毛細(xì)血管滲漏綜合癥

1、臨床實(shí)用 | 毛細(xì)血管滲漏綜合征 2015-09-04 醫(yī)學(xué)界急診與重癥頻道 醫(yī)學(xué)界急診與重癥頻道 醫(yī)學(xué)界急診與重癥頻道 毛細(xì)血管滲漏綜合征的水腫外觀雖嚴(yán)重，經(jīng)積極治療可能逆轉(zhuǎn)恢復(fù)，處理不當(dāng)也可能是致命的。 作者：尤榮開(kāi)轉(zhuǎn)自：急診醫(yī)學(xué)資訊毛細(xì)血管滲漏綜合征（Capillary leak syndrome，CLS）是指由于各種致病因子造成毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管通透性增加而引起大量血漿蛋白及水份滲透到組織間隙，從而出現(xiàn)組織間隙水腫、低蛋白血癥、低血容量休克、急性腎缺血等一組臨床綜合征。臨床主要表現(xiàn)為全身性水腫，初期以眼結(jié)膜、四肢和軀干為主；晚期以內(nèi)臟器官水腫為主；CLS的嚴(yán)重后果是肺泡水腫、氣

2、體交換受限，組織缺氧，進(jìn)一步加重毛細(xì)血管損傷，最終導(dǎo)致多器官功能障礙。毛細(xì)血管滲漏綜合征的水腫外觀雖嚴(yán)重，經(jīng)積極治療可能逆轉(zhuǎn)恢復(fù)，處理不當(dāng)也可能是致命的。【定義】CLS是一種突發(fā)的、可逆性毛細(xì)血管高滲透性，血漿迅速?gòu)难軆?nèi)滲透到組織間隙，引起迅速出現(xiàn)的進(jìn)行性全身性水腫、低蛋白血癥、有效血容量急劇下降、血壓及中心靜脈壓均降低、體重增加、血液濃縮，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生多器官功能衰竭。【病因】引起CLS的病因有數(shù)百種，常見(jiàn)有嚴(yán)重創(chuàng)傷、膿毒癥、DIC、體外循環(huán)術(shù)后（尤其是嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后）及再灌注損傷、毒蛇咬傷、急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、燒傷、重癥胰腺炎，也可見(jiàn)于重組白細(xì)胞介素-2和多西紫

3、杉醇等許多藥物產(chǎn)生的毒性作用。臨床上最常見(jiàn)的為膿毒癥。在ICU中，發(fā)生CLS大多數(shù)系膿毒癥所致，在內(nèi)毒素及炎癥介質(zhì)的作用下出現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛損傷。體外循環(huán)可激活凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)和單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，以及多形核白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)而引起CLS?！景l(fā)病機(jī)制】CLS的危害是從局部炎癥改變到不能有效控制的大范圍炎癥病變，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生MODS，甚至多器官功能衰竭。CLS發(fā)生機(jī)理與以下因素有關(guān)。1毛細(xì)血管靜水壓增加 細(xì)胞外液容量增多：是水腫形成的重要原因。正常的總血容量約有70%是在靜脈系統(tǒng)，休克復(fù)蘇之后常發(fā)生血容量超負(fù)荷，因此有大量的體液積存在靜脈系統(tǒng)，造成靜脈高壓、靜脈

4、系統(tǒng)的郁血，以及毛細(xì)血管內(nèi)靜水壓升高，液體容易逸出血管外到間質(zhì)間隙，而從間質(zhì)返回血管內(nèi)液體減少。特別是在休克早期復(fù)蘇時(shí)，使用過(guò)量的晶體溶液或者是膠體溶液，大量水分或膠體積聚在間質(zhì)間隙中而導(dǎo)致CLS。毛細(xì)血管擴(kuò)張：在感染、燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷或藥物反應(yīng)時(shí)，都可擴(kuò)張毛細(xì)血管前括約肌和毛細(xì)血管床，增加毛細(xì)血管的血容量和靜水壓，促進(jìn)液體從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移至間質(zhì)間隙中形成水腫液。同時(shí)體內(nèi)釋放出體液因素，如緩激肽、前列腺素和組織胺，也可以擴(kuò)張毛細(xì)血管床，增加毛細(xì)血管血流量和靜水壓。2毛細(xì)血管的通透性增加 各種病因產(chǎn)生大量的炎癥因子，在許多炎癥因子中，有的能使血管的通透性增加，有的抑制血管通透性。為了保持正常的血管通透

