藥理學(xué)教學(xué)課件：CVD-利尿藥和脫水藥-2

1、1病病 例例|患者患者，男，男，58歲，工程師。高血壓病史歲，工程師。高血壓病史8年，近一年經(jīng)常年，近一年經(jīng)常出現(xiàn)活動后心悸氣短，近一周過勞后加重。出現(xiàn)活動后心悸氣短，近一周過勞后加重。|查體查體陽性所見：陽性所見：Bp 160/110 mmHg，脈搏，脈搏102次次/分，呼分，呼吸吸22次次/分，口唇發(fā)紺，頸靜脈怒張，心臟向兩側(cè)擴(kuò)大，分，口唇發(fā)紺，頸靜脈怒張，心臟向兩側(cè)擴(kuò)大，心律整，肝脾腫大，質(zhì)軟，雙下肢浮腫，心律整，肝脾腫大，質(zhì)軟，雙下肢浮腫，ECG：竇性心：竇性心動過速，左室肥厚。動過速，左室肥厚。|診斷：診斷：高血壓病高血壓病II期，慢性充血性心力衰竭。期，慢性充血性心力衰竭。|治療治

2、療：？：？2 利尿藥利尿藥廣州醫(yī)科大學(xué)藥理教研室廣州醫(yī)科大學(xué)藥理教研室3 要要 求求1.1.掌握掌握常用利尿藥（呋塞米，氫氯噻嗪、螺常用利尿藥（呋塞米，氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶）的藥理作用、作用部位內(nèi)酯、氨苯蝶啶）的藥理作用、作用部位 臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。2.2.熟悉熟悉甘露醇、山梨醇和葡萄糖的脫水作用甘露醇、山梨醇和葡萄糖的脫水作用原理及臨床應(yīng)用。原理及臨床應(yīng)用。3.3.了解了解利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)。利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)。45腎單位腎單位腎小體腎小體腎小管腎小管腎小球腎小球腎小囊腎小囊近曲小管近曲小管髓髓 袢袢遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)曲小管腎單位是腎臟結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。腎單位

3、是腎臟結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。 濾液濾液( (原尿原尿) )濾過濾過腎小管腎小管集合管集合管 重吸收重吸收 分泌與排泄分泌與排泄終尿終尿6 是一類直接作用于腎臟，促進(jìn)體是一類直接作用于腎臟，促進(jìn)體內(nèi)水和電解質(zhì)的排泄，使尿量增加的內(nèi)水和電解質(zhì)的排泄，使尿量增加的藥物。藥物。 第一節(jié)第一節(jié) 利尿藥利尿藥(Diuretics)(Diuretics)一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ) 尿液的形成過程：尿液的形成過程： * * 腎小球?yàn)V過腎小球?yàn)V過 * * 腎小管、集合管的再吸收腎小管、集合管的再吸收 * * 腎小管、集合管的分泌腎小管、集合管的分泌8血液流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，

4、其他成血液流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其他成分均可經(jīng)腎小球?yàn)V過而形成原尿。分均可經(jīng)腎小球?yàn)V過而形成原尿。影響原尿量的主要因素是影響原尿量的主要因素是腎血流量腎血流量和和有效濾過壓有效濾過壓。有些藥物（如氨茶堿、有些藥物（如氨茶堿、DA）能通過增加腎血流量）能通過增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率，使原尿量增多，但由于存在和腎小球?yàn)V過率，使原尿量增多，但由于存在球球-管平衡管平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制，終尿量增加并不多，只能產(chǎn)生的調(diào)節(jié)機(jī)制，終尿量增加并不多，只能產(chǎn)生較弱的利尿作用。較弱的利尿作用。 （一）腎小球的濾過作用（一）腎小球的濾過作用9正常人每日生成的原尿可達(dá)正常人每日生成的原尿可達(dá)180L 左右，終尿

