抗惡性腫瘤藥物PPT課件

1、第一節(jié)第一節(jié) 概述概述惡性腫瘤癌肉瘤白血病結(jié)構(gòu)：異常功能：異常特征 - 失控生長(zhǎng) - 浸潤(rùn)播散 - 轉(zhuǎn)移第1頁/共48頁一、腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥物治療關(guān)系 細(xì)胞周期 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞的增殖失控與端粒酶 細(xì)胞分化 侵襲和轉(zhuǎn)移 腫瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活第2頁/共48頁1. 細(xì)胞周期細(xì)胞增殖周期 細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到第二次分裂完成增殖過程 合成前期(Gl期) 指細(xì)胞分裂終了到開始合成 DNA之前的這段時(shí)期，約占1/2。 DNA合成期(S期) 主要合成DNA，同時(shí)也合成RNA和蛋白質(zhì)，約占1/4。 有絲分裂前期(G2期) 約占細(xì)胞周期的 l5。 分裂期(M期) 約占細(xì)胞周期的 l20，細(xì)胞含有二

2、倍的 DNA，分裂成二個(gè) Gl期子細(xì)胞。 每個(gè)子細(xì)胞進(jìn)人下一細(xì)胞周期，或進(jìn)人非增殖狀態(tài)，即 G0期(靜止期)。第3頁/共48頁 增殖細(xì)胞群：按指數(shù)分裂的方式進(jìn)行增殖。 非增殖細(xì)胞群(G0期) 腫瘤復(fù)發(fā)的根源 無增殖力細(xì)胞群（分化細(xì)胞） 與藥物治療關(guān)系不大細(xì)胞群生長(zhǎng)比率(growth fraction，GF)增殖細(xì)胞群在全部腫瘤細(xì)胞中所占的比率。特點(diǎn)：GF值大的腫瘤，對(duì)藥物較敏感；GF小的敏感性較差。第4頁/共48頁第5頁/共48頁3. 細(xì)胞增殖失控與端粒酶 端粒酶(telomerase)：是一種能夠延長(zhǎng)染色體端粒DNA序列的核糖核蛋白酶，它能以自身RNA為模板合成端粒DNA并加到染色體末端，維

3、持端粒的基本長(zhǎng)度，從而延長(zhǎng)細(xì)胞壽命。 端粒酶的縮短或消失過程被認(rèn)為是細(xì)胞分裂停止的基礎(chǔ)。第6頁/共48頁4. 細(xì)胞分化 正常細(xì)胞的增殖過程 干細(xì)胞分裂，產(chǎn)生子代細(xì)胞，分化成相應(yīng)組織的成熟細(xì)胞。 癌細(xì)胞的重要特征 分化能力喪失第7頁/共48頁5. 侵襲和轉(zhuǎn)移 正常細(xì)胞存在于“設(shè)定”的組織界限內(nèi) 癌細(xì)胞失去了這種限制，不發(fā)生凋亡，還分泌一些酶，如金屬蛋白酶，分解細(xì)胞外基質(zhì)。6.腫瘤抑制基因失活正常細(xì)胞含有腫瘤抑制基因，發(fā)生突變則與癌癥有關(guān)。p53基因在細(xì)胞核內(nèi)起分子警察的作用 一些抑癌基因突變使DNA異常復(fù)制不能停止。第8頁/共48頁7. 原癌基因的激活 原癌基因是能控制正常細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因（

4、pre-oncogene) 激活原因 點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增、染色體轉(zhuǎn)位或某些病毒的作用第9頁/共48頁二、抗腫瘤藥物分類及有關(guān)特性（一）分類1.1.按藥物來源及化學(xué)結(jié)構(gòu), , 分為7 7類（1 1）烷化劑 （2 2）抗代謝藥（3 3）抗腫瘤抗生素 （4 4）鉑類配合物（5 5）植物來源的抗腫瘤藥物（6 6）影響激素功能的抗腫瘤藥物（7 7）其他抗腫瘤藥物 第10頁/共48頁2. 根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)分類（1） 周期特異性藥物 僅對(duì)增殖周期中某一期的腫瘤細(xì)胞有殺滅作用。 S期特異性藥物(抗代謝藥物) 氨甲蝶呤5-FU阿糖胞苷羥基脲（2） 周期非特異性藥物M期特異性藥物長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春新堿烷化劑抗癌抗生素鉑類

