腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移

1、腫瘤防治：早發(fā)現(xiàn)！早診斷！早治療！腫瘤防治：早發(fā)現(xiàn)！早診斷！早治療！腫瘤腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室22021-11-14henan university of science and technology一、腫瘤生長的生物學一、腫瘤生長的生物學（一）腫瘤生長的動力學（一）腫瘤生長的動力學（二）腫瘤的血管形成（二）腫瘤的血管形成（三）腫瘤的演進與異質(zhì)化（三）腫瘤的演進與異質(zhì)化二、惡性腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的機制二、惡性腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的機制（一）局部浸潤的過程（一）局部浸潤的過程（二）轉(zhuǎn)移的步驟（二）轉(zhuǎn)移的步驟（三）腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的機制（三）腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的機

2、制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室32021-11-14henan university of science and technology腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 腫瘤是常見病、多發(fā)病，其中惡性腫瘤是威脅人類健康最嚴重的疾病之一。 具有局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移的能力是惡性腫瘤最主要的生物學特性，并且是導致患者死亡的主要原因。 什么是腫瘤？ 腫瘤的生物學特征有哪些？ 惡性腫瘤是為何發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移？ 惡性腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移能否及時發(fā)現(xiàn)和預防？ 惡性腫瘤的浸潤過程中是否有特異性標記物？ 病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室42021-11

3、-14henan university of science and technology 一、腫瘤生長的生物學一、腫瘤生長的生物學 1. 腫瘤是轉(zhuǎn)化細胞單克隆增生的結(jié)果。2.惡性腫瘤的自然史：特定靶細胞的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化細胞的生長局部浸潤遠處轉(zhuǎn)移3.問題解答最終將是從腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制中尋找。瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的過程是瘤細胞與宿主細胞之間相互作用的動態(tài)連續(xù)過程，這個過程是復雜的、多步驟的。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室52021-11-14henan university of science and technology腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移

4、（一）腫瘤生長的動力學（一）腫瘤生長的動力學1.腫瘤細胞倍增時間（doubling time)：與正常細胞相似或更長。2.生長分數(shù)（growth fraction):指腫瘤細胞群體中處于增殖階段的細胞比例。3.腫瘤細胞的生成與丟失：決定腫瘤能否不斷生長及其長大速度。4.腫瘤干細胞（tumor stem cell ) :占腫瘤細胞總數(shù)的很少部分。如乳腺癌少于2%，急性粒細胞性白血病在0.1%1%之間。病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室62021-11-14henan university of science and technology（二）腫瘤的血管形成（二）腫瘤的血管形成 誘

5、導腫瘤血管生產(chǎn)的能力是惡性腫瘤能生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。 新生血管對腫瘤生長具有雙重意義：一是獲得營養(yǎng)和氧的供應(yīng)，二是新生血管內(nèi)皮細胞分泌多肽生長因子（如胰島素樣生長因子和pdgf等），刺激腫瘤細胞生長。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室72021-11-14henan university of science and technology（三）腫瘤的演進與異質(zhì)化（三）腫瘤的演進與異質(zhì)化1.腫瘤的演進（progression )：惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性和獲得更大惡性潛能的現(xiàn)象，包括生長加快、浸潤周圍組織和遠處轉(zhuǎn)移等。2.腫瘤

6、的異質(zhì)化(heterogeneity )：指由一個克隆來源的腫瘤細胞群在生長過程中形成在侵襲力、生長速度、對激素的反應(yīng)、對抗癌藥物的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過程。腫瘤異質(zhì)化是演進的基礎(chǔ)！腫瘤異質(zhì)化是演進的基礎(chǔ)！腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室82021-11-14henan university of science and technology二、惡性腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的機制二、惡性腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的機制（一）局部浸潤的過程（一）局部浸潤的過程第一步：腫瘤細胞之間的粘附力減弱:cadherin 、fn細胞間連接；第二步：腫瘤細胞與基底膜和細胞外

7、基質(zhì)粘附力增強：ln受體 , fn受體 ；第三步：腫瘤細胞降解基底膜與細胞外基質(zhì)， cathepsin-d, u-pa溶解 ln、fn ；第四步：腫瘤細胞的移出：阿米巴運動游出 。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室92021-11-14henan university of science and technology局部浸潤的機制示意圖局部浸潤的機制示意圖局部浸潤的機制示意圖局部浸潤的機制示意圖局部浸潤的機制示意圖局部浸潤的機制示意圖 病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室102021-11-14henan university of

8、science and technology（二）轉(zhuǎn)移的步驟（二）轉(zhuǎn)移的步驟腫瘤細胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；腫瘤細胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)（腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)（ecmecm）發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；ecmecm降解；腫瘤細胞與降解；腫瘤細胞與ecmecm中大分子作用，分泌蛋白降解酶中大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解類降解ecmecm成分，形成腫瘤細胞移動的通道，并以此為誘導血成分，形成腫瘤細胞移動的通道，并以此為誘導血管生成的基礎(chǔ)；管生成的基礎(chǔ)；腫瘤細胞運動性增強在粘附降解的過程中移動，穿透腫瘤細胞運動性增強在粘附降解的過程中移動，穿透ecm

9、ecm，并穿透血管壁的基底膜進入循環(huán)；并穿透血管壁的基底膜進入循環(huán)；在循環(huán)中運行逃避免疫系統(tǒng)識別與破壞；在循環(huán)中運行逃避免疫系統(tǒng)識別與破壞；到達繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)到達繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。移灶。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室112021-11-14henan university of science and technology轉(zhuǎn)移的機制示意圖轉(zhuǎn)移的機制示意圖轉(zhuǎn)移的機制示意圖轉(zhuǎn)移的機制示意圖轉(zhuǎn)移的機制示意圖轉(zhuǎn)移的機制示意圖 病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室1220