5、量左右，終尿量12 L/日。絕大部分經(jīng)腎小管和集合管重吸收。日。絕大部分經(jīng)腎小管和集合管重吸收。（二）腎小管和集合管的重吸收與分泌功（二）腎小管和集合管的重吸收與分泌功能能1.1.近曲小管近曲小管 通過通過H H+ +-Na-Na+ +交換子和交換子和NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶再酶再吸收原尿中吸收原尿中NaNa+ +的的65%65%。 碳酸酐酶碳酸酐酶(CA)(CA)抑制藥，使抑制藥，使H H+ +生成減少，生成減少，H H+ +-Na-Na+ +交換減少，但利尿作用弱。交換減少，但利尿作用弱。Na+-HCO3-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體同向轉(zhuǎn)運(yùn)體近近曲曲小小管管的的離離子子轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)Na+

6、-H+交換子交換子Na+-K+-ATPase12 2.2.髓髓袢降支細(xì)段袢降支細(xì)段 髓質(zhì)高滲及水通道，只吸髓質(zhì)高滲及水通道，只吸收水，尿液高滲。收水，尿液高滲。 3. 髓絆升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部髓絆升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部1 1）重吸收原尿中）重吸收原尿中NaNa+ + 約約35%35%，NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -同同向轉(zhuǎn)運(yùn)體。向轉(zhuǎn)運(yùn)體。2 2）此段對水不通透，隨著）此段對水不通透，隨著NaClNaCl的重吸收，的重吸收，原尿滲透壓逐漸降低原尿滲透壓逐漸降低稀釋功能。稀釋功能。3 3）轉(zhuǎn)運(yùn)到髓質(zhì)間液的）轉(zhuǎn)運(yùn)到髓質(zhì)間液的NaClNaCl與尿素共同形成髓與尿素共同形成髓質(zhì)高滲區(qū)。

7、低滲尿流經(jīng)質(zhì)高滲區(qū)。低滲尿流經(jīng)集合管集合管時，在時，在ADHADH調(diào)調(diào)節(jié)下，大量的節(jié)下，大量的水水被重吸收被重吸收濃縮濃縮功能。功能。4 4）細(xì)胞內(nèi)的）細(xì)胞內(nèi)的K K+ +擴(kuò)散返回管腔，造成管腔內(nèi)正擴(kuò)散返回管腔，造成管腔內(nèi)正電壓，驅(qū)動電壓，驅(qū)動MgMg2+2+、CaCa2+2+再吸收。再吸收。 作用此段的藥物，作用此段的藥物，增加增加NaClNaCl、 K K+ +、 MgMg2+2+、CaCa2+2+排出。排出。Na+K+髓袢髓袢升支粗段升支粗段的離子轉(zhuǎn)運(yùn)與的離子轉(zhuǎn)運(yùn)與及藥物的作用及藥物的作用部位部位K+ 4. 遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)曲小管 重吸收原尿重吸收原尿 5-10% Na5-10% Na+ +，

8、通過，通過NaNa+ +- -ClCl- -同向轉(zhuǎn)運(yùn)體。同向轉(zhuǎn)運(yùn)體。CaCa2+2+通過通過CaCa2+2+通道和通道和NaNa+ +- -CaCa2+2+交換子被重吸收。交換子被重吸收。185.5.集合管集合管 重吸收原尿重吸收原尿5% Na5% Na+ + ，由分離的通道轉(zhuǎn)運(yùn)，由分離的通道轉(zhuǎn)運(yùn)NaNa+ +和排出和排出K K+ +醛固酮調(diào)節(jié)。醛固酮調(diào)節(jié)。NaNa+ +重吸收重吸收KK+ +分泌，分泌，產(chǎn)生管腔負(fù)電位，驅(qū)動產(chǎn)生管腔負(fù)電位，驅(qū)動ClCl- -吸收吸收集合管集合管的離子轉(zhuǎn)的離子轉(zhuǎn)運(yùn)與保鉀利尿藥運(yùn)與保鉀利尿藥的作用部位的作用部位Cl-(-)電位電位集合管細(xì)胞集合管細(xì)胞低低滲滲高高滲

