《藥合第三章》ppt課件

1、第三章 ?；错?在有機(jī)物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入?；姆错懛Q為酰化反響。 ?；错懣捎靡韵峦ㄊ奖硎?式中RCOZ為?；瘎?，Z代表Hal，OCOR，OH，OR等；SH為被酰化物，S代表RO 、RNH、Ar等。RCZOSHRCSOHZ 反響機(jī)理 1. O-酰化、N-酰化、羰基位C-酰化機(jī)理為親核過(guò)程； 2.芳烴C-?；?、烯烴C-?；瘷C(jī)理為親電過(guò)程。 本章內(nèi)容以及教學(xué)目的 : 1氧原子上的?；错?2氮原子上的?；错?3碳原子上的酰化反響 掌握不同?；瘎┑姆错懱攸c(diǎn)、主要影響要素及其在藥物合成中的運(yùn)用。 第一節(jié):氧原子上的?；错懚x：氧原子上的?；错懯侵复蓟蚍臃肿又械牧u基氫原子被?；?/p>

2、所取代而生成酯的反響，因此又叫酯化反響。規(guī)律：其反響難易程度取決于醇或酚的親核才干、位阻及?；瘎┑幕钚?。 1醇的O-酰化普通規(guī)律是伯醇易于反響，仲醇次之，叔醇最難?；?。 2伯醇中的芐醇、烯丙醇雖然不是叔醇，但由于易于脫羥基構(gòu)成穩(wěn)定的碳正離子，所以也表現(xiàn)出與叔醇相類似的性質(zhì)。 3酚羥基由于受芳環(huán)的影響使羥基氧原子的親核性降低，其?；却茧y。 ?；瘎捍?、酚的O-酰化常用的?；瘎┯恤人?、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮等。 一、羧酸為酰化劑一、羧酸為?；瘎?由于羧酸是較弱的酰化試劑，其對(duì)醇進(jìn)展酰化為可逆平衡反響，反響式如下： 反響機(jī)理普通為酸催化下的酰氧斷裂的雙分子反響。RCOOHROHRCOORH2O1

3、反響溫度和催化劑 對(duì)于許多酯化反響，溫度每升高10，反響速度可添加一倍。 高沸點(diǎn)的醇和高沸點(diǎn)酸通常需求參與催化劑，并在較高的溫度下反響。1質(zhì)子酸 主要有濃硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氫氣體等無(wú)機(jī)酸及苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。 NO2COOHC2H5OH(過(guò)量)/conc.H2SO4回流,1.5hNO2COOC2H5HOOCCH2CH2CHCOOHNH2ROH/HBF4/Na2SO42560ROOCCH2CH2CHCOORNH2(3494%) 濃硫酸由于具有較好的催化活性及吸水性，因此其運(yùn)用最為廣泛。某些對(duì)無(wú)機(jī)酸敏感的醇，可采用苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸為催化劑。如以下兩個(gè)反響中，醇分子中含有

4、對(duì)酸敏感的化學(xué)鍵與官能團(tuán)，所以可選用苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸為催化劑，其中8為中樞興奮藥甲氯芬酯Meclofenoxate。質(zhì)子酸催化的最大優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單，但對(duì)于位阻大的酸及叔醇易脫水。 ( 8 )HClClOCH2COOCH2CH2NMe2HCl(gas)ClOCH2COOCH2CH2NMe2,間二甲苯帶水HOCH2CH2NMe2/TsOHClOCH2COOHHHOHCH2COOHTSOH/PhH,10min(97%)HHOO2Lewis酸 常用的Lewis酸催化劑有BF3、AlCl3、ZnCl2及硅膠等。Lewis酸作催化劑具有收率高、產(chǎn)品純度好，并可防止雙鍵的分解或重排副反響等優(yōu)點(diǎn)。如：CHCHC

5、OOHCH3OHBF3/Et2OCHCHCOOCH3(94%),2hC2H5COOHnBuOHAlCl3C2H5COOBun(97%) 3強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂 由于強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂能離解出H+，所以可作為酯化反響的催化劑。采用離子交換樹(shù)脂為催化劑的優(yōu)點(diǎn)主要有：反響速度快，反響條件溫暖，選擇性好，收率高；產(chǎn)物后處置簡(jiǎn)單，無(wú)需中和及水洗；樹(shù)脂可循環(huán)運(yùn)用，并可延續(xù)化消費(fèi)；對(duì)設(shè)備無(wú)腐蝕，廢水排放少等。 CH3COOHCH3OHRSO3H/CaSO410minCH3COOCH3(94%)CH2OHCH3COOHR SO3HCH2OCOCH3 如醋酸甲酯的制備，在離子交換樹(shù)脂及硫酸鈣枯燥劑存在下，反響僅1

6、0分鐘，收率即可達(dá)94%。醋酸芐酯的制備，由原來(lái)的硫酸催化改為離子交換樹(shù)脂催化后，收率等各方面也得到了很大改善。常用的離子交換樹(shù)脂為磺酸型RSO3H大孔如D72、D61型樹(shù)脂。4二環(huán)己基碳二亞胺DCC及其類似物為脫水劑 DCCDicyclohexylcarbodiimide,9是一個(gè)良好的酰化脫水劑。它在過(guò)量酸或有機(jī)堿催化下進(jìn)展，首先與羧酸作用產(chǎn)生具有較大?；钚缘闹虚g體10與酸酐，中間體10及酸酐與醇作用生成酯。其過(guò)程如下：RCOOHRCOORROH(RCO)2ONCNNHCNCNHNHOCNHNHO(10)RCOOCNHNHRCOOCNNHHRCOORRCOORH(10)ROH(RCO)2

