白細(xì)胞介素-6的在兒科應(yīng)用的臨床意義

1、白介素6（IL-6）在炎癥、膿毒癥預(yù)警及新生兒敗血癥等婦幼疾病中的臨床應(yīng)用IL-6分子結(jié)構(gòu)v IL-6小分子多肽，有四個(gè)小分子多肽，有四個(gè) - 螺旋構(gòu)成，螺旋構(gòu)成， 184個(gè)氨基酸構(gòu)成，相對(duì)分個(gè)氨基酸構(gòu)成，相對(duì)分子量子量26 KD。IL-6: IL-6: 多來(lái)源多來(lái)源 多作用多作用IL-6PC12 細(xì)胞細(xì)胞CRPFibrinogenSAAetc.骨髓瘤細(xì)胞骨髓瘤細(xì)胞系膜細(xì)胞系膜細(xì)胞肝細(xì)胞肝細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞分化神經(jīng)細(xì)胞分化角化細(xì)胞角化細(xì)胞B 細(xì)胞細(xì)胞Ig 產(chǎn)生產(chǎn)生T 細(xì)胞細(xì)胞分化分化B 細(xì)胞細(xì)胞T細(xì)胞細(xì)胞 表皮角化細(xì)胞表皮角化細(xì)胞系膜細(xì)胞系膜細(xì)胞單核細(xì)胞單核細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞成纖維母細(xì)胞成纖維母

2、細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞血小板產(chǎn)生血小板產(chǎn)生破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞激活激活造血肝細(xì)胞造血肝細(xì)胞多向細(xì)胞集落多向細(xì)胞集落形成細(xì)胞形成細(xì)胞Naka T, et al. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233S242.增殖增殖小強(qiáng)小強(qiáng)IL-6生物學(xué)功能 通過(guò)通過(guò)IL-6受體和受體和gp130作用于不同的靶細(xì)胞發(fā)揮多種生物調(diào)節(jié)作用作用于不同的靶細(xì)胞發(fā)揮多種生物調(diào)節(jié)作用 體循環(huán)中半衰期最長(zhǎng)的前炎癥介質(zhì)，體循環(huán)中半衰期最長(zhǎng)的前炎癥介質(zhì)，激活時(shí)間快速，半衰期約激活時(shí)間快速，半衰期約1小時(shí)小時(shí) IL-6的生物學(xué)作用的生物學(xué)作用 IL-6 誘

3、導(dǎo)肝臟CRP的產(chǎn)生和釋放 IL-6誘導(dǎo)PCT的產(chǎn)生 炎癥、膿毒癥的早期敏感性炎癥、膿毒癥的早期敏感性“警示警示”標(biāo)志物標(biāo)志物 隨著疾病的進(jìn)展，隨著疾病的進(jìn)展，IL-6水平逐漸升高水平逐漸升高 IL-6參與多種臨床疾病的病理過(guò)程，包括細(xì)菌感染、新生兒敗血癥、參與多種臨床疾病的病理過(guò)程，包括細(xì)菌感染、新生兒敗血癥、呼吸系統(tǒng)衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腸炎、心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)呼吸系統(tǒng)衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腸炎、心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病炎等疾病IL-6與炎癥與炎癥l 非特異性的炎癥標(biāo)志物非特異性的炎癥標(biāo)志物 體循環(huán)中半衰期最長(zhǎng)的前炎癥介質(zhì)，激活時(shí)間快速，半衰期約1小時(shí); IL-6是一種炎癥因子

4、，是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分，在炎癥反應(yīng)中起重要作用； IL-6的產(chǎn)生要早于CRP和PCT； IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生CRP和PCT； IL-6與炎癥和膿毒癥的嚴(yán)重程度成正比。炎癥發(fā)生時(shí)，IL-6率先升高 細(xì)菌感染后，不同炎癥標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)變化 IL-6是一種炎癥因子,是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分; 炎癥反應(yīng)發(fā)生后，IL-6率先生成，產(chǎn)生后誘導(dǎo)產(chǎn)生CRP和降鈣素原（PCT）生成; 研究顯示，細(xì)菌感染后IL-6迅速升高，PCT在2h后增加，而CRP在6h后才迅速增加Konrad Reinhart, Michael Meisner, Frank M. Brunkhorst. Markers for Sepsis

5、 Diagnosis: What is Useful? Crit Care Clin , 2006,22:503519細(xì)菌感染血培養(yǎng)內(nèi)皮功能紊亂灌注功能紊亂凝血功能紊亂組織缺氧急性器官衰竭體溫升高心率加快呼吸頻率加速白細(xì)胞數(shù)升高臨床指征與全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）相似：非特異指標(biāo)非特異指標(biāo)與與SIRS一致一致培養(yǎng)培養(yǎng)鑒定及藥敏鑒定及藥敏 報(bào)告報(bào)告金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)陽(yáng)性率不高檢測(cè)陽(yáng)性率不高微生物培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)微生物培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)臨床常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血常規(guī)（血常規(guī)（WBC計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)） : :優(yōu)點(diǎn)：可檢項(xiàng)目多，成本低廉，技術(shù)成熟，臨床認(rèn)知廣泛，缺點(diǎn)：缺乏敏感性和特異性缺乏敏感性和特異性，不同微生物感染時(shí)白細(xì)胞

