13腫瘤與遺傳

1、l化學(xué)致癌物l射線l病毒l煙草和酒精等一、化學(xué)致癌物一、化學(xué)致癌物 是是80-90%80-90%人類腫瘤形成的病因。人類腫瘤形成的病因。 大量的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：腫瘤發(fā)生大量的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：腫瘤發(fā)生需要兩個需要兩個主要階段，即始動階段和促進(jìn)階段主要階段，即始動階段和促進(jìn)階段。當(dāng)細(xì)胞暴露。當(dāng)細(xì)胞暴露于一定量的始動劑可能癌變時，標(biāo)志始動階段的于一定量的始動劑可能癌變時，標(biāo)志始動階段的開始。始動階段通常是開始。始動階段通常是快速的快速的，且，且不可逆轉(zhuǎn)不可逆轉(zhuǎn)。促。促進(jìn)階段的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞（始動細(xì)胞）的進(jìn)階段的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞（始動細(xì)胞）的永生化永生化和克隆化和克隆化。此外，促進(jìn)階段的因素（促進(jìn)劑）不。此

2、外，促進(jìn)階段的因素（促進(jìn)劑）不直接影響直接影響dnadna，故對細(xì)胞的影響是，故對細(xì)胞的影響是可逆可逆的。的。（一）始動階段（一）始動階段 腫瘤始動階段的致癌物是一系列天腫瘤始動階段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分為然的或人工合成的化合物，分為直接作用直接作用和和間接作用間接作用化合物或致癌物前體。前者自化合物或致癌物前體。前者自身為致癌物，后者通過體內(nèi)代謝最終轉(zhuǎn)變身為致癌物，后者通過體內(nèi)代謝最終轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪?。為致癌物?在致癌物前體中主要的一類酶是在致癌物前體中主要的一類酶是細(xì)胞色素細(xì)胞色素p-450p-450依賴性單氧化酶的同工酶，依賴性單氧化酶的同工酶，在群體中，在群體中，酶

3、的活性和誘導(dǎo)性的變異較大。酶的活性和誘導(dǎo)性的變異較大。 例如，其中一種同功酶例如，其中一種同功酶cyp1a1cyp1a1負(fù)責(zé)多環(huán)負(fù)責(zé)多環(huán)芳香類碳水化合物的代謝。群體中芳香類碳水化合物的代謝。群體中10%10%的個體的個體擁有這種高度誘導(dǎo)形式的酶，因此，編碼這擁有這種高度誘導(dǎo)形式的酶，因此，編碼這些酶的基因具有多態(tài)性，影響人群對某一致些酶的基因具有多態(tài)性，影響人群對某一致癌物的癌物的易感性。易感性。其中，吸煙者患肺癌的風(fēng)險其中，吸煙者患肺癌的風(fēng)險較高與此基因變異相關(guān)。較高與此基因變異相關(guān)。（二）促進(jìn)階段（二）促進(jìn)階段 當(dāng)經(jīng)歷始動階段的細(xì)胞暴露于促進(jìn)劑當(dāng)經(jīng)歷始動階段的細(xì)胞暴露于促進(jìn)劑時，遺傳損傷的

4、細(xì)胞數(shù)將增加。隨著持續(xù)時，遺傳損傷的細(xì)胞數(shù)將增加。隨著持續(xù)分裂，這些具有遺傳突變的細(xì)胞將面臨著分裂，這些具有遺傳突變的細(xì)胞將面臨著選擇。因此，促進(jìn)階段選擇。因此，促進(jìn)階段涉及涉及癌前病變細(xì)胞癌前病變細(xì)胞的增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的進(jìn)展等。的增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的進(jìn)展等。 促進(jìn)劑不致突變促進(jìn)劑不致突變，是通過，是通過誘導(dǎo)細(xì)胞增誘導(dǎo)細(xì)胞增殖機(jī)制殖機(jī)制而起到促進(jìn)腫瘤的作用。而起到促進(jìn)腫瘤的作用。 如蛋白激酶如蛋白激酶c c是磷酸肌醇信號傳導(dǎo)通路是磷酸肌醇信號傳導(dǎo)通路的復(fù)合物，正常情況下受控于第二信使乙的復(fù)合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油，酰甘油，tpatpa（纖維蛋白酶原激動子）激活（纖維蛋白酶原

