動(dòng)脈粥樣硬化板塊破裂機(jī)制

1、前言：易損斑塊的破裂、血小板聚集、血栓形成造成冠脈閉塞是 acs的發(fā)病機(jī)制,其中動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的破裂又視為acs 發(fā)生中最重要的始動(dòng)環(huán)節(jié)?，F(xiàn)在問題是來了，什么是易損板塊？ 易損斑塊為什么會(huì)破裂？這是我們本次pbl的主題。分類：根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)組成成分和分子生物學(xué)反應(yīng)程度, 將斑塊分為穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊。以下我們把重點(diǎn)放在易損斑塊上。不穩(wěn)定斑塊：不穩(wěn)定斑塊主要由富含脂質(zhì)的粥樣物質(zhì)與覆蓋其上 的纖維帽組成。脂質(zhì)核心由膽固醇結(jié)晶、富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞和細(xì)胞碎片等組 成° 斑塊核心的大小、成分和纖維帽的厚度是決定斑塊穩(wěn)定性的重要 因素。不穩(wěn)定斑塊大多為偏心、不規(guī)則斑塊，纖維帽薄，脂質(zhì)

2、核心大， 且有大量的炎性細(xì)胞浸潤，斑塊易發(fā)生破裂。因此，纖維帽的厚 度、脂核的成分和大小以及局部的炎癥反應(yīng)構(gòu)成了易損斑塊的組 織學(xué)特征。纖維帽是由增生的平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠原纖維及數(shù)量不 等的淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞浸潤所構(gòu)成一致密層，其形成是動(dòng) 脈血管對于慢性刺激的炎性保護(hù)反應(yīng)。脂核的大小和成分對斑塊的破裂影響較大脂質(zhì)核心由膽固醇結(jié) 晶、富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞和細(xì)胞碎片等組成。斑塊核心的大小、成分是穩(wěn)定的重要因素決定內(nèi)核越大，越易破裂。當(dāng)脂核體積大 于斑塊的40%時(shí)，斑塊易破裂。炎性細(xì)胞浸潤炎性細(xì)胞浸潤是促使斑塊破潰的重要誘發(fā)因素。病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤多發(fā)生于斑塊的“肩部”。浸 潤的炎

3、性細(xì)胞以巨噬細(xì)胞為主。研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定 性與斑塊中巨噬細(xì)胞的數(shù)量密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞可刺激新生血管 生長及產(chǎn)生自由基增加斑塊破裂的可能性。斑塊內(nèi)淋巴細(xì)胞、肥 大細(xì)胞亦參與斑塊發(fā)展，與其破裂也有密切的關(guān)系。斑塊所受的應(yīng)力與斑塊易損性:斑塊的破裂與否除了取決于斑塊 的形態(tài)和功能外，斑塊所受的外力也是斑塊易損的重要因素。 斑塊所受的外力主要包括： 機(jī)械應(yīng)力：劇烈運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)、寒冷等致交感神經(jīng)系統(tǒng)激活， 心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快，血壓升高，斑塊所受機(jī)械應(yīng)力明顯增 加，導(dǎo)致斑塊破裂 血流動(dòng)力學(xué)：周向應(yīng)力、血流的剪切力、動(dòng)脈局部痙攣對斑塊的 擠壓力以及湍流所產(chǎn)生的壓力等21 o研究發(fā)現(xiàn)，斑塊的

4、形成與 斑塊所受的剪切力呈顯著的負(fù)相關(guān)，剪切力降低可導(dǎo)致脂質(zhì)沉積 和斑塊形成。高血壓時(shí)血流剪切力增加，可促使斑塊破裂22 o 湍流時(shí)壓力的波動(dòng)和冠脈痙攣對斑塊的擠壓作用也不容忽視 板塊本身易損性纖維帽組成和厚度纖維帽分成三類:細(xì)胞型、少細(xì)胞型和鈣化型。斑塊的僵硬度與纖維帽的成分密切相關(guān)，少細(xì)胞型斑塊的僵硬度 是細(xì)胞型斑塊僵硬度的12倍，鈣化型斑塊的僵硬度是細(xì)胞型斑 塊的45倍，僵硬度增加雖可增加斑塊抵御外力的作用，但卻導(dǎo) 致應(yīng)力集中區(qū)轉(zhuǎn)移到纖維帽與正常內(nèi)膜的交界處即斑塊的肩部， 因而此處最易破裂16 。尸檢發(fā)現(xiàn)破裂的斑塊處有大量的巨噬 細(xì)胞浸潤，當(dāng)巨噬細(xì)胞浸潤時(shí)，纖維帽一方面失去了嚴(yán)密的組織結(jié)