5、性，增強(qiáng)與抑制通透性的活性物質(zhì)處于一種動(dòng)態(tài)平衡，在水腫的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。炎癥介質(zhì)來(lái)源于二大類：即組織源性和血漿性。組織源性介質(zhì)有緩激肽、組胺、前列腺素（PGE 1 ，PGE 2 ）、白三烯（LTC 4 ，LTB 4 ，LTD 4 ，LTE 4 ）、血小板活化因子（PAF）、溶酶體成分（酶性的有酸性白細(xì)胞激肽，彈性蛋白酶，糜蛋白酶，非酶性的有陽(yáng)離子蛋白和陰離子蛋白）、淋巴因子及細(xì)胞因子（包括IL-1，皮膚反應(yīng)因子又稱炎癥因子，淋巴結(jié)通性因子等）；血漿源性介質(zhì)有緩激肽、纖維蛋白肽、FDP以及活化的補(bǔ)體成分等。這些介質(zhì)引起水腫的機(jī)理有：使內(nèi)皮細(xì)胞收縮，擴(kuò)張微動(dòng)脈，毛細(xì)血管和靜脈內(nèi)壓力升高，內(nèi)

6、皮細(xì)胞之間的緊密連接部擴(kuò)大（圖3-1-1、圖3-1-2），導(dǎo)致血漿蛋白、紅細(xì)胞和血小板外滲。圖3-1-1電鏡掃描照片：正常的內(nèi)皮細(xì)胞連接圖3-1-2 電鏡掃描照片：給P物質(zhì)后1分鐘PGE增高微靜脈和毛細(xì)血管后微靜脈的通透性。LTB 4 使粒細(xì)胞粘附在血管內(nèi)皮細(xì)脈上。它不被組胺拮抗劑或消炎痛所對(duì)抗，表明不是通過(guò)組胺或前列腺素釋放起作用，但PGE可加強(qiáng)LT作用。PAF損害內(nèi)皮細(xì)胞，增加通透性。酶類可水解血管基底膜。陽(yáng)離子蛋白和陰離子蛋白，通過(guò)刺激組胺釋放，增加血管通透性。總之，增加血管通透性的介質(zhì)較多，作用比較復(fù)雜，彼此之間有協(xié)同作用，因此難以用單一因素解釋水腫的形成，使治療時(shí)只抑制或?qū)鼓承┙橘|(zhì)

7、不易獲得成功，增加治療困難。雖然晶體溶液易于通過(guò)毛細(xì)血管屏障外滲和達(dá)到平衡，他們的轉(zhuǎn)移和消失也很快。但是內(nèi)皮細(xì)胞受損后，血管內(nèi)一些接近200000d的大分子物質(zhì)，也變得易于滲透至間質(zhì)中。此時(shí)給予過(guò)多的膠體溶液會(huì)增加間質(zhì)中的膠體滲透壓，加重水腫。危重病病人用大量液體復(fù)蘇時(shí)，液體外滲是難以避免和預(yù)防的。3血漿膠體滲透壓降低 有三種情況會(huì)丟失大量血漿蛋白，導(dǎo)致血漿膠體滲透壓下降。創(chuàng)面滲出：創(chuàng)傷局部大量滲出，特別是在燒傷后的頭24小時(shí)內(nèi)，毛細(xì)血管通透性明顯增加。血液稀釋：大量失血的同時(shí)常伴有血漿蛋白丟失，只輸入大量晶體溶液造成嚴(yán)重的血液稀釋，血漿白蛋白濃度也下降，雖然淋巴回流可以代償一部分，但血漿膠體

8、滲透壓仍難維持正常。滲漏至組織間隙：SIRS時(shí)，全身的毛細(xì)血管通透性增加，血漿蛋白外滲至組織間隙。如果淋巴管因受到組織間隙升高的壓力壓迫，不能達(dá)到引流平衡的目的，更使液體滯留在間質(zhì)。4淋巴回流受阻 正常情況下淋巴系統(tǒng)在平衡組織間隙液體量有很重要的作用。以肺為例，正常肺的毛細(xì)血管壓平均為0.93kPa，肺組織間隙壓約-1.33kPa至-2kPa，因此不易發(fā)生肺水腫。即使肺毛細(xì)血管壓增至3.334kPa，還可能被代償性增加淋巴回流所抵銷，只有快速升高超過(guò)此值才產(chǎn)生肺水腫。淋巴回流的代償能力增加到正常的20倍，能抵銷約2kPa的肺毛細(xì)血管壓。肺移植后淋巴管要2周以上才能修復(fù)，術(shù)后易發(fā)生乳糜胸，如果此