5、激動子）激活蛋白激酶蛋白激酶c c，活化的蛋白激酶，活化的蛋白激酶c c引起靶蛋白引起靶蛋白的磷酸化，最終刺激細(xì)胞增殖。的磷酸化，最終刺激細(xì)胞增殖。二、輻射二、輻射 輻射能量，如紫外線或電離輻射，在輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。輻射起體外使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，通過造成致突變作用，通過造成dnadna損傷而引起細(xì)胞損傷而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。的惡性轉(zhuǎn)化。 紫外線紫外線有三種波長：有三種波長：uvauva（320-320-400nm400nm），），uvbuvb（280-320nm280-320nm）和）和uvcuvc（200-280nm20

6、0-280nm）。）。uvbuvb易被易被dnadna堿基吸收，堿基吸收，引起引起dnadna堿基的改變，因此，被認(rèn)為與皮堿基的改變，因此，被認(rèn)為與皮膚癌的發(fā)生有關(guān)。膚癌的發(fā)生有關(guān)。 電離輻射電離輻射包括包括電磁輻射電磁輻射（x-x-線和線和線）線）和和特殊輻射特殊輻射（-粒子、粒子、-粒子、原子粒子、原子和中子）。自然環(huán)境的一部分，具有致和中子）。自然環(huán)境的一部分，具有致癌性。電離輻射是廣泛的致癌物，可以癌性。電離輻射是廣泛的致癌物，可以誘導(dǎo)幾乎任何年齡、任何物種的任何組誘導(dǎo)幾乎任何年齡、任何物種的任何組織癌變?？棸┳?。 與紫外輻射不同，單獨(dú)置于電磁輻與紫外輻射不同，單獨(dú)置于電磁輻射足以形成

7、腫瘤。射足以形成腫瘤。 三、病毒三、病毒 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量與人類腫瘤相關(guān)的現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量與人類腫瘤相關(guān)的dnadna和和rnarna病病毒毒。這些病毒是通過整合到宿主細(xì)胞。這些病毒是通過整合到宿主細(xì)胞dnadna而發(fā)揮而發(fā)揮作用的。作用的。 對對dnadna腫瘤病毒腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組而言，癌基因是病毒基因組的整合部分，對的整合部分，對rnarna腫瘤病毒腫瘤病毒而言，癌基因?yàn)椴《?，癌基因?yàn)椴《镜墓w，即病毒毒的供體，即病毒rnarna經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄變?yōu)榍安《?，再?jīng)逆轉(zhuǎn)錄變?yōu)榍安《?，再整合到宿主基因組。整合到宿主基因組。 常見的常見的dnadna腫瘤病毒：腫瘤病毒：ebvebv、乳頭瘤病毒、

8、乳頭瘤病毒 （hpvhpv）和乙肝病毒。）和乙肝病毒。常見的常見的rnarna病毒：病毒：人類人類t t細(xì)胞白血病病毒和細(xì)胞白血病病毒和 人類免疫缺陷病毒。人類免疫缺陷病毒。 ebvebv主要與主要與burkittburkitt淋巴瘤和鼻咽癌的淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生相關(guān)。發(fā)生相關(guān)。98%98%非洲人非洲人burkittburkitt淋巴瘤有淋巴瘤有ebvebv感染史。感染史。100%100%的鼻咽癌有的鼻咽癌有ebv dnaebv dna。免疫缺。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內(nèi)的多種陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內(nèi)的多種疾病。疾病。 16 腫瘤遺傳學(xué)（腫瘤遺傳學(xué)（cancer genetic

