新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方法

1、新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究北京大學(xué) 醫(yī)學(xué)部 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 藥理系 樓 雅 卿新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥理學(xué)藥理學(xué)(pharmacology) n藥效學(xué)(pharmacodynamics) (藥理作用、作用機(jī)制和毒、副作用)n藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics) (藥物吸收、分布、代謝和排泄, adme).新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 非血管途徑給藥非血管途徑給藥-吸收過(guò)程吸收過(guò)程 | 血管給藥血管給藥- 進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán)-分布和消除分布和消除 | (代謝代謝,排泄排泄) 進(jìn)入藥物作用部位及其他組織進(jìn)入藥物作用部位及其他組織 | 臨床藥理效應(yīng)或毒性反應(yīng)臨床藥理效應(yīng)或毒性反應(yīng) 新藥研究

2、、開發(fā)及上市的藥代動(dòng)力學(xué)研究1. 非臨床非臨床(動(dòng)物動(dòng)物) 的藥代研究的藥代研究: *先導(dǎo)化合物藥代研究.(篩選) *入選化合物的藥代研究.2.臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究 *i期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究.(以正常受試者 為試驗(yàn)對(duì)象) *ii、iii及iv臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究(包括特殊 人群、病人為試驗(yàn)對(duì)象)新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究n1. 化學(xué)藥物臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)化學(xué)藥物臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo) 原則原則(試試行行).n2. 速釋、緩釋、控釋制劑臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)速釋、緩釋、控釋制劑臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則原則(試行試行).n3. 新生物制品臨床前藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則新生

3、物制品臨床前藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行試行).n4. 化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行試行).n5. 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則術(shù)指導(dǎo)原則(試行試行).n6. 新生物制品臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則新生物制品臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則(試行試行).新藥早期新藥早期(先導(dǎo)化物先導(dǎo)化物)研究研究: 1.有效性：選擇作用。有效性：選擇作用。2.安全性安全性: *肝毒性。肝毒性。 *三致試驗(yàn)。三致試驗(yàn)。 *q-tc不利影響不利影響-心臟毒性。心臟毒性。3.藥代研究藥代研究: * 吸

4、收試驗(yàn)吸收試驗(yàn)- coca-2細(xì)胞通透性試驗(yàn)或整體動(dòng)物試驗(yàn)。細(xì)胞通透性試驗(yàn)或整體動(dòng)物試驗(yàn)。 * p-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)- 藥物吸收、分布和排泄相關(guān)。藥物吸收、分布和排泄相關(guān)。 * 藥物代謝藥物代謝:新藥早期藥代研究新藥早期藥代研究n1. 采用肝微粒體、肝細(xì)胞或肝灌流法研采用肝微粒體、肝細(xì)胞或肝灌流法研究藥物代謝途徑和藥酶究藥物代謝途徑和藥酶.n2. p450酶系統(tǒng)及及亞型分析酶系統(tǒng)及及亞型分析.n3. 整體動(dòng)物試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn).n4. 計(jì)算機(jī)模擬代謝物分析計(jì)算機(jī)模擬代謝物分析. 臨床前（動(dòng)物）藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床前（動(dòng)物）藥代動(dòng)力學(xué)研究 目的：目的： 1.探討新藥在動(dòng)物體內(nèi)的規(guī)律和特點(diǎn)。探討新

5、藥在動(dòng)物體內(nèi)的規(guī)律和特點(diǎn)。2為新藥研制和開發(fā)前景提供信息。為新藥研制和開發(fā)前景提供信息。3為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。進(jìn)行臨床前藥代動(dòng)力學(xué)的基本要求進(jìn)行臨床前藥代動(dòng)力學(xué)的基本要求n1.試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_.n2.分析方法可靠分析方法可靠.n3.試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理.n4.試驗(yàn)數(shù)據(jù)科學(xué)、全面、能滿足新藥評(píng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)科學(xué)、全面、能滿足新藥評(píng)價(jià)要求價(jià)要求.n5.實(shí)事求是總結(jié)分析試驗(yàn)結(jié)果實(shí)事求是總結(jié)分析試驗(yàn)結(jié)果,作出客觀作出客觀 的評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià).1. 建立分析方法。建立分析方法。2. 血藥濃度經(jīng)時(shí)變化血藥濃度經(jīng)時(shí)變化: *單劑量給藥試驗(yàn)。單劑量給藥試驗(yàn)。*多劑多劑量給藥試驗(yàn)等。

