新版GMP智能溶出儀確認驗證方案

1、ZPS-8G/RC806D型智能溶出儀確認驗證方案目 錄1 概述2 儀器原理3 確認方案制定的依據(jù)4 確認目的5 驗證小組成員、職責與人員培訓6 相關(guān)文件確認7 儀器、儀表、容量器具校準確認8 驗證過程風險評估9 確認與驗證的內(nèi)容10 異情情況處理11 再確認12 確認結(jié)果評定與結(jié)論13 附件1 概述1.1 儀器名稱：智能溶出儀1.2 儀器型號：ZRS-8G1.3 儀器編號：YQ4-04-1 1.4 儀器生產(chǎn)廠家：天津大學無線電廠1.5 出廠日期： 2006年10月1.6 安裝位置：實驗室 理化室2 工作原理智能溶出儀是測定藥品中活性藥物在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。該機主要由電動機、恒溫裝置

2、、藍體、藍軸、攪拌槳、溶出杯及杯蓋等組成，本機對藥物的溶出度測定結(jié)果準確、可靠。3 確認方案制定的依據(jù)依照新版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010年版、藥品GMP指南、中國藥品檢驗標準操作規(guī)程所示的原則，制定了本確認方案，由檢驗儀器與檢驗方法確認小組會同設備管理部人員及化驗室操作人員實施確認。4 確認目的因儀器變更使用場所，所以按照 GMP 的要求，需要對該儀器進行安裝確認、運行確認、性能確認，以確定目前的實驗室環(huán)境能否滿足儀器的正常操作和使用，儀器是否具有良好的檢測性能，能否滿足確認可接受標準和日常分析測試工作的需要。5 驗證小組成員、職責與人員培訓5.1 驗證小組成員姓名所在部門崗位或職務組內(nèi)職

3、務簽名質(zhì)量管理部經(jīng)理組長實驗室主任副組長質(zhì)量管理部QA組員設備動力部經(jīng)理組員實驗室QC組員實驗室QC組員人力資源部經(jīng)理組員5.2 職責組長（質(zhì)量管理部經(jīng)理）：l 負責確認/驗證方案的批準；l 負責確認/驗證報告的批準、驗證周期和驗證證書發(fā)放；l 負責確認/驗證工作的協(xié)調(diào)，確保確認/驗證方案順利實施。副組長（實驗室主任）：l 負責確認/驗證方案的審核；l 負責確認/驗證報告的審核；l 負責對檢驗人員的專業(yè)技術(shù)培訓；l 負責偏差處理和變更；l 負責確認/驗證風險預防和控制措施。組員（設備動力部經(jīng)理）：l 負責儀器調(diào)試維護和保養(yǎng)；l 負責驗證所用儀表量具的校準；l 負責協(xié)助儀器操作工對儀器的確認/驗

4、證。組員（QC）：l 負責確認/驗證方案、確認/驗證報告的起草；l 負責儀器的操作使用；l 負責按確認/驗證方案執(zhí)行確認；l 負責確認/驗證的相關(guān)取樣；l 負責采集和記錄各種驗證數(shù)據(jù)，如實填寫；l 負責檢驗結(jié)果的準確性和有效性；l 負責向確認/驗證小組報告確認/驗證中出現(xiàn)的問題。組員（QA）：l 負責確認/驗證的檢查、監(jiān)督、指導；l 負責確認/驗證的偏差調(diào)查和處理。組員（人力資源部）：l 負責組織對儀器確認/驗證相關(guān)人員的培訓和考核。5.3 人員培訓確認序號姓名崗位或職務培訓日期培訓效果1合格不合格2合格不合格3合格不合格4合格不合格5合格不合格6合格不合格偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認