6、計(jì)數(shù)可以升高、降低甚至缺乏；正常值范圍過(guò)寬(4-10 x109)、模糊CRP：優(yōu)點(diǎn)：敏感度較高，目前臨床常用于感染因素陰性排除感染因素陰性排除，局部感染時(shí)， CRP是一個(gè)重要的指標(biāo)。缺點(diǎn)：作為一種急性時(shí)相蛋白,在任何組織損傷和感染的急性期均可升高,除細(xì)菌感染外,病毒感染、慢性炎癥反應(yīng)、梗死、急性創(chuàng)傷或手術(shù)、燒傷、免疫復(fù)合物沉淀等均可使 CRP升高。CRP峰值高低與組織損傷的破壞程度有關(guān),僅在感染的急性期與感染有較好的相關(guān)性。特異性較低。特異性較低。 膿毒癥由感染或高度疑似感染引起的SIRS（全身炎癥反應(yīng)綜合征）膿毒癥的發(fā)病率急劇上升，28天死亡率高達(dá)80%膿毒癥的死亡率與及時(shí)診斷正確治療的時(shí)間

7、密切相關(guān)目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)臨床癥狀和體征，缺少一定的特異性血培細(xì)菌養(yǎng)至少需要48-72小時(shí)，超過(guò)40%的假陰性IL-6的出現(xiàn)為膿毒癥更早、更準(zhǔn)確的診斷提供依據(jù)膿毒癥的進(jìn)展和死亡率膿毒癥的進(jìn)展和死亡率-時(shí)間相關(guān)性時(shí)間相關(guān)性感染感染/外傷外傷 SIRS 膿毒癥膿毒癥 重度膿毒癥重度膿毒癥/ 膿毒癥休克膿毒癥休克28 天死亡率天死亡率 10%20% 40% 高達(dá)高達(dá) 80%SIRSSIRS + 膿毒癥膿毒癥 + 器官功能不全局部炎癥減少膿毒癥的死亡率重在早診早治減少膿毒癥的死亡率重在早診早治IL-6的臨床意義一 、 IL-6診斷炎癥及感染性疾病的臨界值 American College of C

8、hest Physicians/Society of Critical Care Medicine Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Crit Care Med 1992,20,864-874L. Bender, J. Thaarup, K. Varming, H. Krarup,S. Ellermann-Eriksen & F. Ebbesen. Early and late markers for the dete

9、ction of early-onset neonatal sepsis. Dan Med Bull 2008;55:219-23IL-6的含量臨床應(yīng)用建議7pg/mL表明可能存在炎癥或其它感染7-150pg/mL表明存在輕微炎癥或輕微的感染150-250pg/mL提示有一般細(xì)菌感染或全身性炎癥反應(yīng)250pg/mL提示可能是膿毒癥白介素白介素6（IL-6）的臨床意義）的臨床意義細(xì)菌感染導(dǎo)致IL-6升高的水平顯著高于非細(xì)菌感染感染與非感染急性壞死性胰腺炎患者，不同時(shí)間IL-6水平的差異 不同炎癥性疾病，IL-6的含量具有顯著性差異； 細(xì)菌感染導(dǎo)致IL-6升高的水平顯著高于非細(xì)菌感染； IL-6的

10、水平隨炎癥和感染嚴(yán)重程度的增加逐漸升高； 通過(guò)測(cè)定血中IL-6水平對(duì)評(píng)估病情嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后有重要意義Florence C. Rich, Bernard P. Cholley, Marie-Josphe, et al. Inflammatory cytokines, C reactive protein, and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis. Surgery,133(3): 257-262.評(píng)估炎癥反應(yīng)及感染患者的預(yù)后，IL-6優(yōu)于PCT和C

11、RP膿毒癥患者存活組與死亡組IL-6含量的變化 存活者組IL-6濃度快速下降，而死亡者組IL-6濃度延遲下降； 并且IL-6的下降的動(dòng)力學(xué)用來(lái)評(píng)估患者的預(yù)后要優(yōu)于PCT和CRP； 與PCT和CRP相比，IL-6能更好的評(píng)估膿毒癥患者的預(yù)后，能更快的反能更好的評(píng)估膿毒癥患者的預(yù)后，能更快的反映抗生素治療的效果映抗生素治療的效果。Dong Wook Jekarl , So-Young Lee , Jehoon Lee , Yeon-Joon Park , Yonggoo Kim, Jeong Ho Park ,Jung Hee Wee , Seung Pill Choi. Procalcitoni

12、n as a diagnostic marker and IL-6 as a prognostic marker for sepsis, Diagnostic Microbiology and Infectious Disease,2013, 75:342347.初始發(fā)熱的患者，IL-6是最好的反應(yīng)患者預(yù)后的標(biāo)志物通過(guò)IL-6、PCT、CRP的濃度評(píng)估初試發(fā)熱患者生存的ROC曲線分析Fraunberger P, Wang Y, Holler E, Parhofer KG, Nagel D,Walli AK, et al. Prognostic value of interleukin 6, p

13、rocalcitonin, and C-reactive protein levels in intensive care unit patients during first increase of fever. Shock 2006,26:1012.二、二、敗血癥敗血癥及膿毒癥的診斷及膿毒癥的診斷當(dāng)特異性保持約95%時(shí)，各標(biāo)志物預(yù)測(cè)早發(fā)性新生兒膿毒癥的cut-off值IL-6診斷膿毒癥cut-off值設(shè)為250pg/ml時(shí)，其特異性高達(dá)94%L. Bender, J. Thaarup, K. Varming, H. Krarup,S. Ellermann-Eriksen & F.