10、21-11-14henan university of science and technology（三）腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的機制（三）腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的機制1. 1.瘤細胞同質(zhì)型粘附下降瘤細胞同質(zhì)型粘附下降 同質(zhì)型（同質(zhì)型（homotypichomotypic）粘附粘附：是指同種細胞間的粘附，：是指同種細胞間的粘附，主要由存在于細胞表面的粘附分子（主要由存在于細胞表面的粘附分子（cell adhesion cell adhesion molecule molecule camcam）所介導。所介導。 同質(zhì)型粘附下降，促進腫瘤細胞從瘤體上脫落，同質(zhì)型粘附下降，促進腫瘤細胞從瘤體上脫落，所以所以cam

11、cam在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要作用。在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要作用。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室132021-11-14henan university of science and technology（1 1）鈣粘蛋白（）鈣粘蛋白（cadherincadherin） 鈣粘蛋白是鈣依賴性跨膜糖蛋白，是一組依賴細胞鈣粘蛋白是鈣依賴性跨膜糖蛋白，是一組依賴細胞外外caca2+2+的的camcam，介導介導caca2+2+依賴性細胞間粘附，通過同類依賴性細胞間粘附，通過同類或同分子親和反應(yīng)相結(jié)合。鈣粘蛋白參與建立和維持或同分子親和反應(yīng)相結(jié)合。鈣粘

12、蛋白參與建立和維持細胞間連接，可能是最重要的形成細胞間聯(lián)系的細胞細胞間連接，可能是最重要的形成細胞間聯(lián)系的細胞粘附因子之一。粘附因子之一。 已克隆了已克隆了4 4種鈣粘蛋白，一級結(jié)構(gòu)相似，由種鈣粘蛋白，一級結(jié)構(gòu)相似，由723-748723-748個個氨基酸組成，每個鈣粘蛋白分子包含一個信號肽，一氨基酸組成，每個鈣粘蛋白分子包含一個信號肽，一個含三個重復結(jié)構(gòu)的細胞外區(qū)，一個跨膜錨定作用的個含三個重復結(jié)構(gòu)的細胞外區(qū)，一個跨膜錨定作用的高疏水區(qū)，還有一個較長的胞內(nèi)尾部。不同組織不同高疏水區(qū)，還有一個較長的胞內(nèi)尾部。不同組織不同種族之間鈣粘蛋白的同源性為種族之間鈣粘蛋白的同源性為5050%-60%-6

13、0%。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室142021-11-14henan university of science and technologye-cade-cad：見于成熟上皮細胞見于成熟上皮細胞; ;n-cadn-cad：成熟神經(jīng)組織及肌肉組織：成熟神經(jīng)組織及肌肉組織; ;p-cadp-cad：起初在胎盤及上皮基底層發(fā)現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)發(fā)：起初在胎盤及上皮基底層發(fā)現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)發(fā)育過程中在其它組織也有短暫表達。育過程中在其它組織也有短暫表達。 近來又發(fā)現(xiàn)新的亞類，如內(nèi)皮細胞鈣粘蛋白和橋連近來又發(fā)現(xiàn)新的亞類，如內(nèi)皮細胞鈣粘蛋白和橋連粘附蛋白（粘附蛋白

14、（desmogleindesmoglein），），以及以及v-cadv-cad，m-cadm-cad，b-b-cadcad，r r-cad-cad，t-cadt-cad等。等。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室152021-11-14henan university of science and technology 鈣粘蛋白選擇性地與同種分子親和性結(jié)合，這種粘鈣粘蛋白選擇性地與同種分子親和性結(jié)合，這種粘附反應(yīng)是利用其細胞外結(jié)構(gòu)中附反應(yīng)是利用其細胞外結(jié)構(gòu)中“組組- -丙丙- -頡頡”（havhav）序列來識別和介導的，鈣粘蛋白的功能依賴于胞漿內(nèi)序列

15、來識別和介導的，鈣粘蛋白的功能依賴于胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)與細胞骨架元件之間的作用。但這種作用是間接結(jié)構(gòu)與細胞骨架元件之間的作用。但這種作用是間接的與三種胞漿連鎖蛋白（的與三種胞漿連鎖蛋白（catenincatenin）、結(jié)合，結(jié)合，這些分子與鈣粘蛋白一起位于細胞的粘附小帶這些分子與鈣粘蛋白一起位于細胞的粘附小帶( (zonulezonule adherinadherin) )上，參與連接的形成與穩(wěn)定。上，參與連接的形成與穩(wěn)定。 鈣粘蛋白也是重要的形態(tài)分子，鈣粘蛋白也是重要的形態(tài)分子，e-cade-cad作用于形成完作用于形成完整的上皮層，整的上皮層，p-cadp-cad則在基底層起作用，這些鈣粘蛋白則在

16、基底層起作用，這些鈣粘蛋白的存在對于保持上皮和內(nèi)皮結(jié)構(gòu)很重要，其表達改變的存在對于保持上皮和內(nèi)皮結(jié)構(gòu)很重要，其表達改變將導致細胞將導致細胞- -細胞間正常連接完整性的喪失。細胞間正常連接完整性的喪失。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室162021-11-14henan university of science and technology 目前認為與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切的是目前認為與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切的是e-cade-cad。許多研究證實許多研究證實e-cade-cad與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)，可能與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)，可能由于由