5、 構(gòu),另一方面巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可降解纖維帽中的膠原和 基質(zhì)，促使vsmc的凋亡，抑制膠原的合成，使纖維帽逐漸變薄，易 于破裂8 。研究發(fā)現(xiàn)纖維帽的厚度與斑塊破裂關(guān)系密切。ga 等對破裂的斑塊進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)纖維帽厚度v 0. 7mm者易于 破裂17 。loree等發(fā)現(xiàn)纖維帽厚度是周向應(yīng)力峰值增加的重要 因素，纖維帽越薄，周向應(yīng)力峰值越高，斑塊越易于破裂18 脂質(zhì)核的大小及組成對于斑塊易損性影響較大。由于脂質(zhì)具有可 流動(dòng)性，不承受應(yīng)力，使周向應(yīng)力轉(zhuǎn)移到纖維帽上，所以脂質(zhì)核大 小和分布對斑塊破裂起著十分重要的作用。斑塊的纖維帽厚度和 脂質(zhì)核的比例決定了斑塊的穩(wěn)定程度，這一比例越小，斑塊越

6、易破 裂 斑塊的分布影響了斑塊的穩(wěn)定性。davies等20 通過am i尸檢研究發(fā)現(xiàn),破裂的斑塊多為偏心斑塊。通過計(jì)算機(jī)模擬顯示偏心 分布的脂質(zhì)斑塊中纖維帽的應(yīng)力集中區(qū)位于纖維帽與正常組織 交界處，即斑塊的“肩部”，此處最易破裂16o偏心斑塊部位的 血流加速，局部的血流剪切力增加，刺激無病變的血管壁發(fā)生擴(kuò)張而促使斑塊破裂 炎性細(xì)胞邊潤炎性細(xì)胞浸潤是促使斑塊破潰的重要誘發(fā)因素4。病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤多發(fā)生于斑塊的“肩部”。浸 潤的炎性細(xì)胞以巨噬細(xì)胞為主。研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定 性與斑塊中巨噬細(xì)胞的數(shù)量密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞可刺激新生血管 生長及產(chǎn)生自由基增加斑塊破裂的可能性。斑塊內(nèi)淋巴細(xì)

7、胞、肥 大細(xì)胞亦參與斑塊發(fā)展，與其破裂也有密切的關(guān)系導(dǎo)致斑塊破裂最主要的還是生物化學(xué)因素，因?yàn)槲覀冎?，很?情況下，血管流體力學(xué)等物理因素根本上最終還是由體內(nèi)相應(yīng)的 生化變化等引發(fā)的。下面就從生化方面著重學(xué)習(xí)一下導(dǎo)致斑塊破裂的生化因素。從前面對于不穩(wěn)定斑塊組成特征的講解我們了解到，斑塊破裂最 主要的因素是各種因素作用下使得斑塊纖維帽發(fā)生損傷和破裂。 正常情況下，纖維帽的組成由來源以及消耗所維持。來源：纖維帽是由增生的平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠原纖維及數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞 浸潤所構(gòu)成一致密層纖維帽由細(xì)胞外基質(zhì)維持消耗:mmps等酶家族直接對細(xì)胞外基質(zhì)或者說是纖維帽進(jìn)行侵 蝕氧化應(yīng)激

8、如ox-ldl細(xì)胞因子等引起的血管平滑肌細(xì)胞凋 亡從而使得細(xì)胞外基質(zhì)的分泌減少任何引起纖維帽消耗大于來源的因素均可引起纖維帽變薄并最 終破裂。很多情況下，對于纖維帽的作用都是從來源和消耗兩個(gè)方面起作 用的。即減少纖維帽成分的來源增加纖維帽成分的消化纖維帽成分減少的因素: 細(xì)胞凋亡:as時(shí)細(xì)胞凋亡的主要誘因有ox-ldl、no、氧自由基、細(xì)胞因子等1促進(jìn)as斑塊脂質(zhì)核心的形成:細(xì)胞的大量凋亡不僅直接造成脂 質(zhì)中的細(xì)胞數(shù)量減少，而且由于巨噬細(xì)胞來源的泡沫細(xì)胞凋亡后, 凋亡細(xì)胞難以清除，發(fā)生繼發(fā)性壞死，胞漿中脂質(zhì)內(nèi)容物釋放，堆 積形成斑塊的脂質(zhì)核心；誘導(dǎo)vsmc增殖和遷移:由于細(xì)胞凋 亡的大量和反復(fù)

9、發(fā)生，凋亡物質(zhì)促進(jìn)吞噬細(xì)胞分泌各種炎癥和細(xì) 胞因子，進(jìn)一步吸引和激活炎性細(xì)胞，誘導(dǎo)vsmc的增殖和移行; 促進(jìn)as斑塊的破裂和血栓形成:通過tunel檢測發(fā)現(xiàn)破裂的 斑塊中細(xì)胞凋亡數(shù)明顯增加，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)斑塊中侵入較多的巨噬 細(xì)胞時(shí),vsmc凋亡增加,分泌的膠原數(shù)量減少，從而導(dǎo)致纖維帽 變薄，這可能與巨噬細(xì)胞分泌il - 1、tnf a等細(xì)胞因子促進(jìn)凋亡 的發(fā)生有關(guān)； ox-ldl介導(dǎo)的當(dāng)ldl在內(nèi)膜被氧化修飾后產(chǎn)生ox-ldl,后者可誘發(fā)內(nèi)膜細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞凋亡 細(xì)胞因子的產(chǎn)生，特別是死亡配體(fasl與tnf- a )和生長 因子(igf- 1與tgf-b)的丟失，可誘發(fā)斑塊內(nèi)血管平滑肌