5、激素類對(duì)增殖細(xì)胞群的各期以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用。與細(xì)胞DNA結(jié)合。選擇性低，對(duì)正常組織的毒副作用大。第11頁/共48頁（二）腫瘤細(xì)胞的抗藥性 腫瘤細(xì)胞對(duì)某一種或多種抗腫瘤藥物發(fā)生抗藥性，是腫瘤化療失敗的重要原因 先天性抗藥性 抗藥性可在治療一開始就出現(xiàn) 獲得抗藥性 開始化療有效，以后失敗。多藥抗藥性(multi-drug resistance) mdr-1基因 細(xì)胞膜上有過量的P糖蛋白第12頁/共48頁 多藥抗藥性(multi-drug resistance) mdr-1基因 細(xì)胞膜上有過量的P糖蛋白第13頁/共48頁（三）抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)1胃腸道毒性 惡心、嘔吐 直接刺激胃腸道

6、血液中的化學(xué)成分作用于延腦嘔吐中樞2骨髓抑制 白細(xì)胞減少 嚴(yán)格地掌握藥物治療的適應(yīng)證；定期檢查血象；給予集落刺激因子3. 影響上口愈合4. 脫發(fā)5. 畸胎6. 。第14頁/共48頁第二節(jié)第二節(jié) 常用抗腫瘤藥物常用抗腫瘤藥物烷化劑：化學(xué)活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，與細(xì)胞中具有親核作用物質(zhì)形成共價(jià)鍵，特別是容易與鳥嘌呤殘基中7位上的氮形成共價(jià)鍵，即可使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA發(fā)生鏈內(nèi)和鏈間的交叉連接，干擾轉(zhuǎn)錄和復(fù)制；也使核苷酸發(fā)生配對(duì)錯(cuò)誤，使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。一、烷化劑第15頁/共48頁第16頁/共48頁 最早用于臨

7、床的氮芥類藥物 化學(xué)性質(zhì)活潑，在體內(nèi)迅速生成有高活性季銨化合物，易受到電子供體（蛋白質(zhì)的-SH,蛋白質(zhì)或DNA的-N-,DNA堿基或磷酸基的=O,DNA鳥嘌呤殘基中的7位上的N)的親核攻擊，形成共價(jià)鍵，完成烷基化過程。特點(diǎn) 起效迅速，作用持久，選擇性低，對(duì)靜止期細(xì)胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥物。用途 主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。第17頁/共48頁吸收 口服吸收良好分布 在肝和腫瘤組織內(nèi)分布濃度較高，可通過血腦屏障。代謝 本身無活性，須在肝臟代謝，靠細(xì)胞色素P-450活化，轉(zhuǎn)變成磷酸胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。但肝藥酶誘導(dǎo)劑對(duì)此無影響。排泄 原形及其代謝物由尿排出藥動(dòng)學(xué)第18頁/共48頁第

8、19頁/共48頁作用與作用機(jī)制環(huán)磷酰胺本身無抗癌活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。磷酰胺氮芥能與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，干擾DNA合成，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。特點(diǎn) 抗瘤譜較氮芥廣，抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高，應(yīng)用廣泛。第20頁/共48頁臨床應(yīng)用骨髓抑制出血性膀胱炎 丙烯醛脫發(fā)、肝損害致畸、致突變 對(duì)惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細(xì)胞性白血病、蕈樣真菌病效果顯著， 對(duì)卵巢癌、乳腺癌、絨毛膜上皮癌、腦、頸、肺、前列腺等部位的惡性腫瘤也有效。不良反應(yīng)其他烷化劑白消安 慢粒第21頁/共48頁二、抗代謝藥 抗代謝藥物結(jié)構(gòu)與細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖所需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧

9、啶堿等相似，從而競(jìng)爭(zhēng)性地抑制有關(guān)酶類，以偽代謝物的形式干擾核酸中嘌呤、嘧啶、葉酸等的代謝； 也可與核酸結(jié)合，取代正常的核甘酸，干擾DNA合成，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖， 這類藥物主要作用于細(xì)胞周期的 S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物。第22頁/共48頁藥理作用 抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。 兒童急性淋巴性白血病 絨毛膜上皮癌 乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌也有作用； 成骨肉瘤 臨床應(yīng)用第23頁/共48頁藥理作用1. 在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），與胸苷酸合成酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合