17、于e-cade-cad能促進瘤細胞的同質(zhì)型粘附不易使瘤細胞從能促進瘤細胞的同質(zhì)型粘附不易使瘤細胞從瘤體上脫落。瘤體上脫落。 體外試驗表明，有體外試驗表明，有e-cade-cad表達的腫瘤細胞株無浸潤性，表達的腫瘤細胞株無浸潤性，而浸潤型表型的腫瘤細胞株則無而浸潤型表型的腫瘤細胞株則無e-cade-cad表達。表達。e-cade-cad表表達與腫瘤細胞分化之間有密切關(guān)系，分化好的細胞達與腫瘤細胞分化之間有密切關(guān)系，分化好的細胞e-e-cadcad正常，分化差的細胞正常，分化差的細胞e-cade-cad不表達。不表達。編碼編碼e-cade-cad的基的基因是腫瘤抑制基因因是腫瘤抑制基因，此基因突變

18、或缺失導致細胞過度，此基因突變或缺失導致細胞過度增生，細胞形態(tài)及分化異常。增生，細胞形態(tài)及分化異常。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室172021-11-14henan university of science and technology 轉(zhuǎn)染轉(zhuǎn)染e-cad e-cad cdnacdna可抑制腫瘤細胞的浸潤轉(zhuǎn)移可抑制腫瘤細胞的浸潤轉(zhuǎn)移。vleminchixvleminchix等給高浸潤性細胞株轉(zhuǎn)染等給高浸潤性細胞株轉(zhuǎn)染e-cad e-cad cdnacdna，使其使其浸潤性降低，體內(nèi)形成腫瘤后分化亦較未轉(zhuǎn)染的細胞浸潤性降低，體內(nèi)形成腫瘤后分化

19、亦較未轉(zhuǎn)染的細胞好。轉(zhuǎn)染好。轉(zhuǎn)染e-cade-cad反義反義rnarna到到e-cade-cad高表達的細胞株中，使高表達的細胞株中，使e-cade-cad表達下調(diào)，并促使浸潤。表達下調(diào)，并促使浸潤。 biawybiawy報道報道67%67%舌鱗癌舌鱗癌e-cade-cad表達下降。表達下降。e-cade-cad（- -）者淋者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率遠高于巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率遠高于e-cade-cad（+ +）者。以攜帶者。以攜帶e-cade-cad mrna mrna的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染高侵襲性的癌細胞，可使其侵襲性的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染高侵襲性的癌細胞，可使其侵襲性消失。消失。因此認為因此認為e-cade-cad是一種抑制

20、侵襲轉(zhuǎn)移的因子。是一種抑制侵襲轉(zhuǎn)移的因子。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室182021-11-14henan university of science and technology（2 2）瘤細胞表面電荷增加）瘤細胞表面電荷增加 瘤細胞表面電荷增加時瘤細胞間的排斥力增大，促瘤細胞表面電荷增加時瘤細胞間的排斥力增大，促使瘤細胞從瘤體上脫落。瘤細胞表面電荷大小可以通使瘤細胞從瘤體上脫落。瘤細胞表面電荷大小可以通過電泳速度表現(xiàn)出來。細胞電泳率的大小與轉(zhuǎn)移呈負過電泳速度表現(xiàn)出來。細胞電泳率的大小與轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)。相關(guān)。所以細胞電泳速度被認為是篩選不同浸潤

21、和轉(zhuǎn)所以細胞電泳速度被認為是篩選不同浸潤和轉(zhuǎn)移潛能瘤細胞的初篩標記移潛能瘤細胞的初篩標記。 此外溶解性酶的釋放，細胞間隙壓力的增加，也有此外溶解性酶的釋放，細胞間隙壓力的增加，也有利于瘤細胞從瘤體上脫落下來。利于瘤細胞從瘤體上脫落下來。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室192021-11-14henan university of science and technology2. 2. 瘤細胞異質(zhì)型粘附的增加瘤細胞異質(zhì)型粘附的增加 異質(zhì)型（異質(zhì)型（heterotypicheterotypic）粘附粘附是指瘤細胞與宿主細胞、是指瘤細胞與宿主細胞、或宿

22、主基質(zhì)的粘附。瘤細胞脫離瘤體，浸潤到基底或宿主基質(zhì)的粘附。瘤細胞脫離瘤體，浸潤到基底膜或穿過基底膜遭遇宿主基質(zhì)和宿主細胞，這一過膜或穿過基底膜遭遇宿主基質(zhì)和宿主細胞，這一過程就是異質(zhì)型粘附的過程。這一過程有利于瘤細胞程就是異質(zhì)型粘附的過程。這一過程有利于瘤細胞穿過基質(zhì)、血管壁的基底膜，有利于瘤細胞在血管穿過基質(zhì)、血管壁的基底膜，有利于瘤細胞在血管內(nèi)聚積。內(nèi)聚積。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室202021-11-14henan university of science and technology（1 1）整合素（）整合素（integrini

23、ntegrin） 是一組介導異質(zhì)粘附的細胞粘附分子。是一組介導異質(zhì)粘附的細胞粘附分子。整合素：整合素：由由/亞單位通過非共價鍵相連的異二聚亞單位通過非共價鍵相連的異二聚體，是一類細胞表面糖蛋白，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)體，是一類細胞表面糖蛋白，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)1818種種亞單位亞單位和和1111種種亞單位，可形成亞單位，可形成2020多種整合素。多種整合素。整合素配體：整合素配體：型、型、型膠原、型膠原、lnln、fnfn、vitronectinvitronectin 、endotoxinendotoxin、icam-1icam-1、vcam-1vcam-1。 整合素與相鄰細胞上或整合素與相鄰細胞上或ecmecm中相