7、O(10)RCOORCOOHRCOORCOHO(9)與DCC類似的還有以下化合物：CH3NCNC(CH3)3CH3CH2NCN(CH2)3NEt2(CH3)2CHNCNCH(CH3)2NCN(CH2)2ON2反響物構(gòu)造 反響物構(gòu)造對(duì)反響的影響，主要表如今電性要素與位阻要素兩個(gè)方面。 位阻的影響：酯化反響的本質(zhì)是被酰化物醇或酚對(duì)?；噭人徇M(jìn)展的親核反響。 對(duì)于醇或酚，其羥基的親核性越強(qiáng)、位阻越 小，反響越容易。 伯醇仲醇叔醇芐醇和烯丙醇酚 對(duì)于羧酸RCOOH，其羰基碳原子的親電性越強(qiáng)、位阻越小，反響越容易。 甲酸直鏈脂肪族羧酸側(cè)鏈的羧酸側(cè)鏈越多，反響就越困難芳香族羧酸。 但芳環(huán)上的取代基對(duì)反響

8、也有的影響，當(dāng)羧基的鄰位連有給電子基時(shí)反響活性降低。當(dāng)羧基的對(duì)位有吸電子基時(shí)反響活性相對(duì)增大。以苯甲酸為例，當(dāng)鄰位有甲基取代時(shí)，反響活性降低，當(dāng)兩個(gè)鄰位都有甲基取代時(shí)，那么難以酯化，而當(dāng)對(duì)位連有硝基時(shí)活性提高，如可以用對(duì)硝基苯甲酸直接酯化制備鹽酸普魯卡因中間體11。( 11 )(97.6%)COOHO2N137145/COOCH2CH2NEt2O2NXylHOCH2CH2NEt23配料比及操作特點(diǎn) 酯化反響是一可逆平衡反響，要提高產(chǎn)物的收率，可采取增大反響物醇或酸的配比，同時(shí)不斷將反響生成的水或酯從反響系統(tǒng)中除去。 除去水可用以下幾種方法： 1參與脫水劑，如濃硫酸、無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸酮、無(wú)水

9、硫酸鋁等，這也是最簡(jiǎn)單的方法。2蒸餾除水 如雌性激素雌二醇戊酸酯12的合成即采用直接加熱，把水連同少量戊酸蒸出使反響完全。 ( 12 )(77%)HOOCO(CH2)3CH3170180CH3(CH2)3COOHHOOH 3共沸脫水 利用某些溶劑能與水構(gòu)成具有較低共沸點(diǎn)的二元或三元共沸混合物的原理，經(jīng)過(guò)蒸餾把水除去。 對(duì)溶劑的要求是：共沸點(diǎn)應(yīng)低于100；共沸物中含水量盡能夠高一些；溶劑和水的溶解度應(yīng)盡能夠小，以便共沸物冷凝后可以分成水層和有機(jī)層兩相。 常用的有機(jī)溶劑有苯、甲苯、二甲苯等。 如局麻藥鹽酸普魯卡因中間體11及鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶等的合成。NCH3C6H5COOHHClNCH3C6H5C

10、OOC2H51)C2H5OH/PhH/2)HCl(gas) 4運(yùn)用運(yùn)用 羧酸是較弱的?；噭人崾禽^弱的?；噭?主要用來(lái)?；贾饕脕?lái)酰化伯醇及位阻較小的仲醇，還可用于選擇性酰化。及位阻較小的仲醇，還可用于選擇性酰化。 對(duì)于酚的?；?，普通用酸酐或酰氯，假設(shè)對(duì)于酚的?；?，普通用酸酐或酰氯，假設(shè)用羧酸，那么可在多聚磷酸用羧酸，那么可在多聚磷酸PPA及及DCC存在下對(duì)酚羥基直接?；频梅减?。存在下對(duì)酚羥基直接?；频梅减?。COOHOHOHPPA24hCOOOH(95%)CH3CH3H3CCOOHHONO212hPPA/DCCCH3CH3H3CCOONO2(90%)COOHOHH2SO4/H3BO

11、3COO(100%)5選擇性?；?部分?；姆椒ǎ阂皇窍葘⒉恍桴；幕鶊F(tuán)維護(hù)起來(lái)，二是利用被?；鶊F(tuán)在構(gòu)造中所處的位置不同，而產(chǎn)生的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)上的差別，經(jīng)過(guò)選擇適當(dāng)?shù)孽；瘎?、催化劑以及適宜的反響條件，到達(dá)選擇性酰化的目的。 例如， 1在對(duì)乙酰氨基酚又稱撲熱息痛，Acetaminophen, Paracetamol,13的合成 ( 13 )148H2ONHAcHOAcOH(過(guò)量）NH2HO2甾體化合物14的分子中有兩個(gè)仲羥基，根據(jù)兩個(gè)羥基所處的位置不同、活性不同，利用甲酸為酰化試劑，選擇適當(dāng)?shù)臈l件實(shí)現(xiàn)選擇性?；?。(91%)OOHHCOOCOOCH3,3h6590%HCOOHOOHHOCO