9、s)cancer genetics)腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生多因素多因素、多基因多基因、多階段多階段、多途徑多途徑國外醫(yī)生曾報(bào)告過一個著名癌家族，十?dāng)?shù)年五次調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這個家族的六百五十個血緣親屬中有九十五人得惡性腫瘤。發(fā)病年齡比一般人較早，多在歲。在我國廣東地區(qū)也發(fā)現(xiàn)過一位鼻咽癌患者家庭中兩代共人，其中1人患癌癥，有人患鼻咽癌，人患乳腺癌。li-fraumenili-fraumeni綜合征（綜合征（lfslfs）是以乳腺癌為主的）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈癌家族綜合征，呈adad， 還患有腦瘤，骨肉瘤，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸

10、癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。皮質(zhì)癌等。種族差異主要是遺傳差異所致，在種族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。腫瘤發(fā)生中也起作用。dnadna修復(fù)酶修復(fù)酶30 染色體不穩(wěn)定綜合征染色體不穩(wěn)定綜合征（chromsome unstable syndromechromsome unstable syndrome） bloom blooms s 綜合征綜合征 fanconi fanconi 貧血貧血 毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào) 著色性干皮病著色性干皮病共同特征：共同特征：arar， dnadna修復(fù)系統(tǒng)異常修復(fù)系統(tǒng)異常 ，所以染色體，所以染色體dna dna 不不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或

11、重排，易患白血病或其穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，易患白血病或其他惡性腫瘤。他惡性腫瘤。46今天，大量的科學(xué)證據(jù)表明：今天，大量的科學(xué)證據(jù)表明：抑制細(xì)胞生長的染色體抑制細(xì)胞生長的染色體 抑癌基因抑癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長的染色體促進(jìn)細(xì)胞生長的染色體 癌基因癌基因數(shù)目異常數(shù)目異常多為非整倍體或異倍體多為非整倍體或異倍體 超二倍體超二倍體 （染色體（染色體4646條條) ) 非整倍體非整倍體 亞二倍體亞二倍體 （染色體（染色體4646條）條） 三倍體三倍體 多倍體多倍體 四倍體四倍體 數(shù)目變化并不反映惡性程度。數(shù)目變化并不反映惡性程度。 染色體結(jié)構(gòu)異常染色體結(jié)構(gòu)異常易位、缺失，引起癌易位、缺失，引起癌基因的

12、激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生基因的激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。的重要分子基礎(chǔ)。t(8; 14)見于burkitt淋巴瘤6264癌基因的發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒雞肉瘤病毒( (rsv-rnarsv-rna反轉(zhuǎn)錄病毒）。反轉(zhuǎn)錄病毒）。 19701970年，年，martinmartin等通過分析野生型等通過分析野生型rsvrsv和缺失轉(zhuǎn)化能力的和缺失轉(zhuǎn)化能力的變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與rsvrsv基因基因組中的一個特定基因組中的一個特定基因srcsrc相關(guān)，命名為相關(guān)，命名為v-v-srcsrc。 19761976年年bis

13、hopbishop證明證明正常細(xì)胞正常細(xì)胞中存在與中存在與v-v-oncogeneoncogene同源序同源序列列細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因c-c-oncogengoncogeng或原癌基因?；蛟┗?。 8080年代初年代初 weinberg weinberg 等幾個實(shí)驗(yàn)室通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人等幾個實(shí)驗(yàn)室通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因體細(xì)胞中的癌基因h-h-rasras。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100100多種的多種的oncsoncs病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。轉(zhuǎn)化的基因。正常細(xì)胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基因正常細(xì)

14、胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基因, , 稱為稱為細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因序列上序列上高度同源高度同源；c-oncc-onc有內(nèi)含子，有內(nèi)含子，v-oncv-onc無內(nèi)含子；無內(nèi)含子；v-oncv-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-oncc-onc無，但突變后可能致癌；無，但突變后可能致癌；通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因h-ras。理解：理解： 細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因是是細(xì)胞正常生長、分化所必細(xì)胞正常生長、分化所必需的需的，是生長發(fā)育過程中所不可缺少的。，是生長發(fā)育過程中所不可缺少的。 在發(fā)育過程中的一定時間、一定組織中定在發(fā)育過程中的一定時間、一定組織中定量的