24、應(yīng)配體相結(jié)合，參中相應(yīng)配體相結(jié)合，參與細胞信號傳導及細胞骨架改變。在細胞生長、分化、與細胞信號傳導及細胞骨架改變。在細胞生長、分化、形成連接和維持極性等方面起重要作用。形成連接和維持極性等方面起重要作用。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室212021-11-14henan university of science and technology 介導細胞與介導細胞與ecmecm的粘附反應(yīng)：的粘附反應(yīng)： 介導細胞介導細胞- -細胞間粘附反應(yīng)：細胞間粘附反應(yīng)： 既介導細胞既介導細胞- -細胞又介導細胞細胞又介導細胞- -ecmecm的粘附反應(yīng)：的粘附

25、反應(yīng)：在整合素配體中多含有在整合素配體中多含有rgdrgd（精氨酸精氨酸- -甘氨酸甘氨酸- -天冬天冬氨酸氨酸）序列，這一序列是整合素的結(jié)合位點。含有）序列，這一序列是整合素的結(jié)合位點。含有rgdrgd序列的多肽具有抑制細胞序列的多肽具有抑制細胞- -細胞外蛋白（如細胞外蛋白（如fnfn、lnln）的粘附反應(yīng)，并具有抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的作用。的粘附反應(yīng)，并具有抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的作用。 整合素分子結(jié)構(gòu)或表達水平的改變與腫瘤細胞浸潤整合素分子結(jié)構(gòu)或表達水平的改變與腫瘤細胞浸潤轉(zhuǎn)移行為密切相關(guān)轉(zhuǎn)移行為密切相關(guān)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室22202

26、1-11-14henan university of science and technology（2 2）lnln受體（受體（ln-rln-r） 瘤細胞只有通過基底膜才能產(chǎn)生浸潤與轉(zhuǎn)移瘤細胞只有通過基底膜才能產(chǎn)生浸潤與轉(zhuǎn)移。lnln是基底膜的重要組成部分，是基底膜的重要組成部分， 80 80年代初就發(fā)現(xiàn)了年代初就發(fā)現(xiàn)了lnln的的6767kdkd受體能識別受體能識別lnln分子分子的的22鏈，鏈，研究證實了研究證實了ln-rln-r能促進瘤細胞的粘連性能促進瘤細胞的粘連性和移動性，其高表達與乳癌，肺癌，結(jié)腸癌等許和移動性，其高表達與乳癌，肺癌，結(jié)腸癌等許多腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)多腫瘤的浸

27、潤轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室232021-11-14henan university of science and technology（3 3）cd44cd44及其變體及其變體 也稱為也稱為hermeshermes抗原，抗原，h-camh-cam、pag-1pag-1抗原，細胞外基抗原，細胞外基質(zhì)受體質(zhì)受體（ecm-ecm-）。）。 cd44v1-10 cd44v1-10，分子量約分子量約85-16085-160kdkd，目前研究較多的是目前研究較多的是cd44v6cd44v6。 cd44cd44是一種淋巴細胞表面的歸

28、巢（是一種淋巴細胞表面的歸巢（hominghoming）受體，受體，在多種高轉(zhuǎn)移性癌中高表達在多種高轉(zhuǎn)移性癌中高表達。cd44cd44原為淋巴細胞和小原為淋巴細胞和小靜脈內(nèi)皮細胞有關(guān)的分子，靜脈內(nèi)皮細胞有關(guān)的分子，cd44cd44陽性的瘤細胞也可能陽性的瘤細胞也可能因此獲得淋巴細胞的偽裝，更易進入淋巴結(jié)形成轉(zhuǎn)移。因此獲得淋巴細胞的偽裝，更易進入淋巴結(jié)形成轉(zhuǎn)移。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室242021-11-14henan university of science and technology cd44cd44的功能：的功能：1 1）作為透明

29、質(zhì)酸受體（）作為透明質(zhì)酸受體（c-c, c c-c, c ecmecm間的黏附）；間的黏附）；2 2）為淋巴細胞歸巢分子；）為淋巴細胞歸巢分子；3 3）賦予腫瘤細胞轉(zhuǎn)移潛能；）賦予腫瘤細胞轉(zhuǎn)移潛能；4 4）參與正常免疫應(yīng)答）參與正常免疫應(yīng)答( (tctc活動和炎癥反應(yīng)）。活動和炎癥反應(yīng)）。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室252021-11-14henan university of science and technology腫瘤細胞表達的腫瘤細胞表達的cd44cd44刺激腫瘤生長的途徑：刺激腫瘤生長的途徑：1 1）固定腫瘤細胞，為克隆形成提供

30、場所；）固定腫瘤細胞，為克隆形成提供場所；2 2）腫瘤細胞與基質(zhì)細胞相互作用產(chǎn)生生長因子及血管）腫瘤細胞與基質(zhì)細胞相互作用產(chǎn)生生長因子及血管生成因子，促進腫瘤生長；生成因子，促進腫瘤生長；3 3）腫瘤細胞通過）腫瘤細胞通過ecmecm的蛋白聚糖獲得隱蔽的生長因子，的蛋白聚糖獲得隱蔽的生長因子，逃避免疫監(jiān)視；逃避免疫監(jiān)視；4 4）cd44cd44還可識別宿主組織的額外配體，直接刺激腫瘤還可識別宿主組織的額外配體，直接刺激腫瘤細胞增殖；細胞增殖；5 5）cd44cd44的胞漿內(nèi)部分與細胞骨架蛋白作用，傳導細胞的胞漿內(nèi)部分與細胞骨架蛋白作用，傳導細胞分裂信號。分裂信號。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)