9、滲NaHCO3NaCl高滲高滲滲透壓梯度滲透壓梯度Na+K+2Cl-NaCl尿素尿素NaCl(Ald)等滲等滲1類類2類類3類類3類類4類類H+K+二、利尿藥的分類：二、利尿藥的分類：按作用強(qiáng)度和部位按作用強(qiáng)度和部位 袢利尿藥袢利尿藥（高效利尿藥（高效利尿藥）呋塞米、依他尼酸呋塞米、依他尼酸 作用于髓袢升支粗段作用于髓袢升支粗段 噻嗪類利尿藥噻嗪類利尿藥( (中效利尿藥中效利尿藥) )氯噻嗪、氫氯噻嗪氯噻嗪、氫氯噻嗪 作用于遠(yuǎn)曲小管近端作用于遠(yuǎn)曲小管近端 保鉀利尿藥保鉀利尿藥( (低效利尿藥低效利尿藥) )螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、 阿米洛利阿米洛利, ,作用遠(yuǎn)曲小管及集合管作用遠(yuǎn)曲

10、小管及集合管 CA抑制藥抑制藥乙酰唑胺，乙酰唑胺，作用于近曲小管作用于近曲小管 滲透性利尿藥滲透性利尿藥甘露醇，甘露醇，髓袢及腎小管其他部位髓袢及腎小管其他部位三、常用利尿藥三、常用利尿藥（一）（一）袢袢利尿藥，高效利尿藥，高效:呋塞米（呋塞米（furosemide，速尿），速尿） 布美他尼布美他尼 依他尼酸依他尼酸 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 強(qiáng)、快、短強(qiáng)、快、短顯效快（呋噻米口服顯效快（呋噻米口服30min30min，靜注，靜注5 min 5 min ），），排泄快，排泄快，t t1/21/2 1h 1h，腎功不全可延長至，腎功不全可延長至10h10h。 藥理作用藥理作用 1.1. 排鈉利尿排鈉利尿

11、：強(qiáng)大迅速：強(qiáng)大迅速 , ,持續(xù)時間短。持續(xù)時間短。作用機(jī)制作用機(jī)制1）抑制髓袢升支粗段的）抑制髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制體，抑制NaCl重吸收，降低腎臟的稀釋和濃縮重吸收，降低腎臟的稀釋和濃縮功能。功能。 .減少減少Na+、K+、Cl- 重吸收，重吸收，稀釋功能稀釋功能 .髓質(zhì)高滲髓質(zhì)高滲 濃縮功能濃縮功能水吸收水吸收2 2）K K+ +的重吸收的重吸收 K K+ +再循環(huán)再循環(huán)管腔正電位管腔正電位 MgMg2+2+、CaCa2+2+ 再吸收再吸收。3 3）輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的）輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的NaNa+ + ，促進(jìn)，促進(jìn)K K+ +- -NaN

12、a+ +交換交換 K K+ + 排出排出。4 4）最終排出大量近于等滲的尿，大量）最終排出大量近于等滲的尿，大量NaNa+ +、K K+ +、ClCl- - 、MgMg2+2+、CaCa2+2+ 隨尿排出。隨尿排出。呋塞米呋塞米2.2.擴(kuò)張腎血管擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量，增加腎血流量3.3.擴(kuò)張小靜脈擴(kuò)張小靜脈，減輕心衰患者肺，減輕心衰患者肺 水腫水腫與與PG合合成成增加增加有關(guān)有關(guān) 藥理作用藥理作用 呋塞米呋塞米用途用途1. 急性肺水腫和腦水腫。急性肺水腫和腦水腫。布美他尼布美他尼呋噻米呋噻米4050倍，替代用于嚴(yán)重倍，替代用于嚴(yán)重水腫。水腫。 2. 心、肝、腎病等各類心、肝、腎病等各類嚴(yán)重

13、嚴(yán)重水腫。水腫。3. 急、慢性腎功能衰竭。急、慢性腎功能衰竭。4. 高鈣血癥。高鈣血癥。5. 強(qiáng)迫利尿，加快毒物排泄，治療藥物中毒強(qiáng)迫利尿，加快毒物排泄，治療藥物中毒 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1 1. .水電解質(zhì)紊亂水電解質(zhì)紊亂（低血容量，低血鉀，低血鈉，低（低血容量，低血鉀，低血鈉，低血鎂，低氯性堿血癥），注意補(bǔ)血鎂，低氯性堿血癥），注意補(bǔ)鉀鉀、補(bǔ)、補(bǔ)鎂鎂或合用或合用留鉀利尿藥留鉀利尿藥2.2.耳毒性耳毒性（依他尼酸嚴(yán)重，布美他尼輕）避免與氨（依他尼酸嚴(yán)重，布美他尼輕）避免與氨基糖苷類抗生素合用基糖苷類抗生素合用3.3.高尿酸血癥高尿酸血癥: :重吸收重吸收，分泌，分泌4 4. .其他其他 胃腸道