15、表達(dá)，產(chǎn)生生命活動中所必需的蛋白量的表達(dá)，產(chǎn)生生命活動中所必需的蛋白質(zhì)，促進(jìn)某些生命過程的進(jìn)行，使生長發(fā)質(zhì)，促進(jìn)某些生命過程的進(jìn)行，使生長發(fā)育得以實(shí)現(xiàn)。在機(jī)體生長發(fā)育過程完成后育得以實(shí)現(xiàn)。在機(jī)體生長發(fā)育過程完成后多處于多處于關(guān)閉狀態(tài)關(guān)閉狀態(tài)，即，即不表達(dá)或低表達(dá)不表達(dá)或低表達(dá)。 一旦在錯誤的時間，不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)，不適量一旦在錯誤的時間，不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)，不適量表達(dá)即可能表達(dá)即可能原癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene） 正常細(xì)胞內(nèi)存在的、正常細(xì)胞內(nèi)存在的、 參與細(xì)胞生長分參與細(xì)胞生長分化化并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因癌基因（癌基因（oncog

16、eneoncogene） 使細(xì)胞發(fā)生癌變、引起細(xì)胞無限增殖使細(xì)胞發(fā)生癌變、引起細(xì)胞無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化的基因。和惡性轉(zhuǎn)化的基因。 在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活，在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達(dá)的狀態(tài)處于活躍表達(dá)的狀態(tài)癌基因來源染色體定位生化性質(zhì)信號傳導(dǎo)蛋白ablabelson鼠白血病病毒9q34蛋白激酶src雞rous肉瘤病毒20q12-13蛋白激酶trk人大腸癌1q32蛋白激酶h-rasharvery大鼠肉瘤病毒11p15.5gtpasen-ras各種人類腫瘤（如神經(jīng)母細(xì)胞瘤）1p13gtpase分泌生長因子sis猴肉瘤病毒22q12.3-13.1血小板生長因子（plgf）鏈生長

17、因子細(xì)胞 表面受體 erb-a17q21-22固醇受體核蛋白結(jié)合蛋白 myc雞肉瘤8q24結(jié)合dnan-myc人神經(jīng)母細(xì)胞瘤2p24未知癌基因在細(xì)胞內(nèi)的分布癌基因在細(xì)胞內(nèi)的分布81癌基因的激活機(jī)制 基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增 啟動子插入激活啟動子插入激活 點(diǎn)突變點(diǎn)突變 染色體易位或重排染色體易位或重排1 1 點(diǎn)突變（點(diǎn)突變（point mutationpoint mutation）2 2 基因擴(kuò)增（基因擴(kuò)增（gene amplificationgene amplification）細(xì)胞學(xué)：細(xì)胞學(xué)： 均質(zhì)染色區(qū)均質(zhì)染色區(qū)（hsrhsr）染色體某個節(jié)段、相染色體某個節(jié)段、相對解旋、淺染區(qū)對解旋、淺染區(qū), ,

18、染色體增長。染色體增長。 雙微體雙微體（dmdm）擴(kuò)增的擴(kuò)增的dnadna脫離染色脫離染色 體體, , 分散為成雙的染色質(zhì)小體分散為成雙的染色質(zhì)小體分子水平分子水平： 基因基因拷貝拷貝倍增。神經(jīng)母細(xì)胞瘤倍增。神經(jīng)母細(xì)胞瘤 n-mycn-myc4 4 啟動子插入（啟動子插入（promoter insertionpromoter insertion） 接種接種 412個月個月 alv alv 雞（雞（1 1日齡）日齡） b.cb.c淋巴瘤淋巴瘤（ alv-alv-鳥類白細(xì)胞組織增生病毒鳥類白細(xì)胞組織增生病毒, ,含有含有l(wèi)tr ,ltr ,具有啟動子具有啟動子, ,一旦整合到細(xì)胞癌基一旦整合到細(xì)胞