31、移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室262021-11-14henan university of science and technology cultyculty等進行細胞培養(yǎng)實驗表明，乳癌細胞等進行細胞培養(yǎng)實驗表明，乳癌細胞cd44cd44表達與其浸潤能力呈正相關(guān)，只有表達與其浸潤能力呈正相關(guān)，只有cd44cd44高表達的細高表達的細胞株才有結(jié)合降解透明質(zhì)酸鹽的能力，胞株才有結(jié)合降解透明質(zhì)酸鹽的能力， h h3 3 標記的透標記的透明質(zhì)酸鹽降解率與明質(zhì)酸鹽降解率與cd44cd44含量和細胞浸潤生物學潛能含量和細胞浸潤生物學潛能密切相關(guān)，密切相關(guān)，cd44cd44結(jié)合降解透明

32、質(zhì)酸鹽能力可被抗結(jié)合降解透明質(zhì)酸鹽能力可被抗cd44cd44抗體抗體hermes-1hermes-1阻斷。阻斷。介導降解透明質(zhì)酸鹽是介導降解透明質(zhì)酸鹽是cd44cd44在腫瘤細胞浸潤過程中主要功能之一在腫瘤細胞浸潤過程中主要功能之一。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室272021-11-14henan university of science and technology washington washington等免疫組化分析表明，等免疫組化分析表明，cd44cd44表達與胃表達與胃癌浸潤表型及生存期有關(guān)，認為癌浸潤表型及生存期有關(guān)，認為cd

33、44cd44高表達是浸潤高表達是浸潤表型及預后差的指標。表型及預后差的指標。castellacastella 等用免疫組化方法檢等用免疫組化方法檢測測1414例早期胃癌，例早期胃癌，3737例晚期胃癌，例晚期胃癌，1818例胃周圍轉(zhuǎn)移淋例胃周圍轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。結(jié)果表明浸潤程度與巴結(jié)。結(jié)果表明浸潤程度與cd44cd44表達沒有明顯關(guān)系，表達沒有明顯關(guān)系，但腸型胃癌轉(zhuǎn)移灶但腸型胃癌轉(zhuǎn)移灶cd44v6cd44v6陽性率比彌漫型胃癌轉(zhuǎn)移陽性率比彌漫型胃癌轉(zhuǎn)移灶中灶中cd44v6cd44v6陽性率顯著增高，說明陽性率顯著增高，說明cd44v6cd44v6表達可能表達可能與腸型胃癌，而不是彌漫型胃癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)

34、。與腸型胃癌，而不是彌漫型胃癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室282021-11-14henan university of science and technology（4 4）路易斯寡糖（）路易斯寡糖（sleslex x） sleslex x在正常成人分布于粒細胞，單核細胞表面在正常成人分布于粒細胞，單核細胞表面。在。在腫瘤分布于上皮性腫瘤細胞表面如肺癌，胃癌，結(jié)腸腫瘤分布于上皮性腫瘤細胞表面如肺癌，胃癌，結(jié)腸癌等。癌等。sleslex x可分泌入血，腫瘤病人血清中可查到可分泌入血，腫瘤病人血清中可查到sleslex x。最近研

35、究指出，最近研究指出，腫瘤細胞表面唾液酸化的腫瘤細胞表面唾液酸化的sleslex x作為血作為血管內(nèi)皮細胞上的管內(nèi)皮細胞上的e-e-選擇素的配體，是結(jié)腸癌早期診斷、選擇素的配體，是結(jié)腸癌早期診斷、癌浸潤、預后不良的一個指標癌浸潤、預后不良的一個指標。結(jié)腸癌細胞表面。結(jié)腸癌細胞表面sleslex x抗原結(jié)構(gòu)和數(shù)量的變化是導致轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。所以抗原結(jié)構(gòu)和數(shù)量的變化是導致轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。所以檢測血清或腫瘤組織中檢測血清或腫瘤組織中sleslex x可以有效監(jiān)測腫瘤，尤其可以有效監(jiān)測腫瘤，尤其是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室2

36、92021-11-14henan university of science and technology1 1. . 開始黏附選擇素與糖蛋白開始黏附選擇素與糖蛋白 ep ep selectinselectin -ec-cd34 -ec-cd34 sle slex-x-腫瘤細胞腫瘤細胞- -l l selectinselectin2. 2. 腫瘤細胞通過腫瘤細胞通過selectinselectin 的結(jié)合的結(jié)合或介導或介導selectinselectin間的相互作用間的相互作用3. 3. 受體間相互作用出現(xiàn)牢固黏受體間相互作用出現(xiàn)牢固黏附附4. 4. 腫瘤細胞與腫瘤細胞與ecec表面同形分子表

37、面同形分子（cdcd3131）相互作用介導細胞間）相互作用介導細胞間的移出。的移出。 病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室302021-11-14henan university of science and technology（5 5）免疫球蛋白超家族（）免疫球蛋白超家族（ig ig-sf-sf） igig-sf-sf包括許多有共同結(jié)構(gòu)特征的分子，這一結(jié)包括許多有共同結(jié)構(gòu)特征的分子，這一結(jié)構(gòu)包含構(gòu)包含170-170-210210氨基酸組成氨基酸組成7-97-9個個折疊，每個單位在折疊，每個單位在兩條兩條鏈之間由二硫鍵形成穩(wěn)定復合物。鏈之間由二硫鍵形成穩(wěn)定復合物。igig-sf-

38、sf大部大部分成員參與細胞間識別（包括那些有免疫功能的分分成員參與細胞間識別（包括那些有免疫功能的分子，如子，如mhamha、cd4cd4、cd8cd8和和t t細胞受體，參與細胞受體，參與n n發(fā)育發(fā)育（n-camn-cam，l1l1）、白細胞交流（、白細胞交流（icam-1icam-1，vcam-1vcam-1，pecam-1pecam-1）和信息傳遞（和信息傳遞（csf-1csf-1受體，血小板源性生受體，血小板源性生長因子受體）。長因子受體）。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室312021-11-14henan university of