14、Ebbesen. Early and late markers for the detection of early-onset neonatal sepsis. Dan Med Bull 2008;55:219-23新生兒敗血癥的早期診斷新生兒敗血癥的早期診斷新生兒敗血癥的早期診斷新生兒敗血癥的早期診斷新生兒敗血癥的早期診斷新生兒敗血癥的早期診斷 IL-6在膿毒癥的早期階段快速升高 IL-6 水平的升高提示患者有發(fā)生膿毒癥的高危風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥患者各種生物標(biāo)志物的水平變化膿毒癥的早期預(yù)警指標(biāo)膿毒癥的早期預(yù)警指標(biāo)Konrad Reinhart, Michael Meisner, Frank M. B

15、runkhorst. Markers for Sepsis Diagnosis: What is Useful? Crit Care Clin , 2006,22:503519三、膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估Oberholzer A., et al. Shock. 2005;23(6):488-93n= 281IL-6與膿毒癥嚴(yán)重程度正相關(guān)；半衰期1h，能快速反應(yīng)治療效果。21Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.膿毒癥診斷的生物標(biāo)志物膿毒癥主要的生物

16、標(biāo)志物IL-6IL-6：“預(yù)警預(yù)警”標(biāo)志物標(biāo)志物由 IL-1 and TNF-誘導(dǎo)產(chǎn)生 出現(xiàn)時(shí)間 1小時(shí)內(nèi) 半衰期 約1小時(shí)CRPCRP：輔助診斷標(biāo)志物：輔助診斷標(biāo)志物由 IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生 出現(xiàn)時(shí)間 IL-6產(chǎn)生后12-48小時(shí) 半衰期 約20小時(shí)PCTPCT：確診標(biāo)志物：確診標(biāo)志物由內(nèi)毒素, IL-6 等誘導(dǎo)產(chǎn)生 出現(xiàn)時(shí)間 IL-6產(chǎn)生24小時(shí)后 半衰期 約 24小時(shí)Patient 204, male, 77 yearsdata Feldkirch01002003004005006007008009001000dayIL-6 pg/mL051015202530CRP mg/LPCT ng/m

17、L IL-6CRPPCTIL-6474.7941310.9252.7128.990.2890.86139.8172.576.5559.0549.4147.4326.6416.16CRP4.686.2722.6323.8917.215.5115.615.6916.5217.0612.749.768.929.734.19PCT1.261.611.320.9160.5630.4090.3540.2430.4290.8510.810.5610.4650.3230.19311234567891011121314IL-6&PCT&CRP聯(lián)合應(yīng)用持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顯示：持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顯示： IL-6

18、 是第一個(gè)升高的血清標(biāo)志物是第一個(gè)升高的血清標(biāo)志物. IL-6在出現(xiàn)明顯的臨床癥狀之前即發(fā)生升高在出現(xiàn)明顯的臨床癥狀之前即發(fā)生升高. IL-6 在在SIRS與非與非SIRS之間的水平有明顯的區(qū)別之間的水平有明顯的區(qū)別 PCT峰值在峰值在 24以后出現(xiàn)以后出現(xiàn) CRP 非特異性升高非特異性升高 CRP 在在SIRS和非和非SIRS之間沒(méi)有明顯的區(qū)別之間沒(méi)有明顯的區(qū)別 IL-6是細(xì)菌感染、是細(xì)菌感染、SIRS/膿毒癥早期敏感性的膿毒癥早期敏感性的預(yù)警指標(biāo)預(yù)警指標(biāo) PCT的峰值出現(xiàn)較晚，是（細(xì)菌感染性）膿毒癥的的峰值出現(xiàn)較晚，是（細(xì)菌感染性）膿毒癥的高特異性的高特異性的指標(biāo)指標(biāo). CRP輔助診斷指標(biāo)輔助診斷指標(biāo) 三者聯(lián)合，持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膿毒癥、敗血癥高危人群，具有早期發(fā)現(xiàn)和早期三者聯(lián)合，持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膿毒癥、敗血癥高危人群，具有早期發(fā)現(xiàn)和早期治療的重要意義。治療的重要意義。實(shí)驗(yàn)室診斷與監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室診斷與監(jiān)測(cè)感染（高危人群）感染（高危人群）發(fā)生膿毒癥的評(píng)估lIL-6疑似膿毒疑似膿毒癥診斷癥診斷l(xiāng)體溫l心