急性腎損診斷及治療藥物的應(yīng)用

1、 急性腎損診斷及治療藥物的應(yīng)用浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院危重醫(yī)學(xué)科黃曼AKI的定義和分期AKI在ICU的流行病學(xué)AKI在ICU的常見病因AKI的防治AKI的定義和分期2012 AKI的定義和分期 AKI 定義為符合以下任一項者：l48小時內(nèi) SCr 0.3 mg/dl ( 26.5 mol/L）；lSCr 比基線值達 1.5倍， 已知或推測7天內(nèi)發(fā)生l尿量75歲 既往疾病史：慢性腎功能不全，高血壓，糖尿病，動脈粥樣硬化性周圍血管病變 膿毒血癥，缺血性疾病，心功能衰竭，肝臟疾病，一些外科手術(shù)（心臟和血管的手術(shù)），橫紋肌溶解，尿路梗阻，各種腎毒性藥物的使用（包括各種造影劑） Uchino S, Kel

2、lum JA, Bellomo R et al. Acute renal failure in critically ill patients:a multinational, multicenter study. JAMA 2005; 294:813818.各種原因所致AKI比例Uchino S, Kellum J, Bellomo R, et al.: Acute renal failure in critically ill patients: A multinational, multicenter study. JAMA 2005; 294:813-818.Taber SS, Mue

3、ller BA. Drug-associated renal dysfunction. Crit Care Clin 2006;22:357374.膿毒血癥相關(guān)的AKI 膿毒血癥相關(guān)AKI定義：由膿毒血癥引起急性腎損傷，而不存在引起腎損傷的其他原因。 膿毒血癥相關(guān)AKI在ICU較常見。 Schrier RW, Wang W: Acute renal failure and sepsis. N Engl J Med 2004;351:159 169 在ICU中，約50%的AKI是由膿毒血癥引起的 1 研究證實膿毒血癥引起的AKI增加了患者的病死率2 1Ali T, Khan I, Simpson

4、 W et al. Incidence and outcomes in acute kidney injury: a comprehensive population-based study. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 12921298. 2 Bagshaw SM, Uchino S, Bellomo R et al. Septic acute kidney injury in critically ill patients: clinical characteristics and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:

5、431439. AKI發(fā)生率與膿毒血癥嚴重程度明顯相關(guān) 膿毒血癥并發(fā)AKI發(fā)生率19% 嚴重膿毒血癥并發(fā)AKI發(fā)生率23% 膿毒血癥休克并發(fā)AKI發(fā)生率51%-64% Bagshaw SM, Lapinsky S, Dial S etc, Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock (CATSS) Database : Acute kidney injury in septic shock: clinical outcomes and impact of duration of hypotension prior to initiatio

6、n of antimicrobial therapy. Intensive Care Med 2009;35:871 881.膿毒血癥相關(guān)膿毒血癥相關(guān)AKIAKI的臨床特征的臨床特征 疾病嚴重度評分較高 其他器官功能不全的發(fā)生率較高 需要機械通氣比例高 血流動力學(xué)不穩(wěn)定（需要應(yīng)用血管活性藥）的比例高 生命體征往往有明顯變化 炎癥因子顯著增高 血生化指標顯著異常 死亡率較高，住ICU和住院時間長 Sean M. Bagshaw, Shigehiko Uchino, Rinaldo Bellomo etc,Septic Acute Kidney Injury in Critically Ill P

7、atients:Clinical Characteristics and OutcomesClin J Am Soc Nephrol 2: 431-439, 2007 Predisposing Factors for Drug-Induced AKI藥物引起的AKI病理學(xué)病理學(xué)藥物藥物臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)治療治療腎前性利尿劑, NSAIDs, ACEi ,環(huán)孢素,造影劑,鈣通道阻滯劑良性尿沉淀,FENa 500暫?；蛑袛嗨幬飪?nèi)在腎損傷（血栓性微血管?。┉h(huán)孢素,雌激素,奎寧,5-Fu,氯吡格雷,干擾素發(fā)熱,溶血性貧血,血小板減少癥停藥,支持治療,必要時血漿置換內(nèi)在腎損傷（膽固醇栓塞）肝素,華法林,鏈

