血栓性微血管病(TMA)

1、；TMA的主要發(fā)病機(jī)制涉及微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和遺傳易感因素，致病因素包括細(xì)菌、內(nèi)毒素、外毒素、自身抗體、免疫復(fù)合物、病毒、藥物等，且病因不同其發(fā)病機(jī)制也不盡相同。血栓性微血管病（TMA）是一組具有共同病理特征的急性臨床病理綜合征，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹脫落、內(nèi)皮下絨毛狀物質(zhì)沉積和血管腔內(nèi)血小板聚集形成微血栓、血管腔內(nèi)栓塞及紅細(xì)胞碎裂等微血管系統(tǒng)異常。臨床上主要表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血和微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累，其臨床表現(xiàn)與TMA 的病變范圍和累及不同器官造成的功能障礙有關(guān)。TMA主要包括溶血性尿毒癥綜合征（HUS）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、惡性高血壓、硬皮病腎危象、妊娠

2、相關(guān)的腎臟損害、移植相關(guān)的腎臟損害、人類獲得性免疫缺陷病毒（HIV）相關(guān)腎臟損害、腫瘤/化療相關(guān)腎臟損害等，涉及的臨床科室非常廣泛，且目前臨床誤漏診嚴(yán)重，亟需國內(nèi)外廣大臨床醫(yī)師關(guān)注。下面由北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科于峰副教授為大家全面介紹TMA的病因、臨床表現(xiàn)、腎臟病理特點、治療及預(yù)后等內(nèi)容。血栓性微血管病的病因與發(fā)病機(jī)制細(xì)菌感染大腸桿菌（產(chǎn)志賀毒素）腹瀉相關(guān)HUS（D+HUS）由產(chǎn)志賀毒素（STx）的細(xì)菌引起（主要是大腸桿菌O157:H7，占60%）。細(xì)菌通過糞-口途徑引起腸道感染，臨床表現(xiàn)為腹瀉。細(xì)菌黏附在腸道黏膜表面，分泌志賀毒素，后者一旦通過損傷黏膜進(jìn)入血循環(huán)，可迅速與循環(huán)中的中性粒細(xì)胞結(jié)

3、合，到達(dá)損傷的靶器官。由于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞上志賀毒素受體表達(dá)較高，故此類患者腎臟受累較突出，同時，患者具顯著的微血管病性溶血性貧血及血小板減少，因此臨床將其命名為溶血性尿毒癥綜合征。由于這類患者常伴腹瀉，又被稱為腹瀉相關(guān)性HUS或典型HUS，其約占全部HUS的90%。侵襲性肺炎鏈球菌侵襲性肺炎鏈球菌相關(guān)的HUS發(fā)病機(jī)制主要為TF 抗原的暴露。在正常生理狀態(tài)下，TF抗原存在于人體紅細(xì)胞、血小板及腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的表面，并被N-乙酰神經(jīng)氨酸覆蓋。如患者感染了產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶的肺炎鏈球菌，其分泌的神經(jīng)氨酸酶可以分解細(xì)胞表面的N-乙酰神經(jīng)氨酸，使TF抗原暴露。TF抗原暴露后，機(jī)體會產(chǎn)生針對TF抗原的自身抗體，

4、引發(fā)免疫反應(yīng)，造成紅細(xì)胞、血小板及腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，最終導(dǎo)致HUS的發(fā)生。補體調(diào)節(jié)分子異常在正常生理情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞可以通過多種補體調(diào)節(jié)蛋白來避免補體介導(dǎo)的損傷，如H因子（CFH）、I因子（CFI）、膜輔助蛋白（MCP）、B因子（CFB）等。當(dāng)上述因子出現(xiàn)異常（如基因突變或機(jī)體產(chǎn)生針對補體調(diào)節(jié)蛋白的自身抗體）或補體活化分子基因突變后功能增強(qiáng)（即不再受補體調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)作用）時，均可引起補體在內(nèi)皮細(xì)胞表面出現(xiàn)不適當(dāng)?shù)倪^度激活，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致TMA。由于腎臟對補體活化異常敏感，故此類患者腎臟受累突出，即被歸為HUS；又因此類患者與D+HUS患者相比常不伴發(fā)腹瀉，故被稱為D-HU