5、人： 年 月 日審核人： 年 月 日6 相關(guān)文件確認序號文件名稱文件編號文件存檔處是否已批準1智能溶出儀安全使用與預防性維護保養(yǎng)標準操作規(guī)程SOP-SB-046-01設備動力部是否2實驗室小儀器清潔標準操作規(guī)程SOP-WS-065-01設備動力部3實驗室人員專業(yè)技術(shù)培訓管理規(guī)程SMP-RY-010-01實驗室4中國藥典2010版附錄實驗室5智能溶出儀使用說明書實驗室偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日7 儀器、儀表、容量器具校準確認7.1 確認所用儀器、儀表、容量器具校驗合格，且在有效期內(nèi)。儀器、儀表、容量器具名稱校驗編號是否校準是否在校驗有效期內(nèi)智能溶出儀

6、是o 否o是o 否o電子分析天平是o 否o是o 否o溫度計是o 否o是o 否o容 量 瓶是o 否o是o 否o刻 度 吸 管是o 否o是o 否o游標卡尺是o 否o是o 否o偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日8 驗證過程風險評估8.1 目的：為了能確定確認范圍和方法是否具有有效性和合理性，再根據(jù)評估結(jié)果確定本次確認的范圍、程度和再確認項目。8.2 風險分析通過風險識別過程，把匯聚起來的風險問題歸類并根據(jù)風險的可能性及嚴重性進行風險的定性分析。為了更深入的了解確認過程中的風險，采取對風險描述、風險危害分析、風險危害程度和風險控制措施等控制將來確認過程的失敗事件發(fā)

7、生。通過風險評估過程，確定驗證過程中出現(xiàn)的各種風險的優(yōu)先等級，按風險等級可控制風險，以此確定驗證活動范圍和程度以及再驗證的周期。序號風險描述風險危害嚴重性可能性可測性起始RPR風險控制措施剩余RPR1表面有刮痕，撞痕影響外觀；引起內(nèi)部部件松動中低高低2檢定、校驗不合格不能正常使用高低高低3環(huán)境未得到有效控制運行不穩(wěn)定；儀器功能受損；儀器使用壽命縮短中中高低4控制系統(tǒng)與儀器通訊錯誤儀器不能正常采集數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)無法打印高中高中現(xiàn)場調(diào)試符合要求；制定維護標準操作規(guī)程低5錯誤操作儀器損壞儀器；檢測結(jié)果不準確高低中中建立儀器操作SOP低6試驗不平震動損傷儀器中低低水平尺測工作臺面水平度7加熱水域循環(huán)過程有

8、氣泡高低低觀察、控制水溫8循環(huán)泵管路連接不正常，溶媒不循環(huán)高低低觀察、維護9樣品收集連接不正常，溶媒不能收集高低低觀察、維護10溶媒補加連接不正常，溶媒不能收集中低低觀察、維護11檢測限度超限檢測不準高中中低觀察調(diào)控12計算機存儲故障無法存儲數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)丟失高低中中購買與主板兼容性好的適合轉(zhuǎn)速機械硬盤，根據(jù)實際運行情況選擇硬盤容量；增加儀器臺的穩(wěn)固性，盡量避免震動。低13計算機未達到要求的配置無法進行日常分析高低高低14儀器控制，數(shù)據(jù)獲取、處理的軟件故障無法接收數(shù)據(jù)或無法對采集的圖譜進行必要的操作高低高低9 確認與驗證的內(nèi)容9.1 設計確認（DQ）本儀器為市售的非訂制儀器，由廠家出廠前完成了設計

9、并檢測，不需要專門的設計確認。9.2 安裝確認（IQ）序號確認內(nèi)容確認項目及接受標準結(jié)果IQ-1儀器開箱前檢查儀器主機及配件齊全；儀器合格證、使用說明書齊全合格不合格IQ-2安裝條件是否滿足要求；環(huán)境要求；電源要求；電腦配置要求；打印機；管線連接；開機顯示。房間溫度1530，濕度75%；電源：220V±10%,備有穩(wěn)壓電源裝置；室內(nèi)裝有地線，儀器接地良好；儀器放置水平臺上，且能承重；儀器放置處不可受陽光照射；無強度振動源、無強電磁場干擾；室內(nèi)清潔，無腐蝕性氣體；所有功能鍵顯示正常；電腦配置。合格不合格IQ-3試驗臺水平用水平尺測試臺面水平度；合格不合格IQ-4加熱水域循環(huán)檢查水域循環(huán)