8、激酶發(fā)熱,溶血性貧血,血小板減少癥停藥,支持治療,必要時血漿置換內(nèi)在腎損傷（小管毒性）氨基糖苷類,造影劑, 兩性霉素B,萬古霉素卡馬西平,奎諾酮,丙種球蛋白,順鉑,甘露醇,右旋糖酐，羥乙基淀粉FENa 2%, 尿滲透壓350,顆粒管型,小管上皮細胞停藥,支持治療內(nèi)在腎損傷（橫紋肌溶解）酒精,可待因,巴比妥,地西泮CPK升高，ATN尿液沉淀停藥,支持治療內(nèi)在腎損傷（嚴重溶血）奎寧,奎寧定,磺胺類, LDH升高,血色素下降停藥,支持治療病理學(xué)病理學(xué)藥物藥物臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)治療治療內(nèi)在腎損傷(免疫介導(dǎo)的間質(zhì)性炎癥)青霉素,利福平,磺胺類,噻嗪類,苯妥英鈉,頭孢菌素, ,NSAIDs,環(huán)丙沙星, 速尿

9、,干擾素, 泮托拉唑, 奧美拉唑發(fā)熱, 皮疹,膿尿白細胞管型停藥,支持治療內(nèi)在腎損傷(腎小球病)卡托普利, NSAIDs,干擾素,水腫,蛋白尿,紅細胞管型停藥,支持治療梗阻（腎小管內(nèi)和/或腎結(jié)石）阿昔洛韋,ATN停藥,支持治療梗阻（輸尿管結(jié)石）二甲麥角新堿,麥角胺, 阿替洛爾腎盂積水停藥，解除梗阻NormalAKIResuscitate &treat correctable factorsNormalAKINormalAKIResuscitate &treat correctable factorsNormalAKINormalAKIManage acute renal fai

10、lureAKI的治療 一般治療 液體療法 血管活性藥物 控制感染 避免腎毒性藥物補液治療：低血容量者： 重復(fù)小劑量補液(250ml晶體液/膠體液） 監(jiān)測CVP和尿量 監(jiān)測乳酸和堿剩余水平嚴重膿毒血癥者： 慎用高分子量羥乙基淀粉藥物治療目前無特殊的藥物用于治療繼發(fā)于低灌注損傷/膿毒血癥的AKI 袢利尿劑 改善腎臟髓質(zhì)的氧耗 不能增加肌酐清除率 不能阻止AKI的發(fā)生 多巴胺-不建議降低腎灌注(Lauschke , Kidney Int 2006)導(dǎo)致心律失常(Schenarts , Current Surgery 2006)加重心肌、腸道缺血缺氧(Schenarts , Current Surge

11、ry 2006) 非諾多巴-不建議選擇性多巴胺A1受體激動劑，在降低全身血管阻力的同時增加腎血流量 需要需要調(diào)整正在使用的藥物劑量調(diào)整正在使用的藥物劑量9 9藥代動力學(xué)改變（分布容積、清除、與蛋白結(jié)合） 停止使用腎毒性藥物停止使用腎毒性藥物目前G+菌治療藥物 萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧 利奈唑胺 利福平、SMZCo、四環(huán)素族類萬古霉素腎損害發(fā)生率病因n%抗生素2242.3 氨基糖甙類9 頭孢拉定5 兩性霉素5速尿59.4造影劑713.5甘露醇713.5化療藥47.7CNI59.8NSAID+ACEI23.8腎毒性仍然是萬古霉素臨床應(yīng)用的顧慮藥物性急性腎損害病因分析（2001-2008）萬

12、古霉素替考拉寧治療濃度范圍20-40g/ml (峰濃)，5-10 g/ml (谷濃)5-50 g/ml Tmax輸注結(jié)束時肌注 2-4 hrCmax500mg IV, 33 g/ml (6hr后降至2.8 g/ml)肌注200mg, 7.1 g/ml IV 200mg, 20.7 g/ml F腹腔內(nèi)給藥38%肌注90-92% ，腹腔70-81.5%蛋白結(jié)合率30-55%；終末腎衰期18%90%分布廣泛迅速；雖腦脊液濃度不恒定， 但炎癥時濃度明顯增加； 可進入乳汁在膽囊壁、骨關(guān)節(jié)滑液中分布良好； 腦脊液中難以透入； 腹腔液中不恒定；乳汁中分布不清Vd0.2 1.25 L/kg1.13 L/kg腎

