07第七章芳香胺類藥物的分析1

1、pharmaceuticalanalysis第七章 芳香胺類藥物的分析pharmaceuticalanalysis page 2芳香胺芳香胺 r1hncoor2r3r4r1nhcor2hcohhcr3nhr2r1 芳胺類芳胺類 芳烴胺類芳烴胺類（1）（2）例：例：benzocaine, procaine hydrochloride例：例：paracetamol, lidocaine hydrochloride例：例：adrenaline, dopamine hydrochloride（1）（2）aroohhnr例：例：oxprenolol, carteolol hydrochloridepha

2、rmaceuticalanalysis page 3第一節(jié)第一節(jié) 芳胺類藥物的分析芳胺類藥物的分析結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) ()r1hncoor21. 芳伯氨基芳伯氨基：重氮化偶合反應(yīng)；與芳醛縮合成：重氮化偶合反應(yīng)；與芳醛縮合成schiffschiff堿；易氧化變色等堿；易氧化變色等2. 水解水解：受光線、熱、堿的影響；鹽酸丁卡因：受光線、熱、堿的影響；鹽酸丁卡因baba，其余藥物，其余藥物pabaoch2ch2n(c2h5)2nhch2ch2n(c2h5)2()3. 弱堿性弱堿性：叔胺氮原子，生物堿沉淀劑反應(yīng)，非水溶劑滴定：叔胺氮原子，生物堿沉淀劑反應(yīng)，非水溶劑滴定4. 溶解性溶解性：游離堿，油狀液體或低

3、熔點固體難溶于水，易溶于有機溶劑；鹽酸：游離堿，油狀液體或低熔點固體難溶于水，易溶于有機溶劑；鹽酸鹽白色結(jié)晶粉末，具一點的熔點，易溶于水和乙醇，難溶于有機溶劑。鹽白色結(jié)晶粉末，具一點的熔點，易溶于水和乙醇，難溶于有機溶劑?；瘜W(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì) ()苯佐卡因苯佐卡因(benzocaine),鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride),鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因(tetracaine hydrochloride).1. 對氨基苯甲酸酯類對氨基苯甲酸酯類pharmaceuticalanalysis page 42. 酰胺類酰胺類r3r4r1nhcor2honhcoch3snhco

4、ch3ooh3cochnch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hcl h2och3ch3nhconc4h9hclparacetamol acedapsonelidocaine hydrochloride1. 水解水解2. 醋酸醋酸 乙醇乙醇/ /硫酸硫酸 醋酸乙酯醋酸乙酯3. 對乙酰氨基酚三氯化鐵對乙酰氨基酚三氯化鐵4. 弱堿性：叔胺氮原子生物沉弱堿性：叔胺氮原子生物沉淀劑淀劑沉淀沉淀5. 酰胺氮原子與金屬離子絡(luò)合顯色酰胺氮原子與金屬離子絡(luò)合顯色bupivacaine hydrochloride結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) ()化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì) ()對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚(paracetamol),醋氨苯

5、砜醋氨苯砜(acedapsone),鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride),鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因(bupivacaine hydrochloride).(共性共性)(特性特性)pharmaceuticalanalysis page 5芳伯氨基芳伯氨基：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺 nano2/hcl 堿性堿性-萘酚萘酚 有色偶氮染料（橙黃到猩紅色）有色偶氮染料（橙黃到猩紅色）h2ncooch2ch2n(c2h5)2hclh2nconhch2ch2n(c2h5)2hclnhcoch3hoh3cochnsoo

6、nhcoch3c oo c2h5h2n潛在芳伯氨基潛在芳伯氨基：對乙酰氨基酚、醋氯苯砜：對乙酰氨基酚、醋氯苯砜 鹽酸或硫酸加熱水解鹽酸或硫酸加熱水解 nano2/hcl 堿性堿性-萘酚萘酚 有色偶氮染料（紅色）有色偶氮染料（紅色）區(qū)別鹽酸丁卡因區(qū)別鹽酸丁卡因：cooch2ch2n(ch3)2c4h9hnhno2+cooch2ch2n(ch3)2c4h9nno+h2o（乳白色）（乳白色）（一）重氮化偶合反應(yīng)（一）重氮化偶合反應(yīng)鑒別試驗 (pharmaceuticalanalysis page 6（二）與三氯化鐵反應(yīng)（二）與三氯化鐵反應(yīng)3+fecl3nhcoch3ohnhcoch3o3fe+3hc