12、OCH3(14)二、羧酸酯酰化劑 羧酸酯可與醇、羧酸或酯分子中的烷氧基或酰基進(jìn)展交換，實(shí)現(xiàn)由一種酯向另一種酯的轉(zhuǎn)化。這種轉(zhuǎn)化有三種類型：RCO O RRO HRCO O RRO HRCO O HRCO O RRCO O HRCO O RRCO O RRCO O RRCO O RRCO O R1主要影響要素主要影響要素 1反響物的構(gòu)造和性質(zhì) 酯交換反響是一可逆的平衡反響，普通常用過(guò)量的醇，并將反響生成的醇不斷蒸出。參與反響的醇ROH應(yīng)具有較高的沸點(diǎn)，以便留在反響體系中。Et2OOCCOOEt2tBuOH EtONaCOOBuOOCCOOBuOOCtt/EtOH 2催化劑 酯的醇解反響可以用酸或堿

13、來(lái)催化， 常用的酸催化劑有硫酸、對(duì)甲苯磺酸等質(zhì)子酸，或Lewis酸； 堿性催化劑常用醇鈉或其他的醇鹽，有時(shí)也可用胺類。當(dāng)參與反響的醇含有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)如含堿性基團(tuán)的醇、叔醇等，采用堿性催化劑。 例如：部分麻醉藥丁卡因Tetracaine，的合成。COEtC4H9NHOnHOCH2CH2NEt2EtONa,nCOCH2CH2NEt2C4H9NHO 假設(shè)以硅藻土等為載體的Lewis酸及強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂為催化劑，那么可對(duì)1,n-二醇進(jìn)展單酯化、伯醇與仲醇及伯醇與酚之間進(jìn)展選擇性?；?。 本卷須知：酯交換反響需求在無(wú)水條件下進(jìn)展，否那么，反響生成的酯會(huì)發(fā)生水解，影響反響的正常進(jìn)展。還需求特別留意的是

14、：由其他醇生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙醇中進(jìn)展重結(jié)晶，同樣道理，由其他酸生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙酸中進(jìn)展重結(jié)晶或其他反響。CH2CH2CH2CH2OHOHEtOOMeNaHSO4SlO22.2h, 70EtCOOCH2CH2CH2CH2OH(92%)3運(yùn)用 酯交換反響與用羧酸進(jìn)展直接酯化法相比，其反響條件溫暖。因此適宜于熱敏性或反響活性較小的羧酸，以及溶解度較小或構(gòu)造復(fù)雜的醇等化合物。 如抗膽堿藥溴美噴酯寧胃適，Mepenzolate Bromide16的制備( 16 )(77%)BrPh2COHCOONCH3CH3CH3BrNCH3Ph2COHCOO45min,6080EtONaNHOCH3Ph2C

15、OHCOOEt4活性酯及其運(yùn)用 為了添加酯的酰化才干，擴(kuò)展其運(yùn)用范圍，近年來(lái)開(kāi)發(fā)了許多?；鸥杀容^強(qiáng)的活性羧酸酯為?；瘎Ｖ苽浠钚怎r(shí)主要思索添加酯分子中離去基團(tuán)的穩(wěn)定性，以促使其離去。如離去基團(tuán)17、18、19由于共軛效應(yīng)而比普通RO基更為穩(wěn)定，因此，其對(duì)應(yīng)的酯具有比普通的酯具有更大的活性。在合成復(fù)雜的化合物如肽、大環(huán)內(nèi)酯等天然化合物時(shí)，較多運(yùn)用活性酯為?；瘎?。常用的活性酯有以下幾種。( 17 )OCCH3CH2CH3COOCCH3CH2( 18)OCNHRNRPhCH2COOCNHRNR( 19 )O2NNO2OO2NNO2RCOO三、酸酐?；瘎?酸酐是強(qiáng)酰化劑，可用于各種構(gòu)造的醇和酚的酰

16、化，包括普通酯化法難于反響的酚類化合物及空間位阻較大的叔醇。其反響為不可逆，反響式如下：(RCO)2OROH( ArOH )酸或堿RCOOR( RCOOAr ) RCOOH1、主要影響要素1催化劑 常用的酸性催化劑有硫酸、氯化鋅、三氟化硼、二氯化鈷、對(duì)甲苯磺酸等；堿性催化劑有吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲基苯胺等胺類，以及無(wú)水醋酸鈉。酸催化的活性普通大于堿催化。在詳細(xì)反響中，選用哪種催化劑，要根據(jù)羥基的親核性、位阻的大小及反響條件等來(lái)決議。如：23 中17-位羥基位阻較大、活性低，所以選用活性較強(qiáng)的催化劑TsOH。(23)Ac2O/TsOHOOAcCCHOOHCCH回流MeOHAc2O/Et

17、3NMeOAc(86%)回流 對(duì)于位阻較大的醇可采用對(duì)二甲氨基吡啶DMPA、4-吡咯烷基吡啶PPY等為催化劑，由于這些催化劑所構(gòu)成的活性中間體更穩(wěn)定，其催化效果比吡啶或叔胺好。 當(dāng)醇、酚羥基共存時(shí)，采用三氟化硼為催化劑可對(duì)醇羥基進(jìn)展選擇性?；?。CH2OHHOAc2OBF3Et2OPyCH2OAcHOCH2OAcAcO(68%)(62%) 2溶劑及其他 用酸酐作?；瘎r(shí)，假設(shè)反響進(jìn)展的比較平穩(wěn)，可不用溶劑，或用與酸酐對(duì)應(yīng)的羧酸為溶劑。假設(shè)反響過(guò)于猛烈，不易控制，可思索參與一些惰性溶劑。常用的溶劑有苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。 由于酸酐遇水分解，使其?；钚源蟠蠼档?，生成的酯也會(huì)因水的存在而分解，