6、量給藥試驗(yàn)等。3.藥物吸收藥物吸收。4. 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率: 求結(jié)合型求結(jié)合型/非結(jié)合型藥物比值。非結(jié)合型藥物比值。 5.組織分布。組織分布。6. 排泄試驗(yàn)排泄試驗(yàn): 藥物從尿、糞便和膽汁排泄。藥物從尿、糞便和膽汁排泄。 研究?jī)?nèi)容研究?jī)?nèi)容:7. 藥物生物轉(zhuǎn)化（代謝）藥物生物轉(zhuǎn)化（代謝）: * 代謝部位。代謝部位。 * 代謝方式代謝方式(途徑途徑)。 * 藥物代謝酶。藥物代謝酶。 * 代謝產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物。8. 細(xì)胞色素細(xì)胞色素p450酶酶(cyp)抑制和誘導(dǎo)作用抑制和誘導(dǎo)作用。 9. 可能發(fā)生的藥物相互作用?？赡馨l(fā)生的藥物相互作用。 研究?jī)?nèi)容研究?jī)?nèi)容:藥品注冊(cè)中臨床前藥代研究的技術(shù)要求藥品注

7、冊(cè)中臨床前藥代研究的技術(shù)要求: 常用的藥物含量分析方法常用的藥物含量分析方法1. 色譜法色譜法: 1) 高壓液相色譜法高壓液相色譜法(hplc) hplc-uv hplc-f hplc-ecd hplc-msn (lc-msn) 2) 氣相色譜法氣相色譜法(gc) gc-fid gc-npd gc-ecd gc-ms 2. 免疫法免疫法: 放射免疫法放射免疫法(ria) 酶免疫法酶免疫法(emit, elisa等等) 螢光免疫法螢光免疫法(fia) 螢光偏振免疫法螢光偏振免疫法(fpia)3. 生物測(cè)定法生物測(cè)定法: * 微生物測(cè)定法微生物測(cè)定法 * 靶酶或靶細(xì)胞測(cè)定法靶酶或靶細(xì)胞測(cè)定法4.

8、放射性同位素示蹤法放射性同位素示蹤法: 3h-, 14c-, 125i-, 131i-5. 穩(wěn)定同位素示蹤法穩(wěn)定同位素示蹤法: 2h-, 13c-, 15n-, 18o- 等。等。 常用的藥物含量分析方法常用的藥物含量分析方法 分析方法學(xué)研究的考察分析方法學(xué)研究的考察1. 特異性特異性: 證明測(cè)定的物質(zhì)為原形藥物或其活性代謝證明測(cè)定的物質(zhì)為原形藥物或其活性代謝, 能排能排 除內(nèi)源性及其他外源性物質(zhì)的干擾。除內(nèi)源性及其他外源性物質(zhì)的干擾。 2. 靈敏度靈敏度: 用最低檢測(cè)濃度用最低檢測(cè)濃度(lloq)表示。通常為標(biāo)準(zhǔn)曲線表示。通常為標(biāo)準(zhǔn)曲線的最小濃度的最小濃度, 要求能測(cè)出要求能測(cè)出3-5個(gè)消除

9、個(gè)消除t1/2或或cmax 的的1/10或或1/20的血藥濃度。的血藥濃度。 3. 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備標(biāo)準(zhǔn)曲線制備: 至少包括至少包括5個(gè)藥物濃度點(diǎn)個(gè)藥物濃度點(diǎn), 應(yīng)能覆蓋生物應(yīng)能覆蓋生物樣品的濃度范圍樣品的濃度范圍, 不得外推。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線性方程式和相關(guān)不得外推。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線性方程式和相關(guān)系數(shù)系數(shù)(r 0.99)。測(cè)定不同生物樣品時(shí)應(yīng)提供不同生物樣品測(cè)定不同生物樣品時(shí)應(yīng)提供不同生物樣品的藥物標(biāo)淮曲線。的藥物標(biāo)淮曲線。4. 精確度精確度: 方法回收率表示。選擇高、中、低方法回收率表示。選擇高、中、低三個(gè)濃度?；厥章试谌齻€(gè)濃度?；厥章试?0-120%范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。 5. 精密度精密度: 用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤

10、差用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤差(rsd)表示。選擇表示。選擇高、中、低三個(gè)濃度高、中、低三個(gè)濃度, 求日內(nèi)和日間精密度求日內(nèi)和日間精密度, 應(yīng)應(yīng)最大耐受量最大耐受量(mtd)。 2. 給藥途徑應(yīng)與藥效學(xué)、毒理學(xué)及以后臨床給藥給藥途徑應(yīng)與藥效學(xué)、毒理學(xué)及以后臨床給藥途徑一致。途徑一致。 1. 采樣點(diǎn)應(yīng)能反映藥物吸收、平衡采樣點(diǎn)應(yīng)能反映藥物吸收、平衡/分布和消除分布和消除三個(gè)時(shí)相的動(dòng)力學(xué)規(guī)律。三個(gè)時(shí)相的動(dòng)力學(xué)規(guī)律。2. 吸收相至少吸收相至少2個(gè)采血點(diǎn)個(gè)采血點(diǎn).3. 平衡相至少平衡相至少3個(gè)點(diǎn)個(gè)點(diǎn).4. 消除相為消除相為4-6個(gè)點(diǎn)個(gè)點(diǎn). 應(yīng)能反映應(yīng)能反映35個(gè)消除半衰個(gè)消除半衰 期或期或1/10或或1/20的的c

11、max。5. 求得一條完整的藥求得一條完整的藥 時(shí)曲線。時(shí)曲線。 a1998低、中、高三種劑量藥時(shí)曲線比較0246801234567891011時(shí)間(hr)濃度(g/ml)10mg/kg20mg/kg30mg/kg圖1. 大耳白家兔單次靜脈注射三種劑量（10mgkg-1，20mgkg-1，30mgkg-1）a1998脂肪乳后平均藥-時(shí)曲線比較。 藥代參數(shù)的估算藥代參數(shù)的估算 * 國(guó)內(nèi)多選用國(guó)內(nèi)多選用3p97軟件或其他公認(rèn)的藥代動(dòng)力學(xué)軟件或其他公認(rèn)的藥代動(dòng)力學(xué)程序軟件來(lái)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。程序軟件來(lái)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。* 可采用房室模型或非房室模型程序?？刹捎梅渴夷Ｐ突蚍欠渴夷Ｐ统绦颉? 主要藥

12、代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有：主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有： 血管給藥血管給藥: 提供提供 t1/2, vd, cl和和auc等參數(shù)。等參數(shù)。 血管外給藥血管外給藥: 除上述參數(shù)外除上述參數(shù)外, 尚應(yīng)提供尚應(yīng)提供mrt,cmax, tmax, 和和f值。值。 家兔靜注三種劑量家兔靜注三種劑量a1998后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n=5)參數(shù)參數(shù) 10 20 30(mg) t1/2(h) 0.360.06 2.670.58 2.362.87 v(c)(l/kg) 4.400.57 6.111.36 5.392.40 auc(ugml/h)1.130.24 4.460.96 6.141.19 cl(mgml.

13、h-1) 11.02.56 5.170.82 5.582.79提供資料提供資料1.各組各組(各個(gè)各個(gè))的藥的藥-時(shí)數(shù)據(jù)和曲線圖及其平均值時(shí)數(shù)據(jù)和曲線圖及其平均值.2.各組各組(各個(gè)各個(gè))的藥代參數(shù)及其平均值的藥代參數(shù)及其平均值.3.試驗(yàn)結(jié)果分析和討論試驗(yàn)結(jié)果分析和討論: * 吸收的規(guī)律和特點(diǎn)吸收的規(guī)律和特點(diǎn). * 血藥濃度和劑量相關(guān)性血藥濃度和劑量相關(guān)性. * 藥物消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)藥物消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn). * 藥物體內(nèi)分布特點(diǎn)藥物體內(nèi)分布特點(diǎn).多次給藥試驗(yàn)多次給藥試驗(yàn)藥品在臨床需長(zhǎng)期給藥及呈蓄積傾向時(shí)藥品在臨床需長(zhǎng)期給藥及呈蓄積傾向時(shí),應(yīng)應(yīng)進(jìn)行多次給藥試驗(yàn)進(jìn)行多次給藥試驗(yàn).1.選用一種有效劑量選