7、l（藍(lán)紫色）（藍(lán)紫色）（三）與金屬離子反應(yīng)（三）與金屬離子反應(yīng)1. 與銅和鈷離子反應(yīng)與銅和鈷離子反應(yīng) （具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的，如鹽酸利多卡因）（具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的，如鹽酸利多卡因） 硫酸銅硫酸銅/碳酸鈉試液碳酸鈉試液藍(lán)紫色配合物藍(lán)紫色配合物 氯化鈷氯化鈷/酸性溶液酸性溶液亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀顯黃色（溶于氯仿）顯黃色（溶于氯仿）2. 羥肟酸鐵鹽反應(yīng)（具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的，如鹽酸普魯卡因胺）羥肟酸鐵鹽反應(yīng)（具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的，如鹽酸普魯卡因胺） 濃過氧化氫濃過氧化氫/ /加熱至沸加熱至沸 羥肟酸羥肟酸 三氯化鐵三氯化鐵 羥肟酸鐵羥肟酸鐵（紫紅色）（紫紅色）3. 與汞離子反應(yīng)與汞離子反應(yīng) 芳酰胺

8、類，如鹽酸利多卡因芳酰胺類，如鹽酸利多卡因 硝酸汞硝酸汞/ /硝酸，煮沸硝酸，煮沸 對氨基苯甲酸酯類，如苯佐卡因?qū)Π被郊姿狨ヮ?，如苯佐卡?硝酸汞硝酸汞/ /硝酸，煮沸硝酸，煮沸黃色黃色紅色紅色或或橙黃色橙黃色鑒別試驗 (pharmaceuticalanalysis page 7（四）水解產(chǎn)物反應(yīng)（四）水解產(chǎn)物反應(yīng)1. 鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因10氫氧化鈉溶液氫氧化鈉溶液白色白色（加熱變?yōu)橛蜖钗铮訜嶙優(yōu)橛蜖钗铮?繼續(xù)加熱繼續(xù)加熱 蒸氣（二乙氨基乙醇）蒸氣（二乙氨基乙醇）（能使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色）（能使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色） 加熱至油狀物消失加熱至油狀物消失 放冷、加鹽酸放冷

9、、加鹽酸 白色白色（能溶于過量的鹽酸）（能溶于過量的鹽酸）2. 苯佐卡因氫氧化鈉試液苯佐卡因氫氧化鈉試液 煮沸煮沸 乙醇乙醇 加入碘試液加入碘試液/加熱加熱 黃色黃色（碘仿臭氣）（碘仿臭氣）（五）制備衍生物測熔點（五）制備衍生物測熔點1. 鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因 三硝基苯酚三硝基苯酚 三硝基苯酚利多卡因（三硝基苯酚利多卡因（mp. 228232） 鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因 三硝基苯酚布比卡因（三硝基苯酚布比卡因（mp. 194）2. 鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因 25硫氰酸銨溶液硫氰酸銨溶液/5醋酸溶液醋酸溶液 丁卡因硫氰酸鹽（丁卡因硫氰酸鹽（ mp. 131 ） 鑒別試驗 (pharmaceuti

10、calanalysis page 8（六）紫外特征吸收光譜（六）紫外特征吸收光譜藥物藥物溶劑溶劑濃度濃度(g/ml)max(nm)備注備注對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚hcl(10.3g/l)-甲醇甲醇(1:99)0.4%naoh10249860980bp2003, 8257715chp2005用于含量測定用于含量測定苯佐卡因苯佐卡因氯仿氯仿278usp24與對照吸收相同，與對照吸收相同，兩者之差不超過兩者之差不超過3.0%鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因ph6磷酸鹽緩沖液磷酸鹽緩沖液10310同上，兩者之差不超過同上，兩者之差不超過2.0%鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因胺0.1mol/l naoh10273580