5、S或非典型HUS（aHUS）。H因子（CFH）在aHUS患者中，近30%50%存在H因子水平的降低或缺如，目前認(rèn)為主要原因包括：H因子基因純合/雜合缺陷或存在抗H因子的自身抗體。純合突變時，患者血清H因子缺乏，可表現(xiàn)為散發(fā)或有家族史，通常在嬰幼兒期發(fā)病。雜合缺陷患者的血清補體水平正?；蚪咏！因子的基因突變多為單個氨基酸的突變，使H因子與相應(yīng)配體及內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合能力下降，從而引起臨床病變。另外，大約在6%10%的aHUS患者中存在抗H因子的自身抗體。研究提示，抗H因子自身抗體可能是通過降低H因子與C3b、肝素及細(xì)胞結(jié)合的能力而致病。近年有學(xué)者提出在aHUS中分出一個亞類，名為DEAP-HU

6、S。該類患者存在H因子相關(guān)蛋白1和3基因的缺失并存在血清抗H因子的自身抗體，好發(fā)于年輕人，男女比例相近，可有較為突出的非腹瀉的胃腸道癥狀，但若診治及時，經(jīng)過強(qiáng)化免疫抑制治療，預(yù)后較好。I因子（CFI）CFI主要在循環(huán)（液相）中發(fā)揮作用。CFI基因缺陷外顯率較低，故大多為散發(fā)病例而非家族遺傳。CFI基因缺陷時，補體旁路途徑不受控制，其結(jié)果類似于CFH基因缺陷，最終會導(dǎo)致TMA的發(fā)生。膜輔助蛋白（MCP）MCP又稱CD46，是一類廣泛表達(dá)于細(xì)胞表面的跨膜補體調(diào)節(jié)因子。除紅細(xì)胞外，MCP幾乎表達(dá)于體內(nèi)的所有細(xì)胞。與CFH基因突變相似，MCP基因缺陷可導(dǎo)致其表達(dá)量減少、與C3b的結(jié)合能力降低及CFI輔

7、助活性降低，引起補體在細(xì)胞表面的過度激活從而致病。MCP基因缺陷可以常染色體顯性或常染色體隱性方式遺傳。但單純MCP基因缺陷并不一定致病，攜帶MCP基因缺陷者病情也較輕，這可能與其他因素的參與有關(guān)。B因子（CFB）aHUS患者中CFB基因突變的報告較少。研究認(rèn)為，CFB突變可增加C3bB的合成或使C3bBb不易被促衰變因子或H因子降解，故可使酶活性增強(qiáng)，使更多補體成分沉積于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞而致病。其他補體相關(guān)因子有報告稱，血栓調(diào)節(jié)蛋白 （TM）的基因缺陷可引發(fā)aHUS。TM是一種普遍存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的糖蛋白，具有抗凝、抗炎和細(xì)胞保護(hù)等多重作用。若TM基因缺陷可影響其與配體的結(jié)合，從而影響其對補

8、體的調(diào)節(jié)功能而導(dǎo)致血栓形成。vWF剪切酶或vWF異常血管性血友病因子 （vWF）合成于血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨核細(xì)胞及血小板中，其由單體最終形成超大多聚體 （UL-vWF）貯存于內(nèi)皮細(xì)胞的威貝爾-帕拉德（Weibel-Palade）小體及巨核細(xì)胞或血小板的顆粒中。ADAMTS-13又稱為vWF裂解酶，主要生物學(xué)功能為裂解vWF。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激后（如內(nèi)皮細(xì)胞受損或血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞時），大量UL-vWF被分泌，并以線樣結(jié)構(gòu)黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，在血流剪切力的作用下，線樣的vWF分子伸展并暴露出酶切位點，可被ADAMTS-13切割成分子量較小的多聚體vWF，從而防止血栓在微血管中形成。然而，當(dāng)ADAM

9、TS-13因基因突變或機(jī)體產(chǎn)生針對其自身的抗體，造成其功能缺陷時，UL-vWF則不能被剪切，UL-vWF在血流剪切力的輔助下可以網(wǎng)羅血小板、促進(jìn)血小板的黏附和聚集，從而引起微血栓的形成而致病。其他發(fā)病機(jī)制VEGF： 血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管生成、毛細(xì)血管管腔形成和增加毛細(xì)血管通透性的作用。貝伐珠單抗（VEGF-A的單克隆抗體）及舒尼替尼 （VEGF受體阻滯劑）等生物制劑可用于治療癌癥，但也因損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞而引起TMA樣的臨床表現(xiàn)。HIV感染： HIV對毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷、引起血管活性物質(zhì)的釋放、造成凝血系統(tǒng)缺陷及參與炎癥反應(yīng)等機(jī)