18、所以該反呼應(yīng)嚴(yán)厲控制反響體系中的水分。2、運(yùn)用、運(yùn)用酸酐作為?；噭?，由于其活性高，常用于反響困難、位阻大的醇以及酚羥基的?；Ｈ缃鉄徭?zhèn)痛藥阿司匹林Aspririn，24、鎮(zhèn)痛藥阿法羅定安那度而，Alphaprodine,25等都是由酸酐進(jìn)展酰化而得。常用的酸酐主要有醋酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐等，由于大分子的酸酐不易制備，所以在運(yùn)用上有其局限性。(24)OAcCOOH6080Ac2O/conc.H2SO4OHCOOH(59%)( 25 )HClNOCOC2H5CH3CH3/Py,2) HCl(gas)1) (C2H5CO)2ONOHCH3CH33、混合酸酐及其運(yùn)用混合酸酐由某些位阻

19、大的羧酸與一些試劑作用制得，它具有反響活性更強(qiáng)和運(yùn)用范圍廣的特點(diǎn)，所以利用混合酸酐比用單一酸酐進(jìn)展?；羞m用價(jià)值。1羧酸-三氟乙酐混合酸酐 讓羧酸先與三氟乙酐反響構(gòu)成混合酸酐，之后再與醇反響而得羧酸酯。在此反響中由于三氟乙酐本身也能?；?，故要求醇的用量多一些以減少副反響。例如：COOHt BuOH(CF3CO)2OCOOBut(95%)HOCH2(CHOH)4CH2OHAcOHCH2OAcCHOAcCH2OAc()4(CF3CO)2O(80%)D甘露糖醇 此法在一些有位阻的羧酸和酚的反響中也得到了較好的運(yùn)用。如： 對(duì)于某些酸敏性的物質(zhì)那么不宜采用此法。CH3COOHCH3H3CHOH3C(C

20、F3CO)2OCH3COCH3H3COH3Cr.t. (97%) 2羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸與磺酰氯在吡啶中作用可構(gòu)成羧酸-磺酸混合酸酐。這些混合酸酐有的是在生成后分別出來(lái)運(yùn)用，有的那么是在反響系統(tǒng)中構(gòu)成后直接運(yùn)用。后者中間產(chǎn)物不用分別出來(lái)，兩步可以在同一反響器中、同種溶劑作用下進(jìn)展，這樣的操作方法稱為“一勺燴工藝，特點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便。 由于該方法在吡啶中進(jìn)展，因此特別適用于對(duì)酸敏感的醇如叔醇、丙烯醇、丙炔醇等。此類試劑多用于位阻大的酯和酰胺的制備上。RCOOHTsC l/Py0RCOSOOOCH3ROHRCOORTsOHRCOORAcOAcOONO2Ph(88%)(80%)(98%)=第二節(jié)第二

21、節(jié) 氮原子上的?；错懙由系孽；错?一、羧酸為?；噭┮?、羧酸為酰化試劑 二、羧酸酯為?；瘎┒?、羧酸酯為?；瘎?1反響物活性反響物活性 2催化劑催化劑 三、酸酐為?；瘎┤?、酸酐為酰化劑 1反響條件及催化劑反響條件及催化劑 2運(yùn)用運(yùn)用 四、酰氯為酰化劑四、酰氯為?；瘎?1反響條件反響條件 2運(yùn)用運(yùn)用第二節(jié)第二節(jié) 氮原子上的?；错懙由系孽；错?N-?；侵苽漉０奉惢衔锏闹匾椒?。被?；目梢允侵景?，也可以是芳香胺；可以是伯胺，也可以是仲胺。用羧酸或其衍生物為?；噭┻M(jìn)展?；错憰r(shí)，首先是胺分子中氮原子對(duì)酰化試劑的羰基碳原子進(jìn)展親核加成，中間閱歷一個(gè)四面體的過(guò)渡態(tài)，然后脫去離去基團(tuán)

22、得酰胺。其過(guò)程如下： RCNRRORCLONRRRCLORRNHHHL_ 由于酰基是吸電子取代基，它使酰胺分子中氮原子的親核性降低，不容易再與?；噭┳饔?，即不容易生成N，N-二?；?，所以，在普通情況下容易制得較純的酰胺，這一點(diǎn)與N-烴化反響不同。 胺類被?；幕钚耘c其親核性及空間位阻均有關(guān)，普通活性規(guī)律是；伯胺仲胺，位阻小的胺位阻大的胺，脂肪胺芳香胺。即氨基氮原子上電子云密度越高，堿性越強(qiáng)，空間位阻越小，反響活性越大。 對(duì)于芳胺，由于氨基氮原子與芳環(huán)存在p-共軛，降低了氮原子的親核性，所以，較脂肪胺難?；?，假設(shè)芳環(huán)上含給電子基，那么堿性添加，反響活性添加；反之，芳環(huán)上含吸電子基，堿性減弱，

23、反響活性降低。 對(duì)于活潑的胺，可以采用弱的?；噭粚?duì)于不活潑的胺，那么需用活性高的酰化試劑。 一、羧酸為?；噭┮弧Ⅳ人釣轷；噭?羧酸是弱的?；噭胀ㄟm用于?；钚暂^強(qiáng)的胺類。用羧酸的N-?；且粋€(gè)可逆過(guò)程，首先生成銨鹽，然后脫水生成酰胺，其過(guò)程如下： 與一切的可逆反響類似，為了加快反響促使平衡向生成物的方向挪動(dòng)，那么需求參與催化劑，并不斷蒸出生成的水。RCOOHRNH2RCOO H3NRRCOONHRH2O 對(duì)于活性較強(qiáng)的胺類，為了加速反響，可參與少量的強(qiáng)酸作催化劑。質(zhì)子雖能催化羧基構(gòu)成碳正離子，但也有能夠與氨基構(gòu)成銨鹽，降低氨基向酰化劑進(jìn)攻的親核才干，因此，適當(dāng)控制反響介質(zhì)的酸堿度