10、正常，循環(huán)過程沒有氣泡；合格不合格IQ-5循環(huán)泵循環(huán)泵管路連接正常，溶媒循環(huán)正常；合格不合格IQ-6樣品收集器連接正常，溶媒能經(jīng)各個通道被收集到對應的樣品收集器中；合格不合格IQ-7溶媒補加器連接正常，溶媒經(jīng)各個通道被收集到對應的樣品收集器中。合格不合格偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日9.3運行確認（OQ）和性能確認（PQ）在同一階段同時完成。序號確認內(nèi)容確認項目及接受標準結(jié)果OQ-1轉(zhuǎn)桿規(guī)格尺寸符合藥典規(guī)定；漿桿擺動幅度：±0.5mm；轉(zhuǎn)籃擺動幅度：±1mm；轉(zhuǎn)桿與溶出杯同軸度：2mm合格不合格OQ-2轉(zhuǎn)桿轉(zhuǎn)數(shù)控制調(diào)速范圍：25-2

11、00轉(zhuǎn)/分；轉(zhuǎn)速分辨率：1轉(zhuǎn)/分；穩(wěn)速誤差：±4%。合格不合格OQ-3水浴溫度控制調(diào)溫范圍：5.0（室溫），-45.0；溫度分辨率：0.1；控制誤差：±0.3.合格不合格OQ-4試驗時間控制計時累計時間：最長99小時59分鐘，正計時；取樣周期個數(shù)：最多9個不同的取樣周期；取樣周期時間：最長9小時59分鐘/周期，倒計時；定時開/關(guān)機時間：最長99小時59分鐘，倒計時。合格不合格OQ-5工作噪聲60dB合格不合格OQ-6連續(xù)工作時間48小時合格不合格OQ-7樣品名稱規(guī)定溶出度實測溶出度結(jié)果阿莫西林膠囊（2010版中國藥典）第一次：合格不合格第二次：第三次偏差描述：結(jié)果評價：通過

12、 不通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日9.4攪拌槳與轉(zhuǎn)籃規(guī)格尺寸確認項 目可接受標準結(jié) 果123456溶出杯內(nèi)徑102mm±4mm高度185mm±25mm轉(zhuǎn)籃籃體方孔網(wǎng)絲徑0.28mm±0.33mm籃體方孔網(wǎng)孔徑0.40mm±0.04mm轉(zhuǎn)籃內(nèi)徑20.2mm±1.0mm籃體篩網(wǎng)凈高36.8mm±3.0mm籃軸直徑9.75mm±0.35mm籃蓋通氣孔孔徑2.0mm±0.5mm攪拌槳籃軸直徑9.75mm±0.35mm槳葉長邊長度74.0mm±5.0mm槳葉短邊長度42.0mm槳葉末端與轉(zhuǎn)軸

13、間是否等距應等距合格 不合格轉(zhuǎn)軸間兩側(cè)的槳葉是否等寬應等寬合格 不合格偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日9.5儀器的水平度確認：9.5.1確認方法：在水浴箱內(nèi)加入純化水，純化水的加入量應能確保水位等于或略高于水浴箱內(nèi)溶出杯的溶出介質(zhì)高度。水面的任何一點四角至溶出儀杯孔板箱蓋的底部或頂部的距離相等，表明溶出儀水平放置達到要求。否則應調(diào)整溶出儀直到符合水平放置的要求。允許誤差±1mm。9.5.2確認標準及確認結(jié)果：序號1234水面至溶出儀杯孔板（箱蓋）的底部（或頂部）的距離/m偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日9