13、清除率腎清除率1.09-1.37 ml/kg/分 40-100%腎排泄 7.6-11.8 ml/kg/分 42-58%腎排泄T1/2 4-6 hr90-157 hr，腎功能不全時延至102-347 hr透析不可透析，但有報導(dǎo)腹透可清除部分不可透析萬古霉素與替考拉寧藥代動力學(xué)特點萬古霉素替考拉寧動物研究 具腎損害 具腎毒性，有劑量依賴性 臨床研究n 臨床報導(dǎo)了腎毒性、腎功能損害、間質(zhì)性腎炎等腎臟變化n 癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮和肌酐增高n 發(fā)生率與年齡有關(guān)，隨年齡增大，發(fā)生率增高n 1998年Elting報導(dǎo)726例癌癥患者應(yīng)用本品后17%（127例）產(chǎn)生腎毒性n 其發(fā)病也可在停藥一月后發(fā)

14、生n Babal and Pasko 1988年也報導(dǎo)了臨床應(yīng)用出現(xiàn)腎毒性的病例n 由于替考拉寧長半衰期，易于造成藥物蓄積，故其潛在腎臟損害不易察覺萬古霉素與替考拉寧腎毒性萬古腎毒性與濃度有關(guān)萬古腎毒性與濃度有關(guān)J Antimicrob Chemother. 2008 Mar 10 萬古霉素腎損傷機制萬古霉素（或雜質(zhì)）Int J Antimicrob Agents. 1998 May;10(2):143-52. 萬古與替考的比較利奈唑胺 腎清除占所給劑量35%其中30%為原型藥物40%以代謝物B，10%以代謝物A隨尿排泄 糞便排出所給劑量7-12%（主要為代謝物） T 1/2成人5hr（4.2

15、6-5.4hr）3個月-16歲兒童：2.7hr(1.1-4.8hr) 血透可清除，透析抽取率38%Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1330-6 萬古（4g）N26萬古（4g）N220斯沃N45腎毒性（肌酐升高0.5mg/dl或50）34.6%（P80 ml/min40-80 ml/min10-39 ml/min血透患者不同腎功能狀態(tài)下斯沃血藥濃度* 在兩次透析之間 NA = 不適用 單劑量利奈唑胺的藥代動力學(xué)特性不隨腎功能的變化而改變，總體清除率幾乎不受腎功能的影響血透患者斯沃血藥濃度CRRT時斯沃血藥濃度CRRT時斯沃主要代謝產(chǎn)物濃度M

16、ultiple-dose pharmacokinetics of linezolid during CVVHJ Antimicrobial Chemotherapy,2005,56, 172179CVVH可較好地清除利奈唑胺 600 mg q12h 劑量恰當利奈唑胺用于腎功能不全患者 已有的研究在急性腎衰患者中，利奈唑胺的血藥濃度會因患者接受腎臟替代治療而下降至治療范圍以下血肌酐2.5mg/dL的患者中觀察到的不良事件與對照組相似在腎功能不全患者中沒有發(fā)現(xiàn)由于利奈唑胺代謝產(chǎn)物潛在性蓄積而導(dǎo)致明顯的毒性反應(yīng) 無論腎功能如何，給藥后患者具有相似的利奈唑胺血漿藥物濃度，因此無須對腎功能不全的患者調(diào)整劑量 對于血液透析的患者，建議在血透結(jié)束后給藥 CRRT時抗生素劑量的調(diào)整利奈唑胺在休克/膿毒癥患者的血藥濃度Thallinger C,et al. J Antimicrob Chemother. 2008;61:173-6給藥時間(h)利奈唑胺濃度(mg/L)0510152025012345678健康受試者膿毒