目前對脂肪性肝病的認識成都

1、目前對脂肪性肝病的認識目前對脂肪性肝病的認識上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化科仁濟醫(yī)院消化科上海市消化疾病研究所上海市消化疾病研究所范范 竹竹 萍萍內(nèi)容提要lnafld的流行現(xiàn)狀lnafld的危害 nafld患者更易患進展性肝病 nafld患者更易患cvdlnafld患者是一群異質(zhì)性人群lnafld治療策略farrel,fatty liver disease 2005 選取2007年10月在仁濟醫(yī)院體檢中心進行常規(guī)體檢的年齡18歲的普通人群共2374人。所有患者均經(jīng)簽署知情同意書后入選 08研究生論文nafld患者不同年齡段的性別分布 年齡組 男性 女性 男 : 女(歲

2、) 例數(shù) ( %) 例數(shù) (%) 20 1 (0.25) 0 1:020 68(17.5) 4 (3.5) 17.0:130 97 (25.0) 13(11.4) 7.46:140 88 (22.7) 29(25.4) 3.03:150 81 (20.9) 30(26.3) 2.70:160 53 (13.7) 38(33.3) 1.39:1合計 388 (100) 114 (100) 1.34:1 08研究生論文各代謝相關(guān)因素所占比例 08研究生論文內(nèi)容提要lnafld的流行現(xiàn)狀lnafld的危害 nafld患者更易患進展性肝病 nafld患者更易患cvdlnafld患者是一群異質(zhì)性人群ln

3、afld治療策略visceral fat: a key mediator of steatohepatitis in metabolic liver disease a cross-sectional, proof of concept study in 38 consecutive adults with nafld at a tertiary liver clinic all subjects had a complete physical examination, anthropometric assessment, and fasting blood tests on the day

4、of liver biopsy abdominal fat volumes were assessed by magnetic resonance imaging within 2 weeks of liver biopsy van der poorten d et al.hepatology. 2008 apr 11 result the extent of hepatic inflammation and fibrosis augmented incrementally with increases in visceral fat (p 0.01) each 1% increase in

5、visceral fat, the odds ratio for increasing liver inflammation and fibrosis was 2.4 (confidence interval ci: 1.3-4.2) and 3.5 (ci: 1.7-7.1), respectively. visceral fat remained an independent predictor of advanced steatohepatitis (odds ratio or 2.1, ci: 1.1-4.2, p = 0.05) and fibrosis (or 2.9, ci: 1

6、.4-6.3, p = 0.006)van der poorten d et al.hepatology. 2008 apr 11 conclusion visceral fat should therefore be a central target for future interventions in nonalcoholic steatohepatitis and indeed all metabolic disease 內(nèi)容提要lnafld的流行現(xiàn)狀lnafld的危害 nafld患者更易患進展性肝病 nafld患者更易患cvdlnafld患者是一群異質(zhì)性人群lnafld治療策略naf

7、ldnafld患者比非患者比非nafldnafld人群更易患人群更易患cvdcvd頸動脈內(nèi)中膜厚度(imt)在nafld患者中明顯增高 ami患者有更高的nafld發(fā)病率（女性66%，男性50%） 許多流行病學(xué)研究前瞻性的將alt作為一個預(yù)測指標(biāo)與cvd聯(lián)系起來 輕至中度升高的alt可作為chd事件發(fā)生的預(yù)測標(biāo)志 不僅僅是預(yù)計不僅僅是預(yù)計cvdcvd發(fā)生的一個標(biāo)志，發(fā)生的一個標(biāo)志，甚至可能是促進其發(fā)生的重要環(huán)節(jié)甚至可能是促進其發(fā)生的重要環(huán)節(jié)atherosclerosis 2007;191:235-240 world j gastroenterol 2007;13(10):1579-1584na