14、.6轉(zhuǎn)軸與溶出杯的同軸度確認：9.6.1 確認方法：儀器的每個溶出杯孔旁，有三個偏心輪，用來固定溶出杯，先將儀器所帶的測同心圓的蓋子放在第一個溶出杯上，將轉(zhuǎn)軸反過來從儀器的上端插入，直到通過同心圓蓋上的孔，如位置不對，應調(diào)整三個偏心輪的位置，使溶出杯固定于中心位置上再用同樣方法調(diào)整第六個杯的位置，然后再調(diào)整其他四個杯的位置，調(diào)整后，應將每個溶出杯編號，此后如不移動溶出儀，則不需要每次都調(diào)整。取直角三角板，測量轉(zhuǎn)軸偏離同確認心圓蓋上孔的距離應2mm。9.6.2 確認標準及確認結(jié)果：序 號123456轉(zhuǎn)軸與溶出杯的同軸度偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日9.7

15、 轉(zhuǎn)軸擺動幅度的確認 9.7.1 確認方法：確認前使轉(zhuǎn)籃或槳葉底部距溶出杯的內(nèi)底部25mm±2mm。將儀器轉(zhuǎn)速設定為100轉(zhuǎn)/分用眼睛觀察轉(zhuǎn)軸運轉(zhuǎn)時均不能產(chǎn)生明顯的晃動或振動,整套裝置保持平穩(wěn)。眼睛看出有晃動為2.0mm。允許誤差轉(zhuǎn)籃擺動幅度±1.0mm,槳板擺動幅度±0.5mm。9.7.2 確認標準及確認結(jié)果：序 號123456轉(zhuǎn)軸擺動幅度槳板擺動幅度偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日9.8 時間準確度確認9.8.1確認方法：設置運行時間為45分鐘并運行，從轉(zhuǎn)桿開始轉(zhuǎn)動，“秒信號指示燈”開始閃亮，用秒表開始計時，當轉(zhuǎn)桿停止運

16、行，“秒信號指示燈”恒亮不閃，秒表計時停止比較秒表與實際運行時間的時間差。允許誤差不大于±2秒。9.8.2確認標準及確認結(jié)果：序 號123設定時間/min45min45min45min測定時間/S誤差/S偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日9.9 轉(zhuǎn)軸轉(zhuǎn)速確認記錄9.9.1確認方法：在轉(zhuǎn)動軸上設一個固定點，如貼一小塊白色橡皮膏，分別設置轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/分、50轉(zhuǎn)/分、100轉(zhuǎn)/分、200轉(zhuǎn)/分，轉(zhuǎn)速分辨率1轉(zhuǎn)/分，按啟停鍵，啟動攪拌槳或轉(zhuǎn)籃，用秒表計時，目視記數(shù)檢測每根轉(zhuǎn)軸每分鐘的轉(zhuǎn)速。6個溶出杯中的轉(zhuǎn)動軸，其轉(zhuǎn)速均應一致。穩(wěn)速誤差應±4%

17、。9.9.2確認標準及確認結(jié)果：設置轉(zhuǎn)速實測轉(zhuǎn)速12345625轉(zhuǎn)/分鐘50轉(zhuǎn)/分鐘100轉(zhuǎn)/分鐘200轉(zhuǎn)/分鐘偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認人： 年 月 日 審核人： 年 月 日9.10 溫度均勻性確認9.10.1確認方法：將水浴箱中水位調(diào)至刻度線以上，將所規(guī)定的溶出介質(zhì)脫氣，并按規(guī)定量置于溶出杯中，開啟儀器溫度顯示窗的啟停鍵，使溶出儀處于加熱控溫狀態(tài)，當溫度達到設定溫度，一般應根據(jù)室溫情況，可稍高于37±0.5，以使溶出杯中溶出介質(zhì)的溫度為37，半小時后，用0.1分度的溫度計，逐一在溶出杯中測量溶出介質(zhì)的溫度?？刂普`差37時，六個溶出杯之間的差異應±0.5。9.1