24、，才干有效提高反響速度。 對(duì)于活性弱的胺類、熱敏性的酸或胺類，假設(shè)直接用羧酸?；щy，那么可參與縮合劑以提高反響活性。如參與碳二亞胺類縮合劑，其作用與在酯化反響中類似，首先與羧酸生成活性中間體，進(jìn)一步與胺作用得酰胺。常用的此類縮合劑有DCC、DICDiisopropyl Carbodiimide,二異丙基碳二亞胺等。 前往本節(jié)前往本節(jié)二、羧酸酯為?；瘎┒?、羧酸酯為酰化劑 羧酸酯是弱的N-?；噭?，普通情況下，只需當(dāng)羧酸酯比相應(yīng)的羧酸、酸酐或酰氯容易獲得，或者運(yùn)用方便時(shí)，才用羧酸酯作N-?；噭?，但近年來(lái)活性酯的迅速開(kāi)展，使酯類?；噭┑倪\(yùn)用范圍大大擴(kuò)展。前往本節(jié)前往本節(jié) 1反響物活性 反響物構(gòu)

25、造對(duì)?；错懙乃俣绕鹬匾淖饔?，這種作用依然來(lái)自位阻、電性以及離去基團(tuán)的穩(wěn)定性等方面。對(duì)于羧酸酯RCOOR，假設(shè)?；蠷空間位阻大，那么活性小，?；错懰俣嚷?，需在較高溫度或一定壓力下進(jìn)展反響；反之，假設(shè)R位阻小且具有吸電子取代基如氯乙酸酯、腈乙酸酯、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯等那么活性高，易?；ｕセ须x去基團(tuán)RO越穩(wěn)定，那么活性越高，反響容易進(jìn)展，所以羧酸酚酯活性高，而當(dāng)芳環(huán)上含有吸電子取代基時(shí)，活性更高，而羧酸叔丁醇酯那么難反響。 對(duì)于胺類，其反響速度那么與其堿性和空間位阻有關(guān)。胺的堿性越強(qiáng)，空間位阻越小，活性越高，反之，那么越小。例如磺胺甲惡唑(Sulfamethoxazole)中間體

26、1的合成，采用羧酸酯與活性高的氨氣，在溫暖的條件下反響即可。ONH3CCOOCH3NH3(過(guò)量) 3035,2hONH3CCONH2( )前往本節(jié)前往本節(jié) 磺胺早在 1908年就作為偶氮染料的中間體合成出來(lái)。1932年,德國(guó)科學(xué)家K.米奇合成了紅色偶氮化合物百浪多息；19321935年，G.多馬克發(fā)現(xiàn)它對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的某些細(xì)菌性感染有良好的治療作用。這一劃時(shí)代的發(fā)現(xiàn)于1935年發(fā)表以后，驚動(dòng)了全世界的醫(yī)藥界。不久，法國(guó)科學(xué)家的研討闡明了百浪多息的抑菌作用，乃是由于它在動(dòng)物體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝而生成的磺胺所致。為了擴(kuò)展磺胺抗菌譜和加強(qiáng)其抗菌活性，歐美各國(guó)的科學(xué)家對(duì)其構(gòu)造進(jìn)展了多方面的改造，合成了數(shù)以千計(jì)的磺

27、胺化合物據(jù)1945年統(tǒng)計(jì)，達(dá)5000多種，從中挑選出30多種療效好而毒性較低的磺胺藥，例如：百浪多息、磺胺吡啶(SP)、磺胺嘧啶(SD)。 2催化劑催化劑 由于酯的活性較弱，普通的酯直接與胺反由于酯的活性較弱，普通的酯直接與胺反響需在較高的溫度下進(jìn)展，因此在反響中響需在較高的溫度下進(jìn)展，因此在反響中常用堿作為催化劑脫掉質(zhì)子，以添加胺的常用堿作為催化劑脫掉質(zhì)子，以添加胺的親核性。常用的堿性催化劑有醇鈉或更強(qiáng)親核性。常用的堿性催化劑有醇鈉或更強(qiáng)的堿，如的堿，如NaNH2、n-BuLi、LiAH4、NaH、Na等，過(guò)量的反響物胺也可起催化作用。等，過(guò)量的反響物胺也可起催化作用。 選擇哪種催化劑，與反

28、響物活性及反響條件均有關(guān)。普通，反響物活性越高，那么可選用較弱的堿催化；反之，那么需用較強(qiáng)的堿催化。ROONRNH2FeCl3 or CuCl2r.t.RCONHRHON( )前往本節(jié)前往本節(jié)三、酸酐為?；瘎?酸酐是活性較強(qiáng)的酰化劑，可用于各種構(gòu)造的胺的?；?。其反響為不可逆，反響式如下：(RCO)2ORRH( ArNH2 )酸或堿RCONRR( RCONHAr ) RCOOH1.反響條件及催化劑反響條件及催化劑由于反響不可逆，因此酸酐用量不用過(guò)多，普由于反響不可逆，因此酸酐用量不用過(guò)多，普通略高于實(shí)際量的通略高于實(shí)際量的510%即可。最常用的酸酐即可。最常用的酸酐是乙酸酐，由于其?；钚暂^高，