8、fld患者比非患者比非nafld人群更易患人群更易患cvd (1)nafldnafld患者比非患者比非nafldnafld人群人群更易患更易患cvdcvd (2) 在nash患者中頸動脈imt（intima-media thickness）增高的幅度比肝臟單純脂肪變的患者更大 nafld組織學(xué)嚴(yán)重程度是預(yù)測頸動脈imt的因素之一nafldnafld可能是可能是metsmets進展到進展到cvdcvd的一個的一個中間狀中間狀態(tài)態(tài)giovanni targher , atherosclerosis 191 (2007) 235240nafldnafld患者比非患者比非nafldnafld人群人群更

9、易患更易患cvdcvd (3)l 研究對象:年輕男性,無糖尿病者,分兩組:有或無脂肪肝l 研究方法:心臟核磁共振 31p磁共振波譜學(xué) 1h磁共振波譜學(xué)l 檢測:心內(nèi)膜和心外膜脂肪 心臟能量代謝l 結(jié)果左心室形態(tài)特征和心臟收縮、舒張功能正常心外膜脂肪增多心外膜脂肪增多心臟能量代謝異常心臟能量代謝異常 b elisabetta,hepatology vol47(1)2008liver, muscle, and adipose tissue insulin action is directly related to intrahepatic triglyceride content in obese

10、 subjects to determine the relationship between intrahepatic triglyceride (ihtg) content and insulin action in liver , skeletal muscle and adipose tissue methods: a euglycemic-hyperinsulinemic clamp procedure and stable isotopically labeled tracer infusions were used to assess insulin action, and ma

11、gnetic resonance spectroscopy was used to determine ihtg content 42 nondiabetic obese subjects (body mass index, 36 +/- 4 kg/m(2) conclusions progressive increases in ihtg content are associated with progressive impairment of insulin action in liver, skeletal muscle, and adipose tissue in nondiabeti

12、c obese subjects nonalcoholic fatty liver disease should be considered part of a multiorgan system derangement in insulin sensitivity.korenblat km,gastroenterology. 2008 jan 30 肝細胞脂肪變性模型的建立 正常成人肝細胞株hl-7702，簡稱l02 油酸軟脂酸混合液 作為研究ms/nafld肝臟代謝改變及干預(yù)藥物篩選的細胞模型 田艷,范竹萍等,華人消化雜志200824小時田艷,范竹萍等,華人消化雜志200848小時田艷,范

13、竹萍等,華人消化雜志2008田艷,范竹萍等,華人消化雜志2008田艷,范竹萍等,華人消化雜志2008脂變肝細胞ldlr基因表達情況 田艷,范竹萍等,華人消化雜志2008脂變肝細胞cyp7a1基因表達情況 田艷,范竹萍等,華人消化雜志2008srebp-2 mrna*p0.05，vs control；*p0.05，vs pa-10汪曉紅,范竹萍等,交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報2007hmgcr mrna*p0.05，vs control；*p30或腰臀比 0.9(m)0.85(f)腹型肥胖：腰圍腹型肥胖：腰圍102 cm (m), 88 cm (f)血脂紊亂：血脂紊亂：tg1.7 mmol/l 或hdl-

14、c 0.9 (m), 1.0 mmol/l (f)高高tg血癥：血癥：tg1.7 mmol/l 高高tg血癥：血癥：1.7 mmol/l或用藥高血壓：高血壓：140/90 mmhg或用藥低低hdl-c： 1.03(m), 33%33%時敏感時敏感, 1h-mrs, 1h-mrs可檢測出程可檢測出程度度5%5%的病變；超聲對脂肪肝輕、中、重的評估與的病變；超聲對脂肪肝輕、中、重的評估與ctct肝肝/ /脾比值脾比值（1,1,0.7-0.5,0.7-0.5,0.50.5）的評估可不相一致，敏感性超聲）的評估可不相一致，敏感性超聲ctct，特異性特異性ct/mrict/mri可能優(yōu)于超聲可能優(yōu)于超聲