10、細(xì) 胞的凋亡。在細(xì)胞水平，平滑肌細(xì)胞的生長使斑塊穩(wěn)定免于破裂, 而細(xì)胞的死亡(泡沫細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞)使斑塊有可 能破裂。炎癥細(xì)胞浸潤的巨噬細(xì)胞還可以通過誘導(dǎo)fasl-介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞 (smc)凋亡直接減少ecm的合成這是減少纖維帽來源的 因素之一消化加強(qiáng)的因素mmps酶系表達(dá)增多；mmps酶的簡介，那張幻燈片簡介：基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallop roteinases, mmps)是降解 細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix, ecm)最重要的酶類，通過降解細(xì) 胞外基質(zhì)，使as斑塊由“穩(wěn)定斑塊”向“不穩(wěn)定斑塊”轉(zhuǎn)變，從 而誘發(fā)斑塊破裂，導(dǎo)致acs。mmp

11、s是酶活性依賴鋅離子的蛋白酶超家族，在不穩(wěn)定斑塊中，由 于平滑肌細(xì)胞凋亡，數(shù)量減少,mmps主要來源于巨噬細(xì)胞2 它 們能特異性地與ecm各種成分結(jié)合，降解ecmo在正常成人的 組織中通常是低水平表達(dá)，但在一些正?；虿±硇灾亟ǖ倪^程中 表達(dá)上調(diào)。所有mmps家族成員均有以下一些共同特性：可降 解ecm成分；以酶原的形式分泌至細(xì)胞外，并在適當(dāng)條件下被 激活而發(fā)揮生物作用；在活性位點(diǎn)存在鋅離子,并需要鈣離子 維持其活性與穩(wěn)定性；在ph為中性時(shí)發(fā)揮作用；可以被特 異性組織金屬蛋白酶抑制因子(tissue in2hibitor ofmatrixmetallop roteins, timps)所抑制。其

12、來源：單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管 平滑肌細(xì)胞、以及內(nèi)皮細(xì)胞等分泌。其作用底物多種多樣，包括 明膠、彈性蛋白、iv型膠原、v型膠原和粘結(jié)蛋白等。而這些也 恰恰是纖維帽的主要成分。因此，當(dāng)mmps表達(dá)增多的時(shí)候，其 對纖維帽的消化就相應(yīng)的加強(qiáng)了。引起mmps增多的因素：tnf2 a 或 il21 b1炎癥細(xì)胞在斑塊破裂中的作用巨噬細(xì)胞本身 合成和分泌mmps,特別是mmp- 1和mmp- 9,mmps降解各種ecm成分促進(jìn)纖維帽的破裂此外巨噬細(xì)胞通過分泌細(xì)胞毒素類化合物，如tnf- a、fasl和 血管緊張素ii,以自分泌和(或)旁分泌的方式促進(jìn)比鄰細(xì)胞對 mmps分泌，浸潤

13、的巨噬細(xì)胞還可以通過誘導(dǎo)fasl-介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞 (smc)凋亡直接減少ecm的合成這是減少纖維帽來源的 因素之一溶酶體：巨噬細(xì)胞吞噬大量脂質(zhì)后，其溶酶體破裂，使細(xì)胞發(fā)生 自身溶解。溶酶體的破裂伴隨無法控制蛋白酶釋放，蛋白酶降解 ecm,進(jìn)一步破壞纖維帽和擴(kuò)大粥樣斑塊的壞死核促進(jìn)斑塊的破 裂細(xì)胞毒性t細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞可能也通過合成和分泌稱為粒 酶的絲氨酸蛋白酶促進(jìn)ecm的重塑，粒酶能夠降解ecm成分 如絲狀膠原、層粘連蛋白、纖維連接蛋白和蛋白聚糖cd40/cd40l系統(tǒng)作用:正常動(dòng)脈未發(fā)現(xiàn)cd40l,僅在內(nèi)皮細(xì)胞 有少量cd40表達(dá)。在人類as發(fā)生過程中,cd40/ cd40l在t 淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞(ecs)、平滑肌細(xì)胞(smcs)和巨噬細(xì)胞等 表達(dá)研究發(fā)現(xiàn),cd40與cd40l相互作用可誘導(dǎo)人內(nèi)皮、平滑肌和巨 噬細(xì)胞表達(dá)和釋放間質(zhì)膠原酶(mmp-1)和基質(zhì)溶解素(mmp-3), 膠原酶b(mmp-9)在內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的表達(dá)也增加。wu等 14發(fā)現(xiàn)，激活單核/巨噬可以顯著增加mmp-12的表達(dá)，而對 mmps的天然抑制物timp-1和timp-2的表達(dá)無明顯影響，從 而有利于局部基質(zhì)降解，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定(cd40/cd40l 簡介：)cd40/ cd40l在t淋巴