19、癌基因因c-mycc-myc旁可使之激活旁可使之激活 ） 人類腫瘤的代表性癌基因及其分類人類腫瘤的代表性癌基因及其分類前癌基因作用 癌基因 活化機(jī)制 亞細(xì)胞定位 人類的腫瘤生長因子： pdgf-鏈 sis 過度表達(dá) 細(xì)胞外 星形細(xì)胞，骨肉瘤，乳腺癌等 fgf hst-1 過度表達(dá) 細(xì)胞外 胃癌，膠質(zhì)母細(xì)胞癌生長因子受體： （具蛋白質(zhì)激酶活性） egfr家族 erb-b1 過度表達(dá) 透膜 肺鱗癌，腦膜瘤，卵巢癌等 erb-b2 擴(kuò) 增 透膜 乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等 erbb-3 過度表達(dá) 透膜 乳腺癌 csf-1受體 fms 點(diǎn) 突 變 透膜 白血病參與信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)： 結(jié)合gtp h-r

20、as 點(diǎn) 突 變 胞膜內(nèi) 甲狀腺癌，膀胱癌等 k-ras 點(diǎn) 突 變 胞膜內(nèi) 結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌等 n-ras 點(diǎn) 突 變 胞膜內(nèi) 白血病，甲狀腺癌細(xì)胞核調(diào)節(jié)性蛋白質(zhì)：轉(zhuǎn)錄活化物 c-myc 易 位 核 內(nèi) burkitt淋巴瘤 n-nyc 擴(kuò) 增 核 內(nèi) 神經(jīng)母細(xì)胞瘤，肺小細(xì)胞癌 l-myc 擴(kuò) 增 核 內(nèi) 肺小細(xì)胞癌tsgtsg研究的途徑研究的途徑（發(fā)現(xiàn)（發(fā)現(xiàn)tsgtsg的方法和證據(jù)）的方法和證據(jù)）二、克隆第一個tsg tsg rb1rb1rb1rb1基因基因分子遺傳學(xué)證據(jù)：分子遺傳學(xué)證據(jù)： 19831983年年 cavaneecavanee用用13q12-q1413q12-q14片段為

21、探針，片段為探針， 經(jīng)雜交實(shí)驗(yàn)確證存在此區(qū)域存在一個經(jīng)雜交實(shí)驗(yàn)確證存在此區(qū)域存在一個4.7kb4.7kb的的基因基因19861986年年 friend friend 首先分離一首先分離一cdna cdna 克隆?？寺　?lee whlee wh又克隆了三個重疊的又克隆了三個重疊的cdnacdna克克 隆，進(jìn)行隆，進(jìn)行 rbrb基因測序。基因測序。19881988年年 su huang hjsu huang hj用反轉(zhuǎn)錄酶為載體將用反轉(zhuǎn)錄酶為載體將 rbrb導(dǎo)入導(dǎo)入rbrb細(xì)胞系，基因表達(dá)并抑制細(xì)胞系，基因表達(dá)并抑制 腫瘤特征，證實(shí)腫瘤特征，證實(shí)rb1rb1是一個是一個tsgtsg。rb1rb1

22、： 200kb200kb長，長，27exons 27exons mrna 4.7kb mrna 4.7kb，編碼，編碼105kd105kd蛋白，蛋白，928928個氨基酸個氨基酸, , 是一與是一與dnadna結(jié)合的磷酸化蛋白質(zhì)，結(jié)合的磷酸化蛋白質(zhì)， 具有具有-ggaagta-ggaagta元件，受元件，受p53p53調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)。 95三、雜合性丟失三、雜合性丟失（loss of heterozygosity-lohloss of heterozygosity-loh）腫瘤細(xì)胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一腫瘤細(xì)胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一個丟失，這種現(xiàn)象稱個丟失，這種現(xiàn)象稱雜