39、science and technology ceacea是一種高度糖基化的細胞表面糖蛋白，分子量為是一種高度糖基化的細胞表面糖蛋白，分子量為180180kdkd。近年來對近年來對ceacea基因及蛋白結(jié)構(gòu)分析表明，基因及蛋白結(jié)構(gòu)分析表明，ceacea是是ig ig-sf-sf的成員之的成員之一，是一種重要的細胞粘附分子，可能有細胞識別和相互作用一，是一種重要的細胞粘附分子，可能有細胞識別和相互作用的功能，作為粘附分子，的功能，作為粘附分子，ceacea可增強腫瘤細胞與正常細胞間的可增強腫瘤細胞與正常細胞間的結(jié)合結(jié)合。 hostetterhostetter等給予外源性的等給予外源性的ceace

40、a后，促進結(jié)、直腸癌細胞的轉(zhuǎn)移后，促進結(jié)、直腸癌細胞的轉(zhuǎn)移潛能。潛能。benchimolbenchimol等觀察到產(chǎn)生等觀察到產(chǎn)生ceacea多的細胞株比產(chǎn)生多的細胞株比產(chǎn)生ceacea少的細少的細胞株聚集得快，這種聚集可被胞株聚集得快，這種聚集可被ceacea抗體完全抑制。將抗體完全抑制。將ceacea的的cdnacdna轉(zhuǎn)染結(jié)腸癌細胞株，測定細胞株轉(zhuǎn)染結(jié)腸癌細胞株，測定細胞株ceacea表達水平，再將表達表達水平，再將表達ceacea不同的細胞株注射入裸鼠脾臟，結(jié)果表明，不同的細胞株注射入裸鼠脾臟，結(jié)果表明，ceacea高表達的高表達的細胞株肝臟轉(zhuǎn)移明顯高于細胞株肝臟轉(zhuǎn)移明顯高于ceace

41、a低表達者，并且有肝轉(zhuǎn)移的裸鼠低表達者，并且有肝轉(zhuǎn)移的裸鼠血清血清ceacea亦明顯升高。亦明顯升高。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室322021-11-14henan university of science and technologyn-camn-cam n-camn-cam是一種同種親和性鈣依賴性細胞是一種同種親和性鈣依賴性細胞- -細胞粘附細胞粘附分子，起初表達于分子，起初表達于n n系統(tǒng)。系統(tǒng)。n-camn-cam的表達隨發(fā)育而改的表達隨發(fā)育而改變，變，n-camn-cam可降低細胞的粘附性，使細胞呈可降低細胞的粘附性，使細胞呈“

42、漂浮漂浮”狀態(tài)。狀態(tài)。 n-cam n-cam在惡性發(fā)展過程中可能的機制是：在惡性發(fā)展過程中可能的機制是：涉及細涉及細胞生長的接觸抑制胞生長的接觸抑制。轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化n-camn-cam的細胞株喪失接觸的細胞株喪失接觸抑制，用抗抑制，用抗n-camn-cam抗體則可抑制腫瘤的生長。抗體則可抑制腫瘤的生長。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室332021-11-14henan university of science and technologyv-cam-1v-cam-1（incam10incam10） vcamvcam（vascularvascul

43、ar cell adhesion molecule-1 cell adhesion molecule-1）或或incamincam（ inducible cell adhesion molecule inducible cell adhesion molecule）是血管內(nèi)皮細胞中細是血管內(nèi)皮細胞中細胞因子誘導的粘附分子，屬胞因子誘導的粘附分子，屬igig-sf-sf成員成員，是是vla-4vla-4（4/14/1）的受體。的受體。 v-cam-1 v-cam-1的功能是的功能是介導白細胞與血管內(nèi)皮細胞之間介導白細胞與血管內(nèi)皮細胞之間的粘附反應(yīng)的粘附反應(yīng)，許多惡性細胞中也有，許多惡性細胞中也有

44、vla-4vla-4表達，因此表達，因此v-cam-1v-cam-1在這些有在這些有vla-4vla-4表達的腫瘤中作為腫瘤細胞表達的腫瘤中作為腫瘤細胞粘附受體。粘附受體。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室342021-11-14henan university of science and technologyicam-1icam-1 是相對分子質(zhì)量為是相對分子質(zhì)量為90009000的糖蛋白，是免疫球蛋白粘的糖蛋白，是免疫球蛋白粘附因子家族成員，可與整合素附因子家族成員，可與整合素l/2l/2和和 mac-l mac-l 連接，連接，主要參與細胞

45、與細胞之間的連接，與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密主要參與細胞與細胞之間的連接，與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切切。除介導粘附外，實驗證實。除介導粘附外，實驗證實icam-1icam-1可從腫瘤細胞表可從腫瘤細胞表面脫落，進入循環(huán)系統(tǒng)形成可溶性分子，面脫落，進入循環(huán)系統(tǒng)形成可溶性分子，可助腫瘤細可助腫瘤細胞逃逸胞逃逸ctl ctl 和和nknk細胞的免疫監(jiān)視效應(yīng)，促進腫瘤的發(fā)細胞的免疫監(jiān)視效應(yīng)，促進腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移生與轉(zhuǎn)移。 裸鼠人肝癌細胞轉(zhuǎn)移模型裸鼠人肝癌細胞轉(zhuǎn)移模型 ldi-20dldi-20d中，轉(zhuǎn)移形成前中，轉(zhuǎn)移形成前后，癌組織后，癌組織icamicam表達水平差別顯著，轉(zhuǎn)移建立后表達水平差別顯著，轉(zhuǎn)移建立后ica