10、成障礙。2. 5-Fu的代謝物氟尿三磷結(jié)合到RNA，影響其功能。第24頁/共48頁臨床應(yīng)用 與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，也用于非手術(shù)惡性腫瘤的姑息治療。不良反應(yīng) 骨髓和胃腸道的毒性 脫發(fā)、指甲變化 皮炎、皮膚色素沉著和萎縮、 急性和慢性結(jié)膜炎 心肌缺血等。第25頁/共48頁 在體內(nèi)被次黃嘌呤-鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶催化變成偽核苷酸6-巰肌苷酸后才有活性。 6-巰肌苷酸可抑制肌苷酸轉(zhuǎn)變成腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA的合成。所以，抑制S期的合成。 兒童急性淋巴性白血病。 對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有一定療效。 作為免疫抑制劑用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病以及器

11、官移植。藥理作用臨床應(yīng)用第26頁/共48頁 抑制核苷二磷酸還原酶 羥基脲可破壞組成該酶活性中心的酪氨酰游離基而起到抑制該酶的作用，從而抑制DNA合成 治療慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多等。第27頁/共48頁 DNA多聚酶抑制劑在體內(nèi)先轉(zhuǎn)化為5-磷酸核苷酸(AraCMP)，然后與核苷酸激酶反應(yīng)形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者的積聚可強(qiáng)力抑制許多細(xì)胞的DNA合成。 治療急性非淋巴細(xì)胞性白細(xì)胞的首選，對(duì)成人的急性非淋巴細(xì)胞白血病特別有效。第28頁/共48頁絲裂霉素 mitomycin 抑制DNA合成 分子中含有一個(gè)氮丙啶基團(tuán)、一個(gè)醌基和一個(gè)米吐烷環(huán)（mitosane ring)，可

12、與腺嘌呤（A）上O6和G（鳥嘌呤）上N7交叉連接，抑制DNA合成。 還可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂 具抗菌作用，對(duì)G+G 廣譜抗瘤，治療各種實(shí)體瘤，與5-Fu等合用緩解胃腺癌和肺癌。 與CTX等合用治療惡性淋巴瘤。第29頁/共48頁放線菌素 D（actinomycin D，更生霉素)從多種放線菌中分離得到 口服吸收差，靜注后迅速分布到全身組織第30頁/共48頁 嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對(duì)之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA和蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)。 引起 DNA單鏈斷裂 通過游離基中介或通過 II型DNA

13、拓?fù)洚悩?gòu)酶的作用。 屬細(xì)胞周期非特異性藥物，為已知的最強(qiáng)的抗癌藥之一。 霍奇金病、絨毛膜上皮癌和腎母細(xì)胞瘤有突出療效， 睪丸腫瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、卡波濟(jì)(Kaposis)肉瘤、軟組織肉瘤、內(nèi)皮細(xì)胞骨髓瘤也有較好療效。應(yīng)用第31頁/共48頁四、鉑類配合物水解形成的帶正電的水化分子cis-Pt(NH3)2(H2O)(OH)+與G上N7和O6交叉連接，也與C和A結(jié)合，抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，DNA斷裂和錯(cuò)碼，抑制細(xì)胞有絲分裂?？拱┳V廣治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢癌 是治療睪丸癌最有效藥物之一第32頁/共48頁五、植物來源的抗腫瘤藥物通過與微管蛋白結(jié)合，阻滯微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細(xì)

14、胞分裂停止于 M期，因此是M期細(xì)胞周期特異性藥物。大劑量長(zhǎng)春新堿亦可殺傷 S期細(xì)胞。長(zhǎng)春堿與長(zhǎng)春新堿之間無交叉耐藥性。夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取的生物堿。藥理作用第33頁/共48頁 治療播散性非精原細(xì)胞睪丸癌 長(zhǎng)春堿與順鉑和博來霉素聯(lián)合應(yīng)用，首選 急性淋巴細(xì)胞性白血病、霍奇金病和惡性淋巴瘤 長(zhǎng)春新堿。 長(zhǎng)春新堿與潑尼松合用對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病緩解率達(dá)90%。臨床應(yīng)用第34頁/共48頁兩者區(qū)別 長(zhǎng)春堿的不良反應(yīng)主要為限制劑量性骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少， 長(zhǎng)春新堿不引起嚴(yán)重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。 長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性比長(zhǎng)春堿嚴(yán)重，為限制劑量的主要因素。第35頁/共48頁