9、時(shí)肺毛細(xì)管壓升高23.33kPa，就足以誘發(fā)急性肺水腫。創(chuàng)傷直接損傷淋巴管，胸導(dǎo)管切斷，組織間隙壓力過(guò)高，或抗休克褲、管型石膏、彈力繃帶、止血帶等壓迫淋巴管，引流不通暢等因素均可能影響淋巴回流。正常情況下淋巴管系統(tǒng)在平衡調(diào)整組織間隙液體容量有很重要的作用。引起水腫的血漿白蛋白臨界值約20/L。組織液中的蛋白濃度通常為13.5/L，約為0.67kPa的膠體滲透壓。毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)時(shí)，水腫液中蛋白質(zhì)濃度可達(dá)到3060/L，遠(yuǎn)超過(guò)血漿?！景l(fā)病過(guò)程】正常生理?xiàng)l件下根據(jù)血管內(nèi)外滲透濃度的改變，水和電解質(zhì)可通過(guò)毛細(xì)血管屏障進(jìn)入組織間隙，白蛋白等分子質(zhì)量稍大的物質(zhì)不能通過(guò)毛細(xì)血管屏障進(jìn)入組織間隙。但毛細(xì)血

10、管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、壞死或內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大時(shí)均可使毛細(xì)血管對(duì)大分子的濾過(guò)屏障作用降低，毛細(xì)血管通透性增高。在某些病理情況下，如嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等某些突發(fā)因素均可使單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活而釋放TNF-、IL-l、IL-6、血小板活化因子、磷脂酶A2等促炎癥細(xì)胞因子，其中主要為TNF-。促炎癥細(xì)胞因子進(jìn)一步激活多形核白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，使這些效應(yīng)細(xì)胞釋放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代謝并釋放TXA2、PGI2等炎癥介質(zhì)，形成瀑布效應(yīng)并介導(dǎo)免疫反應(yīng)參與，引起SIRS。在炎癥介質(zhì)作用下，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，細(xì)胞連接分離、出現(xiàn)裂隙，經(jīng)毛細(xì)血管運(yùn)輸通道的孔徑增大、血管通透性增高。

11、另外，內(nèi)毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管通透性增高。毛細(xì)血管通透性增高后血管內(nèi)白蛋白滲漏到組織間隙，引起組織間隙膠體滲透濃度升高，血管內(nèi)水分迅速進(jìn)入組織間隙而引起水腫，出現(xiàn)全身性水腫、胸腹腔滲液、有效循環(huán)血量下降。有效循環(huán)血容量下降使全身組織器官缺血、缺氧，導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS）。同時(shí)肺內(nèi)出現(xiàn)不同程度的滲出導(dǎo)致低氧血癥，組織缺氧進(jìn)一步加重細(xì)胞損傷，并形成惡性循環(huán)。CLS涉及全身多個(gè)重要臟器（如肺的滲出、心包腔的滲出，甚至腦室的滲出），尤其是肺間質(zhì)的滲出，導(dǎo)致氣體交換障礙，臨床上表現(xiàn)為嚴(yán)重的低氧血癥。CLS是損傷后炎癥反應(yīng)的早期信號(hào)，并與損傷嚴(yán)

12、重程度成正比。CLS的危害是從局部炎癥改變到不能有效控制的大范圍炎癥病變，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生MODS，甚至多器官功能衰竭?！九R床表現(xiàn)】CLS最典型的臨床癥狀是全身組織水腫，水腫首先出現(xiàn)皮下組織疏松處，以眼球結(jié)膜出現(xiàn)最早（圖3-1-3），然后面頸部出現(xiàn)水腫，以后軀干和肢體才顯現(xiàn)（圖3-1-4），并逐漸加重，同時(shí)伴有胸水，腹水和心包積液等漿膜腔積液；嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)臟器水腫，水腫的臟器功能下降。肺水腫彌散功能下降，出現(xiàn)呼吸衰竭；心肌水腫，出現(xiàn)心肌收縮無(wú)力；腎臟水腫，出現(xiàn)排尿困難等等。圖3-1-3 男，25歲，全身多處刀砍傷，失血性休克，補(bǔ)液后出現(xiàn)CLSCLS其發(fā)生過(guò)程可分為三個(gè)不同的階段。1滲漏前期 該階段主