10、制，均可參與TMA的發(fā)病。藥物： 環(huán)孢素A、他克莫司、絲裂霉素、奎寧及噻氯匹定等藥物均可引致TMA，但機(jī)制各有不同。結(jié)締組織?。?#160;系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征及系統(tǒng)性硬化癥等均可以引發(fā)TMA。妊娠： 妊娠相關(guān)TMA可發(fā)生在孕程不同時期，不同時期的發(fā)病機(jī)制又各有不同。如先兆子癇可能是由于胎盤在缺氧情況下釋放可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1（sFlt-1），后者可以降低循環(huán)中VEGF的濃度和活性，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，進(jìn)一步造成病態(tài)妊娠和TMA樣損害。腫瘤： 毛細(xì)血管癌栓、凝血與抗凝系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂、B淋巴細(xì)胞功能失調(diào)等因素都與TMA發(fā)病相關(guān)。腫瘤患者進(jìn)行的放化

11、療和機(jī)會感染也會加重發(fā)病。器官移植： 最常見為異基因造血干細(xì)胞移植和腎移植，其相關(guān)TMA的發(fā)生與移植排斥反應(yīng)、抗排異反應(yīng)藥物的使用及各種感染等引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。惡性高血壓： 原發(fā)性和繼發(fā)性惡性高血壓可以對內(nèi)皮細(xì)胞造成直接的機(jī)械性損傷而發(fā)生TMA。其他：在一些兒科遺傳性疾病，如維生素B12代謝異常、甲基丙二酸尿癥患者等中也可見到TMA的發(fā)生。血栓性微血管病的分類與臨床表現(xiàn)分類由于血栓性微血管?。═MA）臨床表現(xiàn)復(fù)雜，涉及病因多樣，故制定其分類標(biāo)準(zhǔn)顯然有助于對該病的診治。目前，國際上多采用2006年TMA分類標(biāo)準(zhǔn)發(fā)表于國際腎臟雜志（Kidney Int 2006，70：4

12、23），具體內(nèi)容如表1。需要指出的是，該分類標(biāo)準(zhǔn)制定于2006年，而近5年來，學(xué)術(shù)界對于TMA發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識又有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，相信對此標(biāo)準(zhǔn)的更新很快就會到來。病因明確表1 TMA分類標(biāo)準(zhǔn)：病因相關(guān)：細(xì)菌感染（大腸桿菌、侵襲性肺炎鏈球菌）、補體系統(tǒng)異常（遺傳性、獲得性）、ADAMTS-13缺陷（遺傳性、獲得性）、維生素B12缺陷、藥物相關(guān)（奎寧等）疾病相關(guān)：人類免疫缺陷病毒（HIV）和其他病毒感染；腫瘤、化療、放療；移植：異基因造血干細(xì)胞移植、實體器官移植、鈣調(diào)素抑制劑；妊娠：溶血-肝酶升高-血小板減少（HELLP）綜合征；口服避孕藥；結(jié)締組織?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征；腎小球??；胰腺

13、炎；惡性高血壓；血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）拮抗劑；其他家族遺傳病主要臨床表現(xiàn)TMA在臨床上主要表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少，以及微血栓形成所致各臟器供血不足及功能障礙，以神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)受累最為常見。血小板減少和微血管溶血是TMA的損傷標(biāo)志。血栓性血小板減少性紫癜（TTP）發(fā)作時血小板可以降至2×109/ml，而溶血性尿毒癥綜合征（HUS）患者的血小板多在（310）×109/ml。微血管溶血時，外周血涂片見到2%的破碎紅細(xì)胞，還可有網(wǎng)織紅細(xì)胞、乳酸脫氫酶（LDH）、間接膽紅素和游離血紅蛋白的升高、結(jié)合珠蛋白的下降等。經(jīng)典的HUS主要表現(xiàn)為微血管性溶

14、血、血小板減少和急性腎損傷，腎受累常較為嚴(yán)重；而傳統(tǒng)意義的TTP（表2）常在HUS的基礎(chǔ)上發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)受累和發(fā)熱，部分患者主要以神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，表現(xiàn)為頭痛、惡心，甚至抽搐和癲癇發(fā)作，而腎臟受累可較輕。鑒于部分HUS和TTP的患者發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)常有重疊，故近年來有學(xué)者提出“TTP-HUS綜合征”的概念，不建議再將HUS和TTP分開，但這一觀點尚有待進(jìn)一步論證。筆者以下對其臨床表現(xiàn)的描述，仍暫時分別闡述。腹瀉相關(guān)HUS（D+HUS）D+HUS多見于兒童，常先有腹瀉，后發(fā)生急性腎衰竭。有文獻(xiàn)報告，其總體發(fā)病率為2.1/10萬人-年，小于5歲兒童的發(fā)病率最高達(dá)6.1/10萬人-年，而5059歲成