14、用一種有效劑量.2.確定給藥間隔時(shí)間和給藥次數(shù)確定給藥間隔時(shí)間和給藥次數(shù).3.測(cè)定測(cè)定3次次cmin,求穩(wěn)態(tài)藥求穩(wěn)態(tài)藥-時(shí)數(shù)據(jù)和曲線時(shí)數(shù)據(jù)和曲線.4.求算求算t1/2,aucss,cmin,cav和和df值等值等.5.比較單、多次給藥試驗(yàn)結(jié)果比較單、多次給藥試驗(yàn)結(jié)果:藥代規(guī)律的差別和藥代規(guī)律的差別和蓄積性蓄積性.單劑量和多劑量口服加替沙星的藥代參數(shù)單劑量和多劑量口服加替沙星的藥代參數(shù) 藥代參數(shù) 單劑量 多劑量(10d) _ cmax(mg.l-1) 3.390.56 3.510.93 cmin(mg.l-1) 0.230.10 0.290.16 tmax(h) 0.90.29 1.150.41

15、 auc(mg.h.l-1) 20.264.24* 26.164.53 t1/2(h) 7.251.50 7.690.81 vd(l) 102.2732.12 97.2419.23 cl(l.h-1) 19.144.24* 16.722.93_ 血管外給藥的藥物吸收試驗(yàn)血管外給藥的藥物吸收試驗(yàn)n1. 體外體外coca-2細(xì)胞模型試驗(yàn)細(xì)胞模型試驗(yàn).n2. 在體腸道試驗(yàn)在體腸道試驗(yàn).n3. 整體生物利用度試驗(yàn)整體生物利用度試驗(yàn):n * 絕對(duì)生物利用度試驗(yàn)絕對(duì)生物利用度試驗(yàn).n * 相對(duì)生物利用度試驗(yàn)相對(duì)生物利用度試驗(yàn).藥物的組織分布藥物的組織分布 目的：探討藥物在組織分布規(guī)律目的：探討藥物在組織分

16、布規(guī)律, 親和力及與藥效和毒性親和力及與藥效和毒性的相關(guān)性。的相關(guān)性。 1. 通常選用大鼠或小鼠。通常選用大鼠或小鼠。2. 一種有效劑量。一種有效劑量。3. 13種組織種組織, 根據(jù)藥品特點(diǎn)相應(yīng)增加。根據(jù)藥品特點(diǎn)相應(yīng)增加。(肺肺, 脾脾, 肝肝, 心心, 腎腎, 腦腦, 肌肌, 平滑肌平滑肌, 脂肪脂肪, 生殖器生殖器, 骨髓等骨髓等)4. 至少三個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)至少三個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn), 反映其動(dòng)力學(xué)規(guī)律。反映其動(dòng)力學(xué)規(guī)律。 組織分布組織分布5. 除提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)外除提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)外, 應(yīng)分析組織應(yīng)分析組織/血中藥物濃血中藥物濃度的比值。度的比值。6. 特別注意藥物濃度高、蓄積時(shí)間長(zhǎng)及在靶器特別注意藥物濃

17、度高、蓄積時(shí)間長(zhǎng)及在靶器官的組織分布官的組織分布.7. 采用同位素示蹤法時(shí)采用同位素示蹤法時(shí), 盡可能提供給藥后不同盡可能提供給藥后不同時(shí)相的整體放射自顯影圖像時(shí)相的整體放射自顯影圖像.藥物的血漿蛋白結(jié)合率試驗(yàn)藥物的血漿蛋白結(jié)合率試驗(yàn) 采用透析法采用透析法, 超濾法等。超濾法等。 高高, 中中, 低三種藥物濃度低三種藥物濃度, 應(yīng)接近體內(nèi)濃度。應(yīng)接近體內(nèi)濃度。 兩種動(dòng)物和人血漿。兩種動(dòng)物和人血漿。 a1998的蛋白結(jié)合率的蛋白結(jié)合率 濃度濃度(ug/ml) 大鼠大鼠 人人 6 66.049.8 97.541.78 8 75.832.8 93.158.32 10 77.943.73 97.931

