干細(xì)胞在治療心血管疾病中探究進(jìn)展

1、干細(xì)胞在治療心血管疾病中探究進(jìn)展利用干細(xì)胞實現(xiàn)心肌和血管的再生已成為心血管病學(xué)研 究的熱點之一。由于干細(xì)胞種類不同，在心血管疾病中都有 不同程度的應(yīng)用價值，很多學(xué)者對不同種類的干細(xì)胞在心血 管疾病中的應(yīng)用做了不同研究，并取得一定的成果。本文就 各種干細(xì)胞在心血管疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。1各種干細(xì)胞移植在心血管領(lǐng)域的研究1.1 胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells , escs)1994 年 soonpaa等首次將小鼠的胚胎干細(xì)胞移植給成熟的心臟， 發(fā)現(xiàn)移植的細(xì)胞不但能增生和存活，還與宿主之間形成了超 微結(jié)構(gòu)連接。但人胚胎細(xì)胞移植卻面臨著諸如胚胎細(xì)胞來 源、道德倫理等問題。另外

2、，胚胎干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化條件尚不明 了，在體外進(jìn)行定向誘導(dǎo)還具有相當(dāng)?shù)碾S意性。1.2自體干細(xì)胞因無免疫排斥及倫理道德等優(yōu)點，而具有 更為廣闊的應(yīng)用前景。1.2.1自體骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞是成體骨骼肌 中未分化的成肌細(xì)胞，參與骨骼肌損傷后形態(tài)和功能的恢 復(fù)。jain2研究證實移植組的心室重建得到緩解，心功能明 顯改善。該細(xì)胞的優(yōu)點是形成的骨骼肌纖維在損傷區(qū)存活時 間長，存活能力強(qiáng)。但這種細(xì)胞數(shù)量極少，不易獲得。另外, 移植區(qū)與宿主心肌間的收縮常不一致，易引起心律失常。1.2.2自體心臟干細(xì)胞近來有觀點認(rèn)為在心臟中存在具有 組織特異性的干細(xì)胞,稱為心臟干細(xì)胞。sakai等3在動物 實驗中證實自體

3、心房肌細(xì)胞移植能改善受損心臟的功能。理 論上說，該細(xì)胞的移植要優(yōu)于其他干細(xì)胞。但對于擴(kuò)張型心 肌病這種全心病變來說，只能考慮其他細(xì)胞的移植。1.3成體干細(xì)胞(adult stem cells , ascs)±世紀(jì)90年代 末以來，在nature、science. cell均有報道asc可分化為 其他系列的細(xì)胞，即asc具有“可塑性”或“橫向分化”潛能。 2002年，nature刊發(fā)了 verfaillie4教授小組的研究證實在 成體的許多組織中余存著一種稀有數(shù)量的胚胎原始干細(xì)胞， 其表達(dá)esc的遺傳。所謂的asc “可塑性”很可能是這些細(xì) 胞所為，這提示asc與esc可能存在相似性和

4、同源性。1.3.1成人干細(xì)胞主要分為造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells , hscs)和間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells , mscs)0 此外,內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells , epcs)等也屬于成體干細(xì)胞。1.3.2造血干細(xì)胞2001年orlic5等人在nature ±著文， 稱造血干細(xì)胞直接注射心梗區(qū)可轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞5,結(jié)果引 起了廣泛關(guān)注和研究。然而，2004年4月第428期nature 上同時發(fā)表了兩篇沒有重復(fù)出orlic等人研究結(jié)果的論文報 道。1.3.3骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞wakit

5、ani等首先證實mscs 可分化為骨骼肌細(xì)胞。繼而人們想到將骨骼肌細(xì)胞分化為心 肌細(xì)胞。1999年，makino等人7首次報道在體外利用5- 氮雜胞昔(5-aza)誘導(dǎo)mscs分化為心肌細(xì)胞。wang等8 用同基因成年大鼠作為供體及受體模擬自體移植，并用dapi染色標(biāo)記。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植后各時相點均可見到dapi 陽性的存活細(xì)胞。然而，由于移植細(xì)胞在宿主身上的生存力 差，長期效果不理想，也限制了其應(yīng)用。鑒于此，mangi等 人9將小鼠mscs進(jìn)行基因改造，以病毒為載體，在該細(xì)胞 中加入1個單肽aktl ,后者能阻斷細(xì)胞凋亡信號。將這些改 造的干細(xì)胞注射到小鼠心臟的梗死部位后，aktl被激活，并

6、使干細(xì)胞長期存活。該研究還發(fā)現(xiàn)，移植的效果呈劑量依賴 性。1.3.4血管內(nèi)皮祖細(xì)胞1997年takayuki等10在science上報道epcs分離成功，并可用于體內(nèi)血管新生 (angiogenesis)o當(dāng)時提出的epcs被認(rèn)為是假定的。近來 隨著干細(xì)胞研究的深入，epcs的存在已基本確認(rèn)。maeda 等“將epcs接種于移植的血管，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞主要 集中在血管外膜與內(nèi)膜表面，內(nèi)膜表面的移植祖細(xì)胞能很好 地附著，在血管腔面發(fā)育形成內(nèi)皮細(xì)胞。該研究證實，epcs 具有促進(jìn)血管新生的作用。2臨床研究干細(xì)胞移植為心血管疾病的治療開辟了一條新的途徑,已由動物實驗逐步應(yīng)用于小樣本臨床治療。2001

7、年9月strauer12等在世界上進(jìn)行了首例自體骨髓干細(xì)胞移植治療 急性心梗的實驗，他們將該干細(xì)胞在ptca中經(jīng)導(dǎo)管植入到 梗死相關(guān)動脈，10周后，通過spect、超聲心動圖和核素 心室造影顯示心肌梗死范圍減少，ef升高，舒張末壓降低。 2003年，perin等13報道借助noga系統(tǒng)經(jīng)心內(nèi)膜對14 例因嚴(yán)重心肌缺血致心衰患者進(jìn)行自體骨髓干細(xì)胞移植，術(shù) 后2個月 核素顯像顯示移植組患者的左室功能有明顯改善; 術(shù)后4個月，ef從20%±升到了 29% ,心臟收縮末期容積 亦有顯著下降。3展望目前，細(xì)胞移植的研究僅限于單種細(xì)胞的移植，將2種 或2種以上細(xì)胞聯(lián)合移植，以及和基因工程結(jié)合的研

8、究還比 較少。在心臟缺血時，不但有血供障礙，還有心肌損傷。我 們在mscs的基礎(chǔ)上聯(lián)合epcs移植，一方面 植入的mscs 替代壞死心肌，改善心功能；另一方面，epcs通過再血管 化改善心肌血供。另外，還可以對干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，然 后再進(jìn)行細(xì)胞移植。將基因治療和干細(xì)胞治療結(jié)合起來能夠 大大提高控制細(xì)胞行為的能力。值得注意的是干細(xì)胞動員療 法與干細(xì)胞移植相比具有無創(chuàng)傷、方法簡便、易開展的特點, 臨床應(yīng)用更具優(yōu)勢，近來研究發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞集落刺激因子具有 心臟保護(hù)作用，能動員自體骨髓源干細(xì)胞遷移到心肌梗死部 位，修復(fù)受損心臟。因此,利用細(xì)胞因子動員干細(xì)胞修復(fù)受損 的心肌也有可能是干細(xì)胞治療的新策略。參

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