14、反應(yīng)，磺胺樣過敏反應(yīng)。胃腸道反應(yīng)，磺胺樣過敏反應(yīng)。（二）噻嗪類利尿藥，中效（二）噻嗪類利尿藥，中效 氫氯噻嗪氫氯噻嗪hydrochlorothiazidehydrochlorothiazide 氯噻嗪氯噻嗪chlorothiazidechlorothiazide 氯噻酮氯噻酮 吲噠帕胺吲噠帕胺 作用機(jī)制作用機(jī)制 遠(yuǎn)曲小管近端遠(yuǎn)曲小管近端NaNa+ +-Cl-Cl- -同向轉(zhuǎn)運(yùn)子同向轉(zhuǎn)運(yùn)子, , NaClNaCl的重吸的重吸收，收， NaNa+ +、ClCl- -排泄增多。遠(yuǎn)曲小管液排泄增多。遠(yuǎn)曲小管液NaNa+ +增加，增加， K K+ +NaNa+ +交換，使交換，使K K+ +排泄增多。排

15、泄增多。遠(yuǎn)曲小管由遠(yuǎn)曲小管由PTHPTH調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)的CaCa+ +重吸收：重吸收：CaCa+ +-Na-Na+ +交換交換 藥理作用藥理作用 1.1.利尿作用：利尿作用：利尿，利尿，PTHPTHCaCa2+2+重吸收增加重吸收增加2.2.降血壓作用：降血壓作用：早期，血容量下降；長期，早期，血容量下降；長期，降低血管對兒茶酚胺的敏感性而降壓；誘降低血管對兒茶酚胺的敏感性而降壓；誘導(dǎo)導(dǎo)A A壁產(chǎn)生擴(kuò)管物質(zhì)。壁產(chǎn)生擴(kuò)管物質(zhì)。 3.3.抗利尿作用：抗利尿作用：排鈉排鈉，渴感渴感 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1.1.各種原因引起的水腫：各種原因引起的水腫： 心、肝、腎輕度水腫心、肝、腎輕度水腫2.2.高血壓：藥

16、物聯(lián)用高血壓：藥物聯(lián)用 3.3.尿崩癥（尿崩癥（3L/d） 4.4.高尿鈣伴腎結(jié)石高尿鈣伴腎結(jié)石 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1.1.電解質(zhì)紊亂：低血鉀，低血鎂，低血鈉，低氯性電解質(zhì)紊亂：低血鉀，低血鎂，低血鈉，低氯性 堿血癥。堿血癥。 2.2.高尿酸血癥：痛風(fēng)者慎用。高尿酸血癥：痛風(fēng)者慎用。3.3.血糖升高，高脂血癥：血糖升高，高脂血癥： 抑制胰島素分泌，增加抑制胰島素分泌，增加ChCh，LDLLDL。4.4.過敏反應(yīng)：類磺胺，皮疹，偶有血小板減少，溶過敏反應(yīng)：類磺胺，皮疹，偶有血小板減少，溶血性貧血，壞死性胰腺炎。血性貧血，壞死性胰腺炎。 螺內(nèi)酯（螺內(nèi)酯（spironolactone,spirono

17、lactone,安體舒通）安體舒通） 作用機(jī)制作用機(jī)制 作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，競爭性拮競爭性拮抗醛固酮，產(chǎn)生排抗醛固酮，產(chǎn)生排NaNa+ +保保K K+ +的作用。的作用。 藥理作用藥理作用 利尿作用弱，起效慢，維持久。作用利尿作用弱，起效慢，維持久。作用與體內(nèi)醛固酮水平有關(guān)。與體內(nèi)醛固酮水平有關(guān)。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1.1.與與醛固酮升高有關(guān)醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫。的頑固性水腫。 2.2.充血性心力衰竭。充血性心力衰竭。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 輕。高血鉀、性激素樣副作用輕。高血鉀、性激素樣副作用 氨苯蝶定氨苯蝶定 triamterenetriamterene 阿米洛