15、人發(fā)病率最低為0.5/10萬人-年。D+HUS一般預(yù)后良好，約90%患者可完全恢復(fù)。但仍有3%5%的患者死于急性期，多達(dá)5%的患者會遺留腎臟和腎外并發(fā)癥，長期隨訪10年后的研究發(fā)現(xiàn)，約40%的患者腎小球濾過率出現(xiàn)降低。臨床上，年齡2歲、出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道前驅(qū)癥狀、血白細(xì)胞總數(shù)升高及早期表現(xiàn)為無尿，預(yù)示HUS較嚴(yán)重。急性期無尿達(dá)10天或蛋白尿達(dá)12個月的患者，慢性腎功能不全發(fā)生率增加。腎臟病理表現(xiàn)為腎皮質(zhì)小片灶壞死或超過50%腎小球受累也是預(yù)后不良的指征。非典型HUS（aHUS）與D+HUS相比，aHUS更多見于成人。雖無腹瀉癥狀，但患者也常伴有其他嚴(yán)重胃腸道前驅(qū)表現(xiàn)、急性無尿和惡性高血壓，其中約5

16、0%患者可進(jìn)展至終末期腎臟?。‥SRD）。該病整體預(yù)后差，死亡率較高。部分患者也呈家族遺傳傾向，長期隨訪過程中還發(fā)現(xiàn)部分患者可反復(fù)復(fù)發(fā)。兒童中最常見的aHUS類型為產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶肺炎鏈球菌感染相關(guān)HUS，臨床可表現(xiàn)為肺炎和腦脊髓膜炎，嚴(yán)重者發(fā)生呼吸窘迫綜合征和膿毒癥。應(yīng)注意的是，該組患者的臨床表現(xiàn)?？梢蜓獫{療法而加重，須警惕。急性和復(fù)發(fā)性TTP約90%的TTP患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、紫癜和發(fā)熱（表3）。其中神經(jīng)系統(tǒng)受累較為突出，可持續(xù)發(fā)作也可反復(fù)發(fā)作，可能與腦內(nèi)微循環(huán)中血栓的不斷形成有關(guān)，但一般可在48小時內(nèi)緩解。急性TTP患者在20世紀(jì)60年代死亡率近100%，但目前由于診斷水平提高、重癥監(jiān)護(hù)

17、病房（ICU）支持治療的改進(jìn)和及時應(yīng)用血漿療法，該病生存率已達(dá)90%。隨著急性TTP患者生存率的提高及隨訪時間的延長，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分患者可以在病情完全緩解后復(fù)發(fā)，但需要與急性TTP未達(dá)到完全緩解而再次發(fā)作相鑒別，后者多與停止治療過早有關(guān)。復(fù)發(fā)性TTP常在首次發(fā)作完全緩解4周以后出現(xiàn)，少數(shù)可在數(shù)月或數(shù)年以后，雖然每次發(fā)作的適時治療均可有效，且部分患者還有自發(fā)緩解趨勢，但復(fù)發(fā)性TTP患者長期預(yù)后仍較差。其他類型TMATMA可作為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者的并發(fā)癥之一而表現(xiàn)。在部分單中心的統(tǒng)計中提示，其比例甚至可以占到所有TMA患者的1/3。轉(zhuǎn)移癌患者中約有6%可發(fā)生TMA，預(yù)后極差，多數(shù)

18、患者在數(shù)周內(nèi)死亡。其中應(yīng)用絲裂霉素治療的患者中，更有2%10%的比例可發(fā)生類似HUS的臨床表現(xiàn)，在藥物累計量達(dá)到30 mg/m2以上或超過一個療程的腫瘤人群中則更易發(fā)生。使用順鉑或博來霉素也可誘發(fā)HUS，從發(fā)病到死亡的中位數(shù)時間只有4周，即使患者在急性期存活往往也需要長期依賴透析，或死于腫瘤及轉(zhuǎn)移癌的復(fù)發(fā)。HUS和TTP是腎移植較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，既可為原有HUS-TTP患者接受腎移植后復(fù)發(fā)，也可因腎移植后新發(fā)生。血栓性微血管病的腎臟病理特點腎活檢病理在明確血栓性微血管?。═MA）診斷、協(xié)助提示病因、與其他疾病鑒別、指導(dǎo)治療及判斷患者長期預(yù)后方面有很大幫助。腎小球光鏡檢查急性期腎小球病理表現(xiàn)