15、不能區(qū)分單純性脂肪肝與不能區(qū)分單純性脂肪肝與nashnash，且糖原積聚、水腫、炎癥可影響，且糖原積聚、水腫、炎癥可影響脂肪肝影像學(xué)表現(xiàn)脂肪肝影像學(xué)表現(xiàn) 腹型肥胖腹型肥胖腹腔內(nèi)脂肪面積腹腔內(nèi)脂肪面積100cm100cm2 2內(nèi)臟脂肪面積內(nèi)臟脂肪面積/ /皮下脂肪面積比（皮下脂肪面積比（v/sv/s）4 4 頸動脈內(nèi)中膜（頸動脈內(nèi)中膜（imtimt）增厚增厚（脂肪（脂肪/ /纖維脂肪浸潤），纖維脂肪浸潤），imt1.1mmimt1.1mm者為早期動脈硬化征象，者為早期動脈硬化征象，nash nash hcv hcv hbvhbv，且與肝纖維化程度密切相關(guān)且與肝纖維化程度密切相關(guān)farrel,fa

16、tty liver disease 2005肝活檢的指征 無癥狀性可疑無癥狀性可疑nashnash，尤為年齡，尤為年齡4545歲，合并內(nèi)臟型歲，合并內(nèi)臟型肥胖、肥胖、iiii型糖尿病、血清型糖尿病、血清tgtg和和altalt長期反復(fù)增高，長期反復(fù)增高，ast /alt1ast /alt1者者 戒酒后戒酒后1 1年、肥胖減少原有體重年、肥胖減少原有體重10%10%后、經(jīng)相關(guān)治后、經(jīng)相關(guān)治療半年以上，不能解釋的臨床或生化異常表現(xiàn)者療半年以上，不能解釋的臨床或生化異常表現(xiàn)者 灶性脂肪肝灶性脂肪肝 探明某些少見疾病，如血色病、探明某些少見疾病，如血色病、wilsonwilson病病 伴同相關(guān)肝臟疾病

17、（如慢性丙型肝炎、藥物性肝伴同相關(guān)肝臟疾?。ㄈ缏员透窝?、藥物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者 2006年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病診療指南中華肝臟病雜志 2006;14(3):161nafld臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)凡具備下列第15項和第6或第7項中任何一項者1.無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周15年，適量飲酒（男20g/日，女6g/日）、運動（200分/周，30分/日） 5項結(jié)果（1）crp、il-6、il-7、il-18（2）ir（3）內(nèi)皮功能評分（4）ms發(fā)病率（5）70-90歲患者 全因及個因死亡率下降50%以上jama

18、，2004farrel,fatty liver disease 2005藥物治療有爭議或初步有效可能無效二甲雙胍熊去氧膽酸噻唑烷二酮類維生素 c甜菜堿維生素e血管緊張素ii抑制劑已酮可可堿普羅布考他汀類nafld的藥物治療目前仍處于研究之中。adams and angulo, postgrad med j 2006非酒精性脂肪性肝病診療指南非酒精性脂肪性肝病診療指南推薦保肝藥物的適應(yīng)證推薦保肝藥物的適應(yīng)證抗炎抗炎保肝保肝合并代謝綜合征合并代謝綜合征的的nafldnafld患者患者伴有肝功能異常伴有肝功能異常的的nafldnafld患者患者肝活檢證實為肝活檢證實為nashnash特別是伴有進展性