18、利阿米洛利 amilorideamiloride 作用及機(jī)制作用及機(jī)制 作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，阻滯作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，阻滯NaNa+ +通道，減少通道，減少NaNa+ +的重吸收，繼而使的重吸收，繼而使K K+ +的分泌的分泌減少。減少。 排排Na+Na+、保、保K+K+、利尿。利尿作用弱。、利尿。利尿作用弱。 應(yīng)用應(yīng)用 與排鉀利尿藥合用于頑固性水腫。與排鉀利尿藥合用于頑固性水腫。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 久用高血鉀等。久用高血鉀等。 （四）（四）碳酸酐酶抑制藥碳酸酐酶抑制藥 乙酰唑胺（乙酰唑胺（acetazolamide, 醋唑磺胺）醋唑磺胺）1.1.近曲小管處，抑制碳酸酐酶（近曲小

19、管處，抑制碳酸酐酶（CACA），），抑制抑制HCOHCO3 3- - 、NaNa+ +、水的重吸收。但在集合管，、水的重吸收。但在集合管，NaNa+ +-K-K+ +交換增多，交換增多，增加增加NaNa+ + 重吸收。利尿作用重吸收。利尿作用弱，弱，少用。少用。2.2.抑制腎以外的抑制腎以外的CACA依賴的依賴的HCOHCO3 3- -的轉(zhuǎn)運(yùn)的轉(zhuǎn)運(yùn)，可用于青，可用于青光眼、預(yù)防急性高山病、堿化尿液、糾正代謝性光眼、預(yù)防急性高山病、堿化尿液、糾正代謝性堿中毒。堿中毒。 第二節(jié)第二節(jié) 脫水脫水藥藥 dehydrant agents (滲透性利尿藥滲透性利尿藥, osmotic diuretics）

20、 靜注后，提高血漿滲透壓，產(chǎn)生組織脫水作用。靜注后，提高血漿滲透壓，產(chǎn)生組織脫水作用。 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 不易從不易從CapCap透入組織中透入組織中 易經(jīng)腎小球?yàn)V過易經(jīng)腎小球?yàn)V過 不易被腎小管再吸收不易被腎小管再吸收 在體內(nèi)不被代謝在體內(nèi)不被代謝 【藥理作用藥理作用】 1.1.脫水作用脫水作用 靜脈注射靜脈注射血漿滲透壓血漿滲透壓, , 組織水向血漿轉(zhuǎn)移組織水向血漿轉(zhuǎn)移, , 顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓。 2.2.利尿作用利尿作用 提高腎小管液的提高腎小管液的滲透壓滲透壓 尿量尿量血容量血容量腎血流量腎血流量濾過濾過不易吸收不易吸收尿量尿量血容量血容量ADHADH、醛固酮、醛固酮尿量尿量甘露醇

21、甘露醇 mannitolmannitol 甘露醇甘露醇 mannitolmannitol 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 預(yù)防急性腎功能衰竭預(yù)防急性腎功能衰竭 腦水腫和青光眼腦水腫和青光眼 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 少，一過性頭痛、眩暈、畏寒。少，一過性頭痛、眩暈、畏寒。 慢慢性心功能不全、活動性顱內(nèi)出血者禁用性心功能不全、活動性顱內(nèi)出血者禁用。山梨醇、山梨醇、50%50%高滲葡萄糖：高滲葡萄糖：作用弱，不持久。后作用弱，不持久。后者者用于用于腦水腫、急性肺水腫。腦水腫、急性肺水腫。 病例分析病例分析 男性，男性，1010歲，病人有多飲、煩歲，病人有多飲、煩渴、多尿和夜尿顯著等表現(xiàn)，檢查：渴、多尿和夜尿顯著等表現(xiàn)，檢查：尿量較固定，約尿量較固定，約5L/d5L/d，尿滲透壓，尿滲透壓低，為低，為160mSsm/kg.H2O,160mSsm/kg.H2O,診斷為尿崩診斷為尿崩癥，癥，治療藥物可選用：治療藥物可選