13、要指創(chuàng)傷或休克救治早期，為了維持循環(huán)穩(wěn)定而大量輸血輸液的過(guò)程。此期病人最主要的臨床特點(diǎn)是有效血容量不足，嚴(yán)重低血壓，不快速或大量補(bǔ)充容量常難以維持基本生命體征。2滲漏期 由于毛細(xì)血管膜通透性改變，淋巴回流受阻，使大量液體存留于組織間隙，從而使血容量缺乏更加嚴(yán)重。臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)展的低血壓，尿量減少，以及由面部、頸、四肢至軀干迅速形成的全身性腫脹。嚴(yán)重時(shí)還常伴有肺、腦等臟器水腫的癥狀。也可能伴有胸水、腹水和心包積液。間質(zhì)間隙內(nèi)強(qiáng)制性血管外液體扣押的量，直接與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，液體扣押通常持續(xù)1836小時(shí)以上。強(qiáng)制性血管外液體扣押期越短恢復(fù)越好，反之預(yù)后差。3恢復(fù)期 由于細(xì)胞膜電位的恢復(fù)以及鈉泵

14、功能的再建，液體由間質(zhì)間隙回到血管間隙，病人表現(xiàn)為循環(huán)趨于穩(wěn)定，只需少量的輸液即可維持血壓，脈壓增大，尿量明顯增加。有些病人可能出現(xiàn)短暫的高血壓癥狀或心、肺功能不全。隨著尿量增多，全身性水腫在數(shù)天之內(nèi)逐漸消退。有時(shí)需長(zhǎng)達(dá)10天左右。【診斷】目前診斷CLS主要根據(jù)存在的誘發(fā)因素、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，如存在引起SIRS或膿毒癥的因素，出現(xiàn)全身性水腫、血壓及中心靜脈壓均降低、體重增加、血液濃縮、低蛋白血癥，補(bǔ)充小分子晶體物質(zhì)后水腫更加嚴(yán)重等可臨床診斷CLS。此外，還可進(jìn)行以下檢查：1組織間隙壓力測(cè)定組織間隙中的壓力不易測(cè)定，結(jié)果也很不一致。文獻(xiàn)報(bào)道接近零（大氣壓），皮下組織為負(fù)壓，又有人報(bào)道肢體的

15、間隙壓少于2.67kPa。肺在吹張時(shí)間隙壓只有0.4kPa，靜止時(shí)少于1.33kPa。使用抗休克褲的壓力在4kPa，會(huì)阻斷微循環(huán)，降低組織血流和導(dǎo)致缺氧。若間隙壓力超過(guò)5.33kPa，需行筋膜切開(kāi)減壓術(shù)。2間質(zhì)液成分分析 間質(zhì)液僅含少量血漿蛋白質(zhì)，水腫嚴(yán)重時(shí)如能收集到水腫液分析蛋白含量，和測(cè)定膠體滲透壓，可觀察血管滲透情況和恢復(fù)過(guò)程。如持續(xù)得不到改善，預(yù)后極為不佳。水腫液的滲透濃度較血漿滲透濃度增高很多，有時(shí)可達(dá)到350 mmol/L以上，增加的部分主要是滲出的蛋白質(zhì)或其他膠體所形成?！捐b別診斷】1特發(fā)性毛細(xì)血管滲漏綜合征 是一種較少見(jiàn)的CLS，最初于1960年由Clarkson等報(bào)道，可無(wú)誘

16、因，反復(fù)發(fā)作，是一組少見(jiàn)的原因不明的低容量性低血壓、血液濃縮、非蛋白尿性低蛋白血癥、全身水腫、多數(shù)情況下伴有異型球蛋白血癥的臨床綜合征。嚴(yán)重時(shí)也可出現(xiàn)心、肺、腎等重要器官功能衰竭，并可進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤，具有較高的病死率。但在發(fā)作期肺、腎毛細(xì)血管一般不受累。特布他林（2受體激動(dòng)劑）和茶堿可改善癥狀并預(yù)防其發(fā)作。2筋膜間室綜合征 有外傷史，外傷局部水腫明顯，其他部位無(wú)水腫?！局委煛緾LS是嚴(yán)重創(chuàng)傷和休克病人救治過(guò)程中常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，實(shí)質(zhì)上是隨著休克的發(fā)展，體液的一個(gè)重新分布過(guò)程。在這個(gè)過(guò)程中采取相應(yīng)的處理，維持機(jī)體主要臟器功能的穩(wěn)定是十分重要的。 CLS的治療目標(biāo)是防治CLS、恢復(fù)正常血容量、