15、是從短葉紫杉或紅豆杉中提取分離的新的雙萜烯成分。 是一種新型的抗微管藥物，具有廣譜抗癌作用。第36頁/共48頁藥理作用與細(xì)胞中微管蛋白結(jié)合，促使細(xì)胞中微管雙聚體裝配成微管，抑制微管解聚化而使之穩(wěn)定，凍結(jié)在多聚狀態(tài)，從而抑制細(xì)胞中諸如運(yùn)動(dòng)和分泌等依賴微管蛋白的過程，阻斷細(xì)胞的有絲分裂， 使之停止于G2晚期和 M期，與長(zhǎng)春堿作用不同，并不導(dǎo)致微管解聚。激活巨噬細(xì)胞起殺滅腫瘤的作用 當(dāng)其與-干擾素合用時(shí)，對(duì)激活巨噬細(xì)胞溶解腫瘤有增強(qiáng)作用。第37頁/共48頁 臨床應(yīng)用 治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物，對(duì)鉑類等已有抗藥性的頑固性卵巢癌亦有效。 對(duì)黑色素瘤、結(jié)腸癌和 HIV引起的卡波濟(jì)肉瘤亦有效。第38頁/

16、共48頁 乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等 都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。 治療 用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長(zhǎng)，而且無骨髓抑制等不良反應(yīng)。 缺點(diǎn) 激素作用廣泛，副作用較多，選用時(shí)需特別注意。第39頁/共48頁藥物分類 （一）腎上腺皮質(zhì)激素 雌、雄、孕激素等 （二）促性腺激素釋放激素同類藥第40頁/共48頁雄激素 對(duì)晚期乳癌、絕經(jīng)期前后5年以內(nèi)的病人，以及有骨轉(zhuǎn)移者療效較好。 其原理為通過負(fù)反饋，抑制FSH（促卵泡素）分泌，減少雌激素產(chǎn)生，從而阻斷雌激素對(duì)乳癌生長(zhǎng)的促進(jìn)作用。通過負(fù)反饋抑制LH（促黃體激素）的分泌，使催乳素水平下降，引起腫瘤退化。第41頁/共48頁雌

17、激素 主要用于前列腺癌，也適用于絕經(jīng)期后7年以上的晚期乳癌有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移者 其原理為 抑制垂體，減少促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮，也可減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素； 直接對(duì)抗雄激素的促前列腺癌組織生長(zhǎng)的作用。第42頁/共48頁孕激素 可使部分子宮內(nèi)膜癌癥狀改善，腫瘤縮小，生存期延長(zhǎng)。亦可用于乳癌，適用于絕經(jīng)期后不久的婦女，或雌激素?zé)o效的晚期乳癌而有軟組織轉(zhuǎn)移者或腎癌。 作用原理 黃體激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜分化成熟，而使癌組織變性、壞死，抑制癌細(xì)胞組織核酸合成。 抑制垂體催乳素，或促進(jìn)卵泡素的分泌而抑制腫瘤。第43頁/共48頁糖皮質(zhì)激素（腎上腺皮質(zhì)激素） 對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤的療效較好 有抑制淋巴組織的作用。促使淋巴細(xì)胞破壞。 作用發(fā)生快，但不持久，且易產(chǎn)生耐藥性。 對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病，除減少淋巴細(xì)胞數(shù)目外，還可緩解并發(fā)的自身免疫性貧血。第44頁/共48頁第三節(jié)第三節(jié) 應(yīng)用與聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤應(yīng)用與聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤 藥物的基本原則藥物的基本原則 根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué) 采取大量、序貫或聯(lián)合用藥方案，可以提高療效，降低毒性，延緩耐藥性發(fā)生。第45頁/共48頁原則1. 從細(xì)胞