11、610bp2003水水5280chp2005，片劑和注射，片劑和注射劑鑒別劑鑒別醋氨苯砜醋氨苯砜無水乙醇無水乙醇5256，284chp2005%11cme鑒別試驗 (pharmaceuticalanalysis page 9（七）紅外吸收光譜（七）紅外吸收光譜nh2co o ch2ch2n(c2h5)2hcl鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因胺nh2conhch2ch2n(c2h5)2hcl 波數(shù)波數(shù)cm-1 波數(shù)波數(shù)cm-1 鑒別試驗 (酯羰基酯羰基c=o 1692 酯基酯基c-o 1271, 1170, 1115 二乙胺鹽二乙胺鹽n-h 2585 2645（略向高波數(shù)）（

12、略向高波數(shù)） 1550（ n-h 酰胺酰胺帶）帶） 1280（ n-h酰胺酰胺帶帶 ）pharmaceuticalanalysis page 10n o2c ln aoh 水 解n o2ohfe, hc ln h2ohc2h5o h, 乙 酰 化（一）對乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)（一）對乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)工藝：工藝：對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚的有色氧化產(chǎn)物的有色氧化產(chǎn)物乙醇溶液的澄清度與顏色乙醇溶液的澄清度與顏色：中間體對氨基酚的有色氧化產(chǎn)物在乙醇中顯橙紅色：中間體對氨基酚的有色氧化產(chǎn)物在乙醇中顯橙紅色或棕色。（比濁，比色）或棕色。（比濁，比色）有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)：中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物（例：

13、對氨基酚、對氯乙酰苯胺、中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物（例：對氨基酚、對氯乙酰苯胺、o-乙?；鶎σ阴０被印⑴嫉?、氧化偶氮苯、苯醌和醌亞胺等）乙酰基對乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亞胺等）藥典規(guī)定：以對氯乙酰苯胺為對照品，藥典規(guī)定：以對氯乙酰苯胺為對照品，tlc限度檢查。限度檢查。對氨基酚的檢查對氨基酚的檢查特殊雜質(zhì)檢查 pharmaceuticalanalysis page 11對氨基酚對氨基酚乙酰化不完全或貯藏不當(dāng)引起水解毒性較大并有色澤乙?；煌耆蛸A藏不當(dāng)引起水解毒性較大并有色澤na2fe(n o )(cn )5 +h2ona2fe(c n)5h2o +n ona2fe(c n)

14、5h2o h2no h+h2n2(nc)5fena2oh +h2o 取本品取本品1.0g，加甲醇溶液（，加甲醇溶液（12）20ml溶解后，加堿性亞硝基鐵溶解后，加堿性亞硝基鐵氰化鈉試液氰化鈉試液1ml，搖勻，放置，搖勻，放置30min；如顯色，與對乙酰氨基酚對照品；如顯色，與對乙酰氨基酚對照品1.0g加對加對氨基酚氨基酚50g用同一方法制成的對照液比較，不得更深（用同一方法制成的對照液比較，不得更深（0.005%）。）。注：對氨基酚對照溶液不穩(wěn)定，應(yīng)臨用前新鮮配制。注：對氨基酚對照溶液不穩(wěn)定，應(yīng)臨用前新鮮配制。特殊雜質(zhì)檢查 na2fe(n o)(cn )5 +h2ona2fe(c n)5h2o

15、 +n ona2fe(c n)5h2o h2no h+pharmaceuticalanalysis page 12（二）鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查（二）鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，不得超過水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，不得超過1.2%。tlc法，對氨基苯甲酸對照品對照，對二甲氨基苯甲醛法，對氨基苯甲酸對照品對照，對二甲氨基苯甲醛溶液顯色。溶液顯色。黃色黃色h2ncooch2ch2n(c2h5)2hclh2ncoohh2n-co2ooo水解特殊雜質(zhì)檢查 pharmaceuticalanalysis page 13容量分析方法色譜法分光光度法亞硝酸鈉滴定法非水溶