23、合性丟失。雜合性丟失。在腫瘤抑癌基因中普遍存在。在腫瘤抑癌基因中普遍存在?？梢杂媚軈^(qū)分兩等位基因的多態(tài)標(biāo)記來檢測雜合性可以用能區(qū)分兩等位基因的多態(tài)標(biāo)記來檢測雜合性丟失。丟失。dnadna多態(tài)標(biāo)記的雜合性丟失可有助于確定與多態(tài)標(biāo)記的雜合性丟失可有助于確定與其緊密連鎖的抑癌基因的存在并精確定位其緊密連鎖的抑癌基因的存在并精確定位. .家族性癌綜合征和相關(guān)的腫瘤抑制基因家族性癌綜合征和相關(guān)的腫瘤抑制基因腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說 單克隆起源假說單克隆起源假說：腫瘤是突變細(xì)胞的單克隆增殖群。腫瘤是突變細(xì)胞的單克隆增殖群。 致癌因子引起體細(xì)胞基因突變，是正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為前癌致癌因子引起體細(xì)胞基因

24、突變，是正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為前癌基因，然后在一些促癌因素作用下，發(fā)展成為腫瘤細(xì)胞基因，然后在一些促癌因素作用下，發(fā)展成為腫瘤細(xì)胞 腫瘤克隆特性的證據(jù)：腫瘤克隆特性的證據(jù)： 1. 白血病和淋巴瘤細(xì)胞都具有相同的免疫球蛋白基因和白血病和淋巴瘤細(xì)胞都具有相同的免疫球蛋白基因和t細(xì)胞受體基因重排，提示這些腫瘤細(xì)胞來源于相同的細(xì)胞受體基因重排，提示這些腫瘤細(xì)胞來源于相同的b細(xì)胞和細(xì)胞和t細(xì)胞細(xì)胞 2. 女性失活女性失活x染色體分析結(jié)果表明，一些女性腫瘤的惡染色體分析結(jié)果表明，一些女性腫瘤的惡性細(xì)胞含有相同的失活性細(xì)胞含有相同的失活x染色體染色體 3. 同一腫瘤的所有腫瘤細(xì)胞都具有相同的標(biāo)記染色體同一腫瘤的所有

25、腫瘤細(xì)胞都具有相同的標(biāo)記染色體證據(jù)：證據(jù)： alfred knudson alfred knudson 兩次打擊（兩次打擊（two hittwo hit）學(xué)說）學(xué)說： 連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。 生殖生殖細(xì)胞突變細(xì)胞突變+ +體體細(xì)胞突變細(xì)胞突變 遺傳性腫瘤遺傳性腫瘤 正常體細(xì)胞正常體細(xì)胞兩次兩次突變突變 散發(fā)性腫瘤散發(fā)性腫瘤 腫瘤的發(fā)生是個多階段的過程，可能有多腫瘤的發(fā)生是個多階段的過程，可能有多個癌基因、抑癌基因及其它相關(guān)基因的參個癌基因、抑癌基因及其它相關(guān)基因的參與。這些改變中遺傳性的基因異常則構(gòu)成與。這些改變中遺傳性的基因異常則構(gòu)成

26、了腫瘤的易感因素。了腫瘤的易感因素。 這些基因的激活與失活在時間上有先后順這些基因的激活與失活在時間上有先后順序，在空間上有一定的配合。序，在空間上有一定的配合。 基因轉(zhuǎn)錄水平的改變基因轉(zhuǎn)錄水平的改變量變；轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物量變；轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的改變結(jié)構(gòu)的改變質(zhì)變。質(zhì)變。 惡性腫瘤的發(fā)生過程中，惡性腫瘤的發(fā)生過程中，環(huán)境因素環(huán)境因素的作用也不可忽的作用也不可忽視。一些環(huán)境因素將促進(jìn)或抑制某些基因的表達(dá)。視。一些環(huán)境因素將促進(jìn)或抑制某些基因的表達(dá)。 結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件腫瘤發(fā)生多接階段過程，經(jīng)過兩次以上打擊。multistage pathogenesis of a cancer begins when a normal cell sulfers a “hit” -that is, damage to dna. the cell may die from the damage or by the cellular suicide called apoptosis; it may succeed in making repairs, or, most rarely, it may survive unrep