18、.94 藥物排泄試驗(yàn)藥物排泄試驗(yàn) 目的：目的： 探討藥物排泄途徑探討藥物排泄途徑, 排泄總量排泄總量, 排泄高峰排泄高峰, 排泄排泄終點(diǎn)的規(guī)律和特點(diǎn)。終點(diǎn)的規(guī)律和特點(diǎn)。 1. 大鼠大鼠, 一種有效劑量一種有效劑量2. 內(nèi)容內(nèi)容: 糞便糞便, 尿和膽汁排泄試驗(yàn)?zāi)蚝湍懼判乖囼?yàn)3. 主要排泄途徑、排泄速率和排泄量主要排泄途徑、排泄速率和排泄量(至藥物排泄結(jié)束至藥物排泄結(jié)束為止為止)。4. 注意原形藥排泄累積總量占劑量的百分比注意原形藥排泄累積總量占劑量的百分比, 物料平衡物料平衡問題。問題。5. 是否存在肝腸循環(huán)是否存在肝腸循環(huán), 胃腸循環(huán)等現(xiàn)象。胃腸循環(huán)等現(xiàn)象。 藥物生物轉(zhuǎn)化藥物生物轉(zhuǎn)化(代謝代

19、謝) 如原形藥在體內(nèi)生成大量具有藥理活性代謝物如原形藥在體內(nèi)生成大量具有藥理活性代謝物, 并其并其排泄總量排泄總量6只只), 大鼠等。大鼠等。3. 藥物制劑藥物制劑: 受試制劑受試制劑-研究的制劑。研究的制劑。4. 參比制劑參比制劑-巳批準(zhǔn)上市的主導(dǎo)藥物劑型。巳批準(zhǔn)上市的主導(dǎo)藥物劑型。5. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì): 通常采用兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)通常采用兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)(二二種制劑種制劑)或或33拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)(三種制劑三種制劑)。 1. 劑量劑量: 一般應(yīng)用有效劑量一般應(yīng)用有效劑量.2. 不同劑型不同劑型(制劑制劑)和研究目的和研究目的, 試驗(yàn)內(nèi)容要求不同試驗(yàn)內(nèi)容要求不同: *普通

20、制劑普通制劑: 單劑量給藥交叉試驗(yàn)。單劑量給藥交叉試驗(yàn)。 *特殊劑型特殊劑型, 緩緩, 控釋制劑控釋制劑: 單劑量或多劑量給藥交叉試單劑量或多劑量給藥交叉試 驗(yàn)。驗(yàn)。 第第1周期周期第第2周期周期a組組 testreferenceb 組組 referencetest其間清洗期約其間清洗期約1-2周周 藥代參數(shù)估算藥代參數(shù)估算 單劑量試驗(yàn)主要藥代參數(shù)單劑量試驗(yàn)主要藥代參數(shù): 用房室模型或非房室模型求用房室模型或非房室模型求藥代參數(shù)藥代參數(shù), 但其中但其中 a) auco-t 以梯形法計(jì)算。以梯形法計(jì)算。 b) auco- 按下式計(jì)算按下式計(jì)算: auco-=auco-t+ct/z2. t為最后一

21、次采血時(shí)間為最后一次采血時(shí)間; ct為末次的藥物濃度為末次的藥物濃度, z為藥為藥-時(shí)曲線末端部份求得的消除速率常數(shù)時(shí)曲線末端部份求得的消除速率常數(shù).3. cmax和和tmax 以實(shí)測(cè)值表示。以實(shí)測(cè)值表示。4. 生物利用度生物利用度: f%=auct/aucr100%多劑量生物利用度試驗(yàn)主要藥代參數(shù)多劑量生物利用度試驗(yàn)主要藥代參數(shù) * 三次谷濃度三次谷濃度(cmin) 、tmax 、t1/2、 aucss和和f值值. * cav= aucss/ (用藥間隔時(shí)間用藥間隔時(shí)間) * df=cmax-cmin/cav100% 生物等效性評(píng)價(jià)生物等效性評(píng)價(jià) 1. 主要對(duì)主要對(duì)cmax, tmax及及auc三個(gè)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理三個(gè)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理, 評(píng)評(píng)價(jià)生物等效性價(jià)生物等效性. 2. cmax和和auc對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換, 以校正其對(duì)稱性以校正其對(duì)稱性.3. 用多因素方差分析用多因素方差分析(anova)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn).4. 用雙單側(cè)用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和計(jì)算檢驗(yàn)和計(jì)算90%可信區(qū)間可信區(qū)間. 5. 試驗(yàn)制劑試驗(yàn)制劑cmax的的90%可信限在可信限在70-143%范圍內(nèi)范圍內(nèi). auc的的90%可信限在可信限在80-125%范圍內(nèi)范圍內(nèi). tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn). 生物等效性分析和評(píng)價(jià)生物等效性分析和評(píng)價(jià)1. 與研究的目的相關(guān)與研究