19、為：腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)微血栓形成（圖1），內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、增生；內(nèi)皮下疏松層增寬，有時腎小球基底膜（GBM）可出現(xiàn)“雙軌征”改變（圖2）；節(jié)段性纖維素樣壞死；系膜區(qū)水腫，纖維素或紅細(xì)胞（RBC）碎片沉積，可出現(xiàn)系膜溶解（圖3）；有時可見新月體形成；局部毛細(xì)血管襻缺血性改變。在病變慢性期，可出現(xiàn)系膜基質(zhì)堆積（系膜硬化）導(dǎo)致系膜增寬，活化的系膜細(xì)胞可在內(nèi)皮細(xì)胞和GBM致密層間沿毛細(xì)血管襻遷移，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞產(chǎn)生的GBM樣物質(zhì)導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管襻“雙軌征”樣改變。在溶血性尿毒癥綜合征（HUS）的終末期，雙軌伴有系膜區(qū)硬化，偶爾有中度的細(xì)胞增生，類似膜增殖性腎炎樣改變；慢性缺血性腎小球損傷表

20、現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管襻的增厚、皺縮，鮑曼氏囊增寬，病變可累及全球性或節(jié)段性腎小球。免疫熒光檢查在急性期?？梢娎w維蛋白原或者纖維蛋白沿著毛細(xì)血管襻節(jié)段或連續(xù)顆粒樣分布，系膜區(qū)少見。毛細(xì)血管襻會伴有IgM、C3或IgG的沉積，罕見IgA沉積。毛細(xì)血管內(nèi)血栓主要包含有纖維蛋白原、纖維蛋白或纖維蛋白碎片。電鏡檢查在急性期最常見到的病變是毛細(xì)血管壁由于內(nèi)疏松層的增寬和內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹而形成的增厚（圖4）。內(nèi)皮下無細(xì)胞物質(zhì)的沉積。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷在TMA發(fā)生的早期即可出現(xiàn)，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、從GBM脫落，發(fā)生細(xì)胞溶解。有的可在毛細(xì)血管內(nèi)見到血栓，由無形的嗜鋨物質(zhì)形成，混有纖維蛋白、血小板和畸形紅細(xì)胞。腫脹的細(xì)

21、胞基質(zhì)表現(xiàn)為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，最后形成顆粒樣或纖維樣物質(zhì)，與內(nèi)皮下物質(zhì)類似。電鏡下可見到真正的系膜溶解，其進(jìn)展導(dǎo)致毛細(xì)血管襻的擴(kuò)張。還可見到足細(xì)胞的足突融合。慢性期可見GBM皺縮、塌陷，GBM可見多層，有系膜細(xì)胞的插入。腎臟小動脈和微動脈光鏡檢查急性期小動脈和微動脈的病變在非典型HUS（D-HUS）患者更常見。在疾病早期，腎臟小動脈表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞水腫和內(nèi)皮下間隙增寬。小動脈管壁可見纖維蛋白滲出，表現(xiàn)為纖維素樣壞死。嚴(yán)重者可見腎臟小動脈血栓形成（圖5）。慢性期隨著疾病進(jìn)展，受累小動脈發(fā)生玻璃樣變（圖6），累及小動脈內(nèi)膜和中膜；在受累的小動脈可見纖維蛋白血栓，并延續(xù)至腎小球毛細(xì)血管襻，有時會發(fā)生小動脈的動

22、脈瘤樣擴(kuò)張，特別易出現(xiàn)在腎小球門部區(qū)域。腎臟的小葉間動脈可能顯示兩種主要的改變：一種早期改變是內(nèi)膜的水腫，伴有紅細(xì)胞和纖維蛋白的浸潤；另一種病變是內(nèi)膜的水腫，常常缺少細(xì)胞，包含透明的、無結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，表現(xiàn)為黏液樣變外觀，稱為內(nèi)皮黏液樣增生，這種病變?nèi)魢?yán)重，表現(xiàn)為管腔的狹窄。小動脈內(nèi)膜細(xì)胞性增生又稱為“蔥皮樣變”（圖7）。免疫熒光檢查小動脈和微動脈的管壁?？梢娎w維蛋白原或纖維蛋白沉積，常沉積于內(nèi)皮下，多為IgM陽性，也可有C3、C1q、IgG、IgA陽性。血管內(nèi)血栓仍顯示纖維蛋白原和纖維蛋白陽性。電鏡檢查急性期小動脈內(nèi)皮細(xì)胞的病變和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變類似，也可見內(nèi)皮細(xì)胞水腫、溶解和脫落；內(nèi)皮細(xì)胞透