46、micam表達明顯上調(diào)。表達明顯上調(diào)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室352021-11-14henan university of science and technology3. 3. 細胞外基質(zhì)降解細胞外基質(zhì)降解 細胞外基質(zhì)（細胞外基質(zhì)（ecmecm）主要由膠原，糖蛋白，蛋白多主要由膠原，糖蛋白，蛋白多糖和氨基葡萄糖組成。糖和氨基葡萄糖組成。ecm ecm 以基底膜和間質(zhì)結(jié)締組織以基底膜和間質(zhì)結(jié)締組織的形式存在，膠原是的形式存在，膠原是ecmecm的主要成分，的主要成分，、型型膠原主要存在于間質(zhì)結(jié)締組織中，膠原主要存在于間質(zhì)結(jié)締組織中，型膠

47、原則主要存型膠原則主要存在于基底膜。在于基底膜。ecmecm中的糖蛋白包括中的糖蛋白包括lnln，fnfn和和ndnd（接接觸蛋白）等。觸蛋白）等。ecmecm是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的天然屏障，腫是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的天然屏障，腫瘤從原位增殖到浸潤轉(zhuǎn)移的演進過程中必須具備降解瘤從原位增殖到浸潤轉(zhuǎn)移的演進過程中必須具備降解ecmecm的能力的能力。能溶解。能溶解ecm ecm 的酶主要是蛋白水解酶，它的酶主要是蛋白水解酶，它們的活性均與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。們的活性均與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室362021-11-14henan

48、university of science and technology病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室372021-11-14henan university of science and technology四類蛋白水解酶四類蛋白水解酶基質(zhì)金屬蛋白酶（基質(zhì)金屬蛋白酶（mmp mmp ）絲氨酸蛋白酶絲氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶（半胱氨酸蛋白酶（ caspasescaspases 家族）家族）天門冬氨酸蛋白酶天門冬氨酸蛋白酶 他們幾乎能降解他們幾乎能降解ecmecm中的所有成分，是近中的所有成分，是近年腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移研究中的熱點年腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移研究中的熱點 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的

49、侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室382021-11-14henan university of science and technology（1 1）基質(zhì)金屬蛋白酶）基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix matrix metalloprotinasemetalloprotinase mmp mmp） 是一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶是一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶（ 間質(zhì)膠原酶明膠間質(zhì)膠原酶明膠酶間充質(zhì)溶解素），大小各異底物不盡相同，但至酶間充質(zhì)溶解素），大小各異底物不盡相同，但至少都含有信號肽，前肽，催化區(qū)少都含有信號肽，前肽，催化區(qū)3 3個結(jié)構(gòu)區(qū)。酶催化區(qū)個結(jié)構(gòu)區(qū)。酶催化區(qū)和前肽區(qū)具有高

50、度保守性。和前肽區(qū)具有高度保守性。 經(jīng)典型經(jīng)典型mmp mmp 以水溶性酶原形式分泌至細胞外，需要以水溶性酶原形式分泌至細胞外，需要在激活劑作用下，脫去前肽才具酶活性。在激活劑作用下，脫去前肽才具酶活性。 新型新型mmp mmp 則不同，則不同，間質(zhì)溶解素可直接以活性酶形式間質(zhì)溶解素可直接以活性酶形式分泌至細胞外分泌至細胞外。膜型。膜型 mmp mmp （membrane type mmp mt-membrane type mmp mt-mmpmmp）則結(jié)合于胞膜上，它們的共同特征是在前肽區(qū)則結(jié)合于胞膜上，它們的共同特征是在前肽區(qū)和催化區(qū)間有一含和催化區(qū)間有一含rxkrrxkr序列的插入?yún)^(qū)，可

51、能與其活化序列的插入?yún)^(qū)，可能與其活化有關(guān)。有關(guān)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室392021-11-14henan university of science and technologymmpmmp的調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)三個水平調(diào)控三個水平調(diào)控mmp mmp 的表達和活性的表達和活性1 1. .酶原合成：生長因子和細胞因子等活性介質(zhì)酶原合成：生長因子和細胞因子等活性介質(zhì)( (egf, egf, tgf-tgf-等是酶原合成階段最主要的調(diào)節(jié)因子等是酶原合成階段最主要的調(diào)節(jié)因子) )，它們，它們不僅能促進或抑制不僅能促進或抑制mmp mrnammp mrna

52、的轉(zhuǎn)錄，而且能影響其的轉(zhuǎn)錄，而且能影響其半衰期。半衰期。2 2. .酶原活化：組織金屬蛋白酶抑制劑（酶原活化：組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of tissue inhibitor of metalloproteinase timpmetalloproteinase timp）可以通過抑制可以通過抑制mmpmmp內(nèi)源性物質(zhì)內(nèi)源性物質(zhì)而抑止而抑止mmpmmp的活性。的活性。3 3. .抑制劑抑制：抑制劑抑制： 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室402021-11-14henan university of science an

53、d technology 各種各種mmpmmp之間具有一定的底物特異性，但不是絕之間具有一定的底物特異性，但不是絕對的。同一種對的。同一種mmpmmp可降解多種可降解多種ecmecm成分，而某一種成分，而某一種ecmecm成分又可以被多種成分又可以被多種mmpmmp降解。但不同酶的降解降解。但不同酶的降解效率可有不同。效率可有不同。 mmpmmp的眾多調(diào)控因素構(gòu)成微妙的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，正是的眾多調(diào)控因素構(gòu)成微妙的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，正是這種精確的調(diào)控機制保證了機體內(nèi)生理狀態(tài)下細胞這種精確的調(diào)控機制保證了機體內(nèi)生理狀態(tài)下細胞遷移的遷移的ecmecm重構(gòu)；反之就成為腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等病重構(gòu)；反之就成為腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移

