及其常見不良反應，如胃腸粘膜損傷、腎功能損害和血凝障礙等。n近年合成了選擇性COX-2抑制劑，如塞來昔布（celecoxib）、諾芬昔布（rofenxib）和美洛昔康（meloxicam）等。臨床用于治療風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。初步顯示療效確實，不良反應較輕、且發(fā)生率較低。遠期不良反應有待進一步考證。 美洛昔康（meloxicam） n口服吸收快而完全，經(jīng)肝臟代謝，主要由腎臟排出。n對各靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強10倍以上。其效價強度高于吲哚美辛、萘普生、阿司匹林