18、0.2確認標準及確認結(jié)果：設定溫度實測溫度123456偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日9.11通電狀態(tài)及按鍵確認記錄項 目接受程度檢查結(jié)果通電狀態(tài)及按鍵打開電源開關(guān)、溫度顯示窗時間顯示窗轉(zhuǎn)速顯示窗數(shù)字顯示清晰，控制面板上各鍵標志清晰、完整。合格 不合格按動溫度顯示窗的啟停鍵，水箱內(nèi)傳溫介質(zhì)正常循環(huán)，溫度感應正常，按動溫度顯示窗的設置鍵，溫度在5.0（室溫）45.0范圍內(nèi)可調(diào)。合格 不合格按動時間顯示窗的設置鍵，可任意設置所需時間。合格 不合格按動運行控制的啟停鍵，轉(zhuǎn)軸轉(zhuǎn)動正常，無明顯振動或晃動，按動轉(zhuǎn)速控制的設置鍵，轉(zhuǎn)速在25200轉(zhuǎn)/分鐘內(nèi)可調(diào)。合格

19、不合格偏差描述：結(jié)果評價：通過 不通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日9.12運行測試9.12.1溶出介質(zhì)的制備：取磷酸二氫鉀6.80g，加氫氧化鈉1.58g，先用盡量少的水溶解，約50ml，加熱煮沸并冷卻至約41的水稀釋至1000ml即得。9.12.2對照品溶液制備：取水楊酸對照品約15mg，精密稱定，置200ml量瓶中，加溶出介質(zhì)適量，使水楊酸溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液（1）。（供籃法和槳法使用）取對照品（1）10.0ml，置50ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液（2）（供小杯法使用）。為了加快水楊酸的溶解速度，也可先用少量乙醇溶解后再用溶出介質(zhì)稀釋

20、至刻度，但是乙醇的用量應不超過總體積1%，對照品溶液應平行制備兩份。9.12.3供試品溶液的制備：9.12.3.1籃法和槳法取溶出介質(zhì)各900ml，分別置各溶出杯內(nèi)，注意不要將空氣帶入溶出介質(zhì)中，不要攪拌，溫度平衡后，保持在37±0.5，調(diào)整轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘。用吹風機、冷風、洗耳球或軟刷小心除去片子表面的粉塵，選取水楊酸溶出度標準片6片稱重后分別置于干燥的轉(zhuǎn)籃中（籃法）或同時投入六個杯中（槳法）。自標準片接觸溶出介質(zhì)時開始計時,經(jīng)30分鐘時取樣,誤差應不超過20秒，用不大于0.8µm孔徑的濾膜濾過,取續(xù)濾液為供試品溶液。自取樣至過濾應在30秒內(nèi)完成。9.12.3.2小杯

21、法：取溶出介質(zhì)各250ml，分別置各溶出杯內(nèi)，注意不要將空氣帶入溶出介質(zhì)中，不要攪，溫度平衡后，保持在37±0.5，調(diào)整轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘。用吹風機（冷風）、洗耳球或軟刷小心除去片子表面的粉塵，選取水楊酸溶出度標準片6片稱重后同時置于六個溶出杯中，自溶出度標準片接觸溶出介質(zhì)時開始計時，經(jīng)30分鐘時取樣（誤差應不超過20秒），用不大于0.8µm孔徑的濾膜過濾，取續(xù)濾液1ml，用溶出介質(zhì)稀釋至10ml作為供試品溶液。自取樣至過濾應在30秒內(nèi)完成。9.12.4數(shù)據(jù)測定：9.12.4.1籃法和槳法：精密量取供試品溶液及對照品溶液（1），定量稀釋5倍后，在296nm的波長處，采用1c