54、等病理過程發(fā)生的原因理過程發(fā)生的原因。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室412021-11-14henan university of science and technologymmpmmp與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)系與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)系 mmp mmp 與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系正被與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系正被mmp mmp 基因轉(zhuǎn)染基因轉(zhuǎn)染技術(shù)所證實，將基質(zhì)溶素和技術(shù)所證實，將基質(zhì)溶素和mt1-mmp mt1-mmp 完整完整cdnacdna導導入無轉(zhuǎn)移潛能的或轉(zhuǎn)移潛能較弱的細胞后，受染細入無轉(zhuǎn)移潛能的或轉(zhuǎn)移潛能較弱的細胞后，受染細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移率大大提高

55、。反之將胞的侵襲、轉(zhuǎn)移率大大提高。反之將mmp mmp 的反義核的反義核酸序列導入高侵襲轉(zhuǎn)移潛能的細胞后，可使其侵襲酸序列導入高侵襲轉(zhuǎn)移潛能的細胞后，可使其侵襲轉(zhuǎn)移表型減弱。通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移表型減弱。通過調(diào)節(jié)mmp mmp 抑制劑的水平，也證抑制劑的水平，也證實了實了mmp mmp 在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用。在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室422021-11-14henan university of science and technology mmp mmp 在人體腫瘤中表達較復雜，不同的研究結(jié)在人體腫瘤中表達較復雜，

56、不同的研究結(jié)果也不盡相同，腫瘤細胞及其附近間質(zhì)細胞中均有果也不盡相同，腫瘤細胞及其附近間質(zhì)細胞中均有表達的報道。間質(zhì)細胞主要是指（成）纖維細胞，表達的報道。間質(zhì)細胞主要是指（成）纖維細胞，內(nèi)皮細胞，巨噬細胞和淋巴細胞等。內(nèi)皮細胞，巨噬細胞和淋巴細胞等。腫瘤周邊的間腫瘤周邊的間質(zhì)細胞產(chǎn)生質(zhì)細胞產(chǎn)生mmpmmp，提示腫瘤細胞可以通過可溶性介提示腫瘤細胞可以通過可溶性介質(zhì)或膜結(jié)合分子與間質(zhì)細胞進行信息交換，協(xié)同產(chǎn)質(zhì)或膜結(jié)合分子與間質(zhì)細胞進行信息交換，協(xié)同產(chǎn)生和調(diào)節(jié)生和調(diào)節(jié)mmpmmp，這在腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移機制中具這在腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移機制中具有重要意義有重要意義。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移

57、病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室432021-11-14henan university of science and technology（2 2）胱氨酸蛋白酶）胱氨酸蛋白酶 胱氨酸蛋白酶包括胱氨酸蛋白酶包括cathepsincathepsin b b、d d、h h 等，等，cathepsincathepsin d d 能降解基底膜、間質(zhì)能降解基底膜、間質(zhì)、型膠原、型膠原、蛋白聚糖、肌動蛋白、肌球蛋白、蛋白聚糖、肌動蛋白、肌球蛋白、fnfn，從而從而促進許多腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。組織蛋白促進許多腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。組織蛋白酶酶基因表達與腫瘤惡性程度平行?；虮磉_與腫瘤惡性

58、程度平行。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室442021-11-14henan university of science and technology（3 3）半胱氨酸蛋白酶）半胱氨酸蛋白酶caspasecaspase 家族家族 至今已發(fā)現(xiàn)有至今已發(fā)現(xiàn)有1414種種caspasecaspase，分為分為3 3組。組。1. caspase-21. caspase-2，-8 -8，-9 -9，是細胞凋亡的起始是細胞凋亡的起始caspasecaspase（啟動（啟動者），者），2. caspase-32. caspase-3，-6 -6，-7 -7，

59、執(zhí)行細胞凋亡，是效應(yīng)執(zhí)行細胞凋亡，是效應(yīng)caspasecaspase（執(zhí)行者）。（執(zhí)行者）。這兩組這兩組caspasecaspase 在細胞凋亡中缺一不可在細胞凋亡中缺一不可3 3. caspase-1. caspase-1，-4 -4，-5 -5，與細胞凋亡的關(guān)系不是很密切，與細胞凋亡的關(guān)系不是很密切，可能與多種炎癥因子的成熟有關(guān)?？赡芘c多種炎癥因子的成熟有關(guān)。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移病理學與病理生理學教研室病理學與病理生理學教研室452021-11-14henan university of science and technology（4 4）絲氨酸蛋白酶）絲氨酸蛋白酶（纖溶酶

60、原激活劑，纖溶酶原激活劑，asas） 包括包括白細胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶白細胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶g g，asas可使纖溶可使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶的底物較為廣泛，可降解酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶的底物較為廣泛，可降解ecm ecm 的許多成分，包括的許多成分，包括fnfn、lnln蛋白聚糖的蛋白質(zhì)核蛋白聚糖的蛋白質(zhì)核心。纖溶酶還可激活一些前金屬蛋白酶及潛伏彈性蛋心。纖溶酶還可激活一些前金屬蛋白酶及潛伏彈性蛋白酶。白酶。已證明已證明asas在許多腫瘤，尤其是肝癌、乳腺癌、在許多腫瘤，尤其是肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌中高度表達，它參與降解基質(zhì)，促進腫卵巢癌、肺癌中高度表達，它參與降解基質(zhì)