29、通常在是乙酸酐，由于其酰化活性較高，通常在2090即可順利進(jìn)展反響。即可順利進(jìn)展反響。假設(shè)被酰化的胺和?；a(chǎn)物熔點(diǎn)不太高，在乙假設(shè)被?；陌泛王；a(chǎn)物熔點(diǎn)不太高，在乙?；瘯r(shí)可不另加溶劑；假設(shè)被?；陌泛王；；瘯r(shí)可不另加溶劑；假設(shè)被?；陌泛王；a(chǎn)物熔點(diǎn)較高，就需求另外加苯、甲苯、二甲產(chǎn)物熔點(diǎn)較高，就需求另外加苯、甲苯、二甲苯或氯仿等非水溶性惰性有機(jī)溶劑；假設(shè)被酰苯或氯仿等非水溶性惰性有機(jī)溶劑；假設(shè)被?；陌泛王；a(chǎn)物易溶于水，而乙?；乃俣然陌泛王；a(chǎn)物易溶于水，而乙?；乃俣缺纫宜狒乃馑俣瓤斓亩?，在乙?；错懣杀纫宜狒乃馑俣瓤斓亩?，在乙?；错懣梢栽谒橘|(zhì)中進(jìn)展。例如：以在水介質(zhì)

30、中進(jìn)展。例如：NH2NH2HC lNH2NHCOCH3HC lAc2O水介質(zhì)40CH3COOH 用酸酐為酰化試劑可用酸或堿催化，由于反響過(guò)程中有酸生成，故可自動(dòng)催化。某些難于?；陌被衔锟蓞⑴c硫酸、磷酸、高氯酸以加速反響。 NHCH3NO2Ac2O/H2SO4NCOCH3NO2CH32.運(yùn)用運(yùn)用酸酐的?；鸥奢^強(qiáng)，普通的的酸酐主要酸酐的?；鸥奢^強(qiáng)，普通的的酸酐主要用于較難?；陌奉?。如：用于較難?；陌奉?。如：環(huán)狀的酸酐為?；瘎r(shí)，在低溫下常生成環(huán)狀的酸酐為酰化劑時(shí)，在低溫下常生成單?；?，高溫那么可得雙?；?，從而單酰化物，高溫那么可得雙?；?，從而制得二酰亞胺類化合物。制得二酰亞胺類

31、化合物。 CH3CH2NHCH2CH2H2SO4CH3CH2NCH2CH2COCH3Ac2OCCOOONH3CONH2COOH300NHCCOO(97%)CCOOOPhCH2CHCOOHNH2Tol,2hNCHCOOHCH2PhCCOO(95%)前往本節(jié)前往本節(jié) 四、酰氯為酰化劑 酰氯性質(zhì)活潑，很容易與胺反響生成酰胺，反響式如下：RCOClRNH 2(ArNH2)RCONHR (RCONHAr)HCl前往本節(jié)前往本節(jié) 1反響條件反響條件 反響中有氯化氫生成，為了防止其與胺反反響中有氯化氫生成，為了防止其與胺反響成銨鹽，常參與堿性試劑以中和生成的響成銨鹽，常參與堿性試劑以中和生成的氯化氫。中和生

32、成的氯化氫可采用三種方氯化氫。中和生成的氯化氫可采用三種方式：運(yùn)用過(guò)量的胺反響；參與吡啶、三乙式：運(yùn)用過(guò)量的胺反響；參與吡啶、三乙胺以及強(qiáng)堿性季胺類化合物等有機(jī)堿；參胺以及強(qiáng)堿性季胺類化合物等有機(jī)堿；參與氫氧化鈉、碳酸鈉、醋酸鈉等無(wú)機(jī)堿。與氫氧化鈉、碳酸鈉、醋酸鈉等無(wú)機(jī)堿。參與的有機(jī)堿吡啶、三乙胺不僅中和氯化參與的有機(jī)堿吡啶、三乙胺不僅中和氯化氫，而且可以催化反響。氫，而且可以催化反響。 反響采用的溶劑經(jīng)常根據(jù)所用的酰化試劑而定。對(duì)于高級(jí)的脂肪酰氯，由于其親水性差，而且容易分解，應(yīng)在無(wú)水有機(jī)溶劑如氯仿、醋酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中進(jìn)展。吡啶既可做溶劑，又可中和氯化氫，還能促進(jìn)反響

33、，但由于其毒性大，在工業(yè)上應(yīng)盡量防止運(yùn)用。 乙酰氯等低級(jí)的脂肪酰氯反響速度快，反響可以在水介質(zhì)中進(jìn)展。為了減少酰氯水解的副反響，常在滴加酰氯的同時(shí)，不斷滴加氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或固體碳酸鈉，一直控制水介質(zhì)的pH值在78左右。 芳酰氯的活性比低級(jí)的脂肪酰氯稍差，但普通不易水解，可以在強(qiáng)堿性水介質(zhì)只進(jìn)展反響。 前往本節(jié)前往本節(jié) 2運(yùn)用運(yùn)用 由于酰氯的活性高，普通在常溫、低溫下由于酰氯的活性高，普通在常溫、低溫下即可反響，所以多用于位阻大的胺以及熱即可反響，所以多用于位阻大的胺以及熱敏性物質(zhì)的?；?。敏性物質(zhì)的?；?。 其中是羧芐西林。其中是羧芐西林。 NH2CH3COClCH3COONaNHCOC