22、m吸收池，照照紫外分光光度測定標準操作規(guī)程（GZ/QC.ZL-074-00）測定，按計算公式計算每片的溶出量。計算各水楊酸片溶出量的相對標準偏差RSD?；@法和槳法溶出量測定計算公式：每片的溶出量%×100%A供：30分鐘時供試品溶液的吸光度F：兩份對照品的平均響應因子F(F1和F2的比值應在0.991.01范圍內(nèi),否則需要檢查誤差來源,直到符合要求為止)F1：第一份對照品相應因子F1F2：第二份對照品相應因子F2A1：第一份對照品溶液的吸光度A2：第二份對照品溶液的吸光度C1：第一份對照品溶液的濃度(mg/ml)C2：第二份對照品溶液的濃度（mg/ml）M：每片水楊酸溶出度標準片的片

23、重標準偏差（SD）=相對標準偏差（RSD） 其中：X為溶出量%的平均值 Xi為各溶出杯溶出量%的測得值9.12.4.2 小杯法：取供試品溶液及對照品溶液（2），照紫外分光光度測定標準操作規(guī)程（GZ/QC.ZL-074-00）測定，采用1cm吸收池,在296nm的波長處測定吸光度，按計算公式計算每片的溶出量。小杯法溶出量測定計算公式：每片的溶出量%=×100%A供：30分鐘時供試品的吸光度f：供試品溶液的稀釋倍數(shù)F：兩份對照品的平均響應因子F(F1和F2的比值應在0.991.01范圍內(nèi),否則需要檢查誤差來源,直到符合要求為止)F1：第一份對照品相應因子F1F2：第二份對照品相應因子F2

24、A1：第一份對照品溶液的吸光度A2：第二份對照品溶液的吸光度C1：第一份對照品溶液的濃度(mg/ml)C2：第二份對照品溶液的濃度（mg/ml）標準偏差： 相對標準偏差（RSD）其中：X為溶出量%的平均值 Xi為各溶出杯溶出量%的測得值9.12.5可接受程度：30分鐘內(nèi)6片溶出量及相對標準偏差均應在規(guī)定的范圍內(nèi)：試驗方法籃法槳法小杯法溶出量（%）25%30%25%32%18%26%RSD(%)5%7%8%9.12.6性能確認結(jié)果（籃法和槳法）：項 目對照品1對照品2供試品1供試品2供試品3供試品4供試品5供試品6稱 重/g稀釋倍數(shù)吸 光 度溶 出 量%相對標準偏 差偏差描述：結(jié)果評價：通過 不

25、通過確認人： 年 月 日審核人： 年 月 日10 異常情況處理設備驗證過程中應嚴格按照本驗證方案執(zhí)行，出現(xiàn)個別檢測項目不符合標準結(jié)果時，應按下列程序進行處理：重檢不合格項目或全部項目，分析不合格原因，若屬設備運行方面的原因，應上報驗證委員會，調(diào)整設備運行參數(shù)或?qū)υO備進行處理。所有異常情況及處理過程均應記錄備案。編號異常情況處理措施備注123411再確認11.1 目的為了確保儀器能持續(xù)穩(wěn)定的滿足質(zhì)量控制實驗室的各項指標要求，需進行必要的再確認活動。11.2 概述11.2.1 儀器變更等引起的再確認這類再確認的范圍應建立在風險評估、變更控制和偏差文件的基礎上，根據(jù)評估結(jié)果，重新進行安裝確認，運行確認或性能確認。儀器變更應該有記錄，再確認應按照要求準備確認方案和報告。11.2.2 定期再確認儀器定期再確認的目的是為了提供證明在儀器日常使用過程中，儀器本身或使用環(huán)境的變化(有意的或無意的)沒有影響儀器的整體性能，確保分析數(shù)據(jù)