19、特別是伴有進展性肝纖維化者肝纖維化者存在慢性肝病相關(guān)癥象存在慢性肝病相關(guān)癥象如肝病病容、肝脾腫大如肝病病容、肝脾腫大 的隱源性脂肪肝患者的隱源性脂肪肝患者基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療半年無效半年無效所用治療方法可能所用治療方法可能誘發(fā)和導(dǎo)致肝病誘發(fā)和導(dǎo)致肝病惡化的惡化的nafldnafld患者患者肝細胞保護劑和抗氧化劑 肝細胞保護內(nèi)涵細胞保護分兩大類：直接保護和適應(yīng)性保護肝細胞保護狹義：生物膜穩(wěn)定劑/細胞脫毒劑/抗氧化劑肝細胞保護劑廣義： 外源性供給+內(nèi)源性相關(guān)基因表達 能量代謝、細胞保護、免疫調(diào)節(jié)、炎癥/纖維化、肝再生 nafld臨床驗證過的保肝藥(ii-1,ii-2)甜菜堿、n-乙酰半胱氨酸、vite

20、、vitc、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸nafld治療胰島素抵抗的臨床試驗二甲雙胍 作者/年份 例數(shù) 療程 每日劑量 改善結(jié)果marchesini 14 6月 1500mg alt肝容積、胰島素敏感性 2001uygun 34 6月 1500mg alt, ast 2004nair 15 1年 20mg/kg alt,ast,胰島素敏感性,組織學(xué)？ 2004rugianesi 55 1年 2000mg alt,ast,iri,組織學(xué)2005nafld治療胰島素抵抗的臨床試驗-噻唑烷二酮類作者/年份 例數(shù) 療程 每日劑量 改善結(jié)果吡格列酮 18 48周 30mg alt,組織學(xué) promrat 2

21、004sanyal2004 20 6月 30mg 胰島素敏感性,組織學(xué) shadid 2003 5 4月 30mg alt,ast羅格列酮tetri 2003 30 48周 8mg alt,ast,ggt,組織學(xué),胰島素敏感性tikkainen 2004 20 16周 8mg 肝脂肪、ppar、脂蛋白脂酶、脂聯(lián)素 farrel,fatty liver disease 2005他汀治療nafld臨床試驗作者/年份藥物例數(shù)研究類型療程劑量改善結(jié)果horlander2001立普妥7 開放12月10-30mg/d組織學(xué)rallidis2004普伐他汀5開放6月20mg/d肝酶和組織學(xué)ekstedt20

22、06他汀類15/53開放對照6.5年組織學(xué)nafld的保肝藥臨床試驗作者/年份 藥物 例數(shù) 研究類型 療程 劑量 改善結(jié)果miglio 甜菜堿 191 隨機安慰劑 2月 300mg/日 轉(zhuǎn)氨酶 2000 對照 abdelmalek 甜菜堿 8 開放 12月 20mg/日 轉(zhuǎn)氨酶和組織學(xué) 2001 gulbahar n-乙酰半 11 開放 3月 1g/日 轉(zhuǎn)氨酶2000 胱氨酸living vite 11 開放 4-10月 400-1200mg/日 轉(zhuǎn)氨酶 2000hasegawa vite 22 開放 12月 300mg/日 轉(zhuǎn)氨酶和組織學(xué)2001harrison vite+c 45 隨機安慰

23、劑 6月 e1000iu/d 組織學(xué)2003 雙盲 c1000iu/d nafld的udca臨床試驗作者/年份 例數(shù) 研究類型 療程 劑量 改善結(jié)果laurin 24 開放 12月 13-15mg/kg/d 轉(zhuǎn)氨酶和組織學(xué) 1996guma 24 隨機開放 6月 10mg/kg/d 轉(zhuǎn)氨酶1997 安慰劑對照ceriani 31 開放 6月 10mg/kg/d 轉(zhuǎn)氨酶1998holoman 24 開放 6月 250mg tid 轉(zhuǎn)氨酶2000santos 30 隨機對照雙盲 3月 10mg/kg/d 轉(zhuǎn)氨酶2003lindor 107 隨機對照雙盲 2年 13-15mg/kg/d 轉(zhuǎn)氨酶和組織學(xué)與2004 基值比有改善但 與安慰劑比無明顯 差異nafld的易善復(fù)