34、H3(99%)NSCONHCH3CH3COOHOCHCOClCOOH6APANaOH50CHCOOH()前往本節(jié)前往本節(jié)第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的?；错懱荚由系孽；错?一、芳烴的一、芳烴的C-?；；?1Friedel-Crafts?；错戸；错?1反響機(jī)理反響機(jī)理 2主要影響要素主要影響要素 2Hoesch反響反響 二、活性亞甲基化合物二、活性亞甲基化合物-位位C-酰化?；?1反響條件反響條件 2運(yùn)用運(yùn)用 三、烯胺的三、烯胺的C-?；；谌?jié)第三節(jié) 碳原子上的酰化反響碳原子上的?；错?一、芳烴的一、芳烴的C-?；；?芳烴經(jīng)碳酰化，可以制得芳酮和芳醛。在藥物合成芳烴經(jīng)碳酰化，可以制

35、得芳酮和芳醛。在藥物合成中醛、酮占有特殊的重要位置，它們經(jīng)常是合成的中醛、酮占有特殊的重要位置，它們經(jīng)常是合成的起始原料或中間體。利用對(duì)羰基的親核加成反響和起始原料或中間體。利用對(duì)羰基的親核加成反響和羰基羰基-碳上氫的活性，可進(jìn)一步發(fā)生縮合、鹵化、碳上氫的活性，可進(jìn)一步發(fā)生縮合、鹵化、復(fù)原、氧化等反響構(gòu)成一系列的目的產(chǎn)物。該類反復(fù)原、氧化等反響構(gòu)成一系列的目的產(chǎn)物。該類反響在藥物合成中的運(yùn)用非常廣泛。這類反響包括直響在藥物合成中的運(yùn)用非常廣泛。這類反響包括直接引入?；慕右膈；腇riedel-Crafts?；错?，與間接引入?；错?，與間接引入?；孽；腍oesch反響、反響、Vilsm

36、eier反響、反響、Gattermann反響以及反響以及Reimer-Tiemann反響。反響。 前往本節(jié)前往本節(jié) 1.Friedel-Crafts?；错?在三氯化鋁或其他Lewis酸或質(zhì)子酸催化下，?；瘎┡c芳烴發(fā)生芳環(huán)上的親電取代，生成芳酮的反響，稱為Friedel-Crafts?；错懸埠?jiǎn)稱F-C酰化反響。 ?；瘎┛梢杂悯｛u、酸酐、羧酸酯、羧酸等。 RCOXAlCl3CORHXOHH2SO4BrOHOAc2OOONHHClNHHClOO(HCHO)nNaBrNOOHCl達(dá)克羅寧的合成 1反響機(jī)理 首先是催化劑與?；瘎┳饔?，生成?；颊x子活性中間體，之后，酰基碳正離子進(jìn)攻芳環(huán)上電子云密度

37、較大的位置，取代該位置上的氫，生成芳酮。 (RCO)2OAlCl3RCOClRCOOAlCl2RCOClAlCl3RCOAlCl4RCOAlCl4RCOAlCl4AlCl4CORAlCl3HClCORH從上述過(guò)程可以看出，反響后生成的酮和AlCl3以絡(luò)合物的方式存在，而以絡(luò)合物存在的AlCl3不再起催化作用，所以AlCl3的用量必需超越反響物的摩爾數(shù)。 2主要影響要素 ?；瘎?酰鹵和酸酐是最常用的?；瘎?，酰鹵中最常用的是酰氯。但脂肪族酰氯中烴基構(gòu)造對(duì)反響的影響較大，如?；奈粸槭逄荚訒r(shí)，受AlCl3的作用容易脫羰基構(gòu)成叔碳正離子，因此主要得到烴化產(chǎn)物，如： CCH3CH3COClCH3AlC

38、l3/PhCCH3CH3CCH3ClOAlCl3CCH3CH3CH3COAlCl4CCH3CH3CH3CCH3CH3CH3H 當(dāng)用，-不飽和脂肪酰氯與芳烴反響時(shí)，需嚴(yán)厲控制反響條件，否那么因分子中存在烯鍵，在AlCl3的催化下可進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)烴化反響而環(huán)合。例如對(duì)甲氧基甲苯與，-不飽和丁烯酰氯在過(guò)量AlCl3存在下加熱可得以下混合物。 AlCl3CH3OCH3CH3CHCHCClO34hCH3OCH3COAlCl3CH3OOCH3CH3OOHCHCHCH3 比較常用的酸酐多數(shù)為二元酸酐，如丁二酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐及它們的衍生物。如利尿藥氯噻酮Chlortalidone中間體的合成

39、。 OOOAlCl3回流 ,1.5hCCH2CH2COOHOPPAO(93%)(CCH2)COOHOZnHg 混合酸酐RCOOCOR也可作芳烴的C-?；噭?，為了得到較單一的產(chǎn)品，經(jīng)常使R為強(qiáng)的吸電子取代基，這樣得到的產(chǎn)物主要是ArCOR。 羧酸可以直接作酰化劑，且當(dāng)羧酸的烴基中有芳基取代時(shí)，可以進(jìn)展分子內(nèi)?；梅纪苌?。這是制備稠環(huán)化合物的重要方法。其反響難易與構(gòu)成環(huán)的大小有關(guān)，普通規(guī)律是：六元環(huán)五元環(huán)七元環(huán)。 羧酸酯也可作酰化試劑，但用得較少。COCOOH98%H2SO4130140OO(98%)CH2CH2CHCOClCH2AlCl3/CS2OCH2 被?；飿?gòu)造 Friedel-Cr