16、液滴定法含量測定 pharmaceuticalanalysis page 14亞硝酸鈉滴定法ar-nhcor+h2oh+ar-nh2+rcoohar-nh2+nano2+2hclar-n2+cl-+nacl+2h2o原理：原理：條件：條件：1、加入適量溴化鉀加快反應(yīng)、加入適量溴化鉀加快反應(yīng) 2、加入過量鹽酸、加入過量鹽酸1:2.563、室溫、室溫10 30 4、滴定管尖端插入液面下滴定、滴定管尖端插入液面下滴定終點指示方法：終點指示方法：1、永停法、永停法2、外指示劑法（碘化鉀淀粉）、外指示劑法（碘化鉀淀粉）pharmaceuticalanalysis page 15非水溶液滴定法 鹽酸丁卡因

17、鹽酸丁卡因 鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因ch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hcl +hg(ac)2ch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hac+hgcl222ch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hac+hacch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hclo4+hclo4側(cè)鏈烴胺的叔胺氮側(cè)鏈烴胺的叔胺氮側(cè)鏈哌啶環(huán)的叔胺氮側(cè)鏈哌啶環(huán)的叔胺氮弱堿性弱堿性注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氫鹵酸的干擾注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氫鹵酸的干擾鹽酸丁卡因加醋酐以突出終點；鹽酸丁卡因加醋酐以突出終點；例例：鹽酸利多卡因的非水滴定反應(yīng)過程：鹽酸利多卡因的非水滴定反應(yīng)過程：指示劑：結(jié)晶紫指示劑

18、：結(jié)晶紫指示劑：萘酚苯甲醇指示劑：萘酚苯甲醇鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因pharmaceuticalanalysis page 16分光光度法 對乙酰氨基酚在對乙酰氨基酚在257nm波長處有最大吸收，中國藥典波長處有最大吸收，中國藥典2005版采用百分版采用百分吸收系數(shù)（吸收系數(shù)（ ）法，測定對乙酰氨基酚的含量。）法，測定對乙酰氨基酚的含量。%11cme【含量測定】【含量測定】 取本品約取本品約40mg，精密稱定，置，精密稱定，置250ml量瓶中，加量瓶中，加0.4%氫氫氧化鈉溶液氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5ml，至，至100ml量瓶中，

19、加量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，照紫外可，加水至刻度，搖勻，照紫外可見分光廣度法（藥典見分光廣度法（藥典chp2005版附錄版附錄a），在），在257nm的波長處測定吸的波長處測定吸光度，按光度，按c8h9no2的吸收系數(shù)（的吸收系數(shù)（ ）為）為715計算，即得。計算，即得。%11cme例：對乙酰氨基酚、片劑、咀嚼片、注射液、栓劑、膠囊、顆粒劑例：對乙酰氨基酚、片劑、咀嚼片、注射液、栓劑、膠囊、顆粒劑pharmaceuticalanalysis page 17比色法芳伯氨基的重氮化偶合反應(yīng)生成有色偶氮染料芳伯氨基的重氮化偶合反應(yīng)生成有色偶氮染料專屬性差專

20、屬性差鹽酸普魯卡因與鹽酸普魯卡因與1,2-萘醌萘醌-4-磺酸鈉溶液反應(yīng)生成棕紅色化合物磺酸鈉溶液反應(yīng)生成棕紅色化合物適用于鹽酸普魯卡因及其制劑的常規(guī)分析適用于鹽酸普魯卡因及其制劑的常規(guī)分析快速熒光測定 鹽酸普魯卡因胺結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基與熒胺反應(yīng)，生成熒光物，鹽酸普魯卡因胺結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基與熒胺反應(yīng)，生成熒光物， 可在可在400nm、485nm波長處測定熒光強度波長處測定熒光強度 較重氮化法靈敏、簡便，適用于普魯卡因胺制劑的測定。較重氮化法靈敏、簡便，適用于普魯卡因胺制劑的測定。pharmaceuticalanalysis page 18 以苯甲酸為內(nèi)標(biāo)，可以同時測定鹽酸普魯卡因注射液中的普魯卡因以苯甲酸為內(nèi)標(biāo)，可以同時測定鹽酸普魯卡因注射液中的普魯卡因及其降解產(chǎn)物對氨基苯甲酸（及其降解產(chǎn)物對氨基苯甲酸（paba），不需分離提取，準(zhǔn)確簡便。），不需分離提取，準(zhǔn)確簡便。 色譜條件色譜條件（色譜柱、流動相、檢測器）（色譜柱、流動相、檢測器）