17、改善循環(huán)功能、維持足夠的氧供。為達(dá)到這一目標(biāo)，需采取以下治療對(duì)策。1積極治療原發(fā)病 治療CLS最有效的方法是祛除引起CLS的誘因，積極治療原發(fā)病，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，防止毛細(xì)血管滲漏。危重患者中膿毒癥和SIRS是引起毛細(xì)血管滲漏的最常見(jiàn)原因，因此需針對(duì)引起膿毒癥和SIRS的病因進(jìn)行有效治療。2液體治療 液體治療的目的是恢復(fù)血容量、改善血流動(dòng)力學(xué)、保證器官灌注。在發(fā)作期由于毛細(xì)血管通透性增高，血漿從血管滲透到組織間隙，組織間隙水腫明顯，血壓及中心靜脈壓均降低、血液濃縮，為保證有效循環(huán)血量，保證重要臟器的灌流，應(yīng)在密切監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)情況下補(bǔ)液，以補(bǔ)充人工膠體為主。但在保證循環(huán)的前提下應(yīng)控制補(bǔ)液量，

18、因過(guò)多的補(bǔ)液可加重組織間隙水腫、細(xì)胞水腫及肺水腫，影響肺的氣體交換及組織細(xì)胞的供氧；同時(shí)，心包、胸腹腔等滲出增多，也加重器官功能損害。但在恢復(fù)期毛細(xì)血管通透性改善、血漿滲漏到組織間隙減少，同時(shí)大量液體自組織間隙回滲到毛細(xì)血管內(nèi)、有效循環(huán)血量增加時(shí)，應(yīng)警惕肺水腫，監(jiān)測(cè)血壓及中心靜脈壓，限制補(bǔ)液、適當(dāng)利尿以減輕肺水腫。3提高血漿膠體滲透濃度 CLS時(shí)為保持有效循環(huán)血量，給予補(bǔ)液后血容量恢復(fù)，但組織水腫更加嚴(yán)重，進(jìn)一步影響器官功能。因此，長(zhǎng)期以來(lái)毛細(xì)血管滲漏時(shí)液體治療給予晶體還是膠體受到密切關(guān)注，同時(shí)也存在爭(zhēng)議。目前臨床上常用補(bǔ)充血容量的制劑：晶體溶液：5葡萄糖注射液、林格液及其他電解質(zhì)溶液。晶體溶

19、液的分子質(zhì)量小，在CLS時(shí)非常容易滲漏到組織間隙，因此CLS時(shí)不作為首選的補(bǔ)充血容量的制劑。天然膠體：全血、紅細(xì)胞懸液、新鮮或凍干血漿、白蛋白。人血清白蛋白的分子量為66270道爾頓，占血漿膠體滲透壓的80%。CLS時(shí)白蛋白也滲漏到組織間隙，組織間隙膠體滲透壓增高，使更多的水分積聚在組織間隙內(nèi)，因此要少用天然膠體溶液白蛋白。人工膠體：明膠、右旋糖酐、羥乙基淀粉等。右旋糖酐-40的分子質(zhì)量為40 ku，CLS時(shí)也容易滲漏到組織間隙。人工膠體羥乙基淀粉分子質(zhì)量為100200 ku，目前臨床上常應(yīng)用的羥乙基淀粉有賀斯和萬(wàn)汶，其中前者分子質(zhì)量為200 ku；后者為130 ku，在CLS時(shí)也不能滲漏到組織間隙，并可改善CLS癥狀，羥乙基淀粉擴(kuò)容效果良好，且維持時(shí)間長(zhǎng)（46 h），故CLS時(shí)宜首選人工膠體補(bǔ)充血容量。羥乙基淀粉防堵毛細(xì)血管漏的機(jī)制是：生物物理作用：羥乙基淀粉具有形狀及大小合適的分子篩堵漏