40、afts?；错懯怯H電取代反響，遵照芳環(huán)親電取代反響的規(guī)律。當(dāng)芳環(huán)上含有給電子基時(shí)，反響容易進(jìn)展。因?；牧Ⅲw位阻比較大，所以?；饕M(jìn)入給電子基的對(duì)位，對(duì)位被占，才進(jìn)入鄰位。氨基雖然也能活化芳環(huán)，但它容易同時(shí)發(fā)生N-?；约鞍被cLewis酸絡(luò)合的副反響，因此在C-?；郧皯?yīng)該首先對(duì)氨基進(jìn)展維護(hù)。 芳環(huán)上有吸電子基時(shí)，使C-?；错戨y以進(jìn)展。由于酰根本身是較強(qiáng)的吸電子取代基，所以，當(dāng)芳環(huán)上引入一個(gè)?；?，芳環(huán)被鈍化不易再引入第二個(gè)?；l(fā)生多?；紵N的烴化那么易多烴化，使得C-酰化反響的收率可以很高，產(chǎn)品易于純化。所以經(jīng)過(guò)F-C反響合成芳酮比合成芳烴更為有利。 假設(shè)在?；膬蓚?cè)都具有給電子基時(shí)

41、，那么可以抵消?；奈娮幼饔?，這樣可以引入第二個(gè)?；?，如在1，3，5-三甲苯上可以引入第二個(gè)酰基。CH3CH3H3CCH3COClAlCl3CH3CH3H3CCOClCOCl(71%) 催化劑 Friedel-Crafts?；错懗Ｓ玫拇呋瘎锳lCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸以及液體HF、多聚H3PO4、H2SO4、H3BO3等質(zhì)子酸。普通用酰氯、酸酐為酰化劑時(shí)多項(xiàng)選擇用Lewis酸，以羧酸為?；噭r(shí)那么多項(xiàng)選擇用質(zhì)子酸為催化劑。Lewis酸的活性普通大于質(zhì)子酸，但各種催化劑的強(qiáng)弱程度經(jīng)常也因詳細(xì)反響條件不同而異。 Lewis酸中以無(wú)水AlCl3最為常用，但對(duì)于某些

42、易于分解的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯等等的?；诉x用活性較小的BF3或SnCl4等弱催化劑。如抗生素頭孢噻吩Cefalotin中間體的合成。 SAc2OBF3Et2O0r.t, 1.5hSCOCH3(77%) 溶劑 C-酰化生成的芳酮與AlCl3的絡(luò)合物大都是粘稠的液體或固體，所以在反響中常需參與溶劑。溶劑對(duì)反響的影響很大，不僅可以影響收率而且對(duì)酰基引入的位置也有影響。例如用鄰苯二甲酸酐對(duì)奈進(jìn)展?；瘯r(shí)，用苯作溶劑總收率可達(dá)8791%，用硝基苯作溶劑那么下降到28%，用二硫化碳那么僅為1518%。從下例中也可以看出溶劑對(duì)?；恢玫挠绊?。 常用的溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，

43、其中硝基苯與AlCl3可構(gòu)成復(fù)合物，反響呈均相，極性強(qiáng)，運(yùn)用廣。當(dāng)反響的芳烴為液態(tài)時(shí)，也可用過(guò)量兼作溶劑。 AlCl3CH3PhCOClCH3COPhCH3COPh溶劑二氯乙烷苯甲酰氯硝基苯對(duì)位/鄰位9.39.612.7前往本節(jié)前往本節(jié)2.Hoesch反響反響腈類化合物與氯化氫在腈類化合物與氯化氫在Lewis酸酸ZnCl2催催化下，與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)展反響，化下，與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)展反響，可生成相應(yīng)的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基可生成相應(yīng)的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳香酮。此反響被稱為或烷氧基的芳香酮。此反響被稱為Hoesch反響。該反響以腈為?；噭?，反響。該反響以腈為酰基

44、化試劑，間接地在芳環(huán)上引入?；?，是合成酚或酚間接地在芳環(huán)上引入酰基，是合成酚或酚醚類芳酮的一個(gè)重要方法。醚類芳酮的一個(gè)重要方法。 Hoesch反響可看成是Friedel-Crafts?；错懙奶厥夥绞健７错憵v程是腈化物首先與氯化氫結(jié)合，在無(wú)水氯化鋅的催化下，構(gòu)成具有碳正離子活性的中間體，向苯核做親電進(jìn)攻，經(jīng)-絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為酮亞胺，再經(jīng)水解得芳酮。 RCNHClRCNHRCNHClHOOHOHHOCNH2ClH2ONH4ClOHHOCOR 該反響普通適用于由間苯二酚、間苯三酚、酚醚以及某些雜環(huán)如吡咯等，制備相應(yīng)的?；a(chǎn)物。腈化物RCN中的R可以是芳基、烷基、鹵代烴基，其中以鹵代烴基腈活性最強(qiáng)，可用于烷基苯、鹵苯等活性低的芳環(huán)的?；７茧娴姆错懟钚缘陀谥倦?。 催化劑普通用無(wú)水氯化鋅，有時(shí)也用三氯化鋁、三氯化鐵等。溶劑以無(wú)水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可運(yùn)用。反響普通在低溫下進(jìn)展。 OHOHHOCH3CN HClZnCl2OHOHHOCCH3NH HClOHOHHOCCH3O/Et2O0H2O100(85%)NH2ClClCH2CNBCl3/AlCl3HCl/