23、明樣變，伴有線樣或者顆粒樣物質(zhì)沉積。血管壁的不同深度處均可見纖維蛋白的沉積，腔內(nèi)可見由血小板、纖維蛋白和電子致密物形成的血栓。在慢性期，?？梢娪捎诩〖?xì)胞增生導(dǎo)致的內(nèi)膜增厚。腎小管與腎臟間質(zhì)腎小管在光鏡下，急性期腎小管常可見透明管型和紅細(xì)胞。在缺血發(fā)生時，可見急性腎小管壞死。慢性期，可發(fā)生小管萎縮。在發(fā)生皮質(zhì)壞死的患者中，可見到小灶狀梗死，也可見大片狀壞死。在慢性腎皮質(zhì)壞死的患者中，可見腎皮質(zhì)鈣化。腎臟間質(zhì)光鏡下腎間質(zhì)可見水腫、纖維化。在某些病例能看到單核細(xì)胞浸潤。在腎皮質(zhì)壞死的區(qū)域還能見到大量紅細(xì)胞浸潤。血栓性微血管病的治療與預(yù)后不同病因引起的血栓性微血管?。═MA）治療及預(yù)后差異很大，故在臨

24、床上仔細(xì)尋找病因和發(fā)病機(jī)制是指導(dǎo)治療的關(guān)鍵。腹瀉相關(guān)溶血性尿毒癥綜合征（D+HUS）經(jīng)典大腸桿菌感染引起的D+HUS的治療通常遵循急性腎損傷的治療原則，即以支持治療為主，最大限度地降低急性期的死亡率。支持治療主要包括輸注懸浮紅細(xì)胞、血小板（血紅蛋白水平60 g/L是輸注懸浮紅細(xì)胞指征；在有活動性出血或擬進(jìn)行有創(chuàng)檢查時可輸注血小板）。近期研究表明，應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素治療，可能會減少懸浮紅細(xì)胞輸注量。對于抗生素的應(yīng)用，目前尚存在爭議；而止瀉藥物可能會增加中毒性巨結(jié)腸的可能，也應(yīng)慎用。目前研究中的新型治療藥物包括針對細(xì)菌黏附素、志賀毒素和其他蛋白抗原的活疫苗，高親合力的口服毒素受體類似物、表達(dá)受體的

25、益生菌、中和毒素的單克隆抗體及針對志賀毒素介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷和組織損傷下游效應(yīng)的小分子生物制劑等。該類疾病患者多數(shù)預(yù)后較好，腎功能可以完全恢復(fù)，僅少數(shù)發(fā)展至終末期腎病。非典型HUS（aHUS）補體調(diào)節(jié)蛋白基因突變引起的aHUS，治療首選血漿置換但膜輔助蛋白（MCP）基因突變者無效及定期輸注血漿治療；如因抗補體調(diào)節(jié)蛋白抗體引起的aHUS，可選擇血漿置換、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，如上述治療效果差，可考慮使用利妥昔單抗（抗CD20單克隆抗體）及抗C5單抗（依庫珠單抗）。后者自2007年在全球40多個國家被批準(zhǔn)用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）后，現(xiàn)已被美國和歐盟地區(qū)批準(zhǔn)用于aHUS的治療，特別適用于兒童、血漿置換無效或依賴、腎移植后為預(yù)防或治療復(fù)發(fā)、預(yù)后較差的aHUS患者。但由于該藥費用極為昂貴，推廣尚需時日。該類疾病患者預(yù)后多較差，3年內(nèi)約53%的患者死亡或發(fā)展至終末期腎病。其中H因子、C3和B因子基因突變者預(yù)后最差，腎移植后復(fù)發(fā)率很高；MCP基因突變者預(yù)后最好，可自發(fā)緩解，理論上腎移植后無復(fù)發(fā)；I因子基因突變者預(yù)后居中。血栓性血小板減少性紫癜（TTP）TTP患者應(yīng)在確診和（或）疑診的2448小時內(nèi)盡快進(jìn)行血漿置換。如無立即進(jìn)行血漿置換的條件，可先輸注大量血漿直到可進(jìn)行血漿置換。血漿置換可補充大量ADAMTS-13，清除