第五章 補(bǔ)體

1、1免疫學(xué)教研室免疫學(xué)教研室 韋星呈韋星呈基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院225室室 Tel:62215671第五章第五章補(bǔ)補(bǔ) 體體 系系 統(tǒng)統(tǒng)Complement System2 概概 述述激激 活活調(diào)調(diào) 節(jié)節(jié)功功 能能34Jules Bordet (1870-1961)Discoverer of Complement5Discoverer of ComplementSerumagglutinateKill germLysis60,30,30agglutinateNo KillNo Lysisgerm6- -主要由肝細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生；主要由肝細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生；General Features- -由由

2、3030多種糖蛋白組成多種糖蛋白組成補(bǔ)體系統(tǒng)；補(bǔ)體系統(tǒng)；- -主要存在于血液和組織液中；主要存在于血液和組織液中；- -固有成分以酶原的形式存在；固有成分以酶原的形式存在；- -以以“級(jí)聯(lián)級(jí)聯(lián)”方式活化。方式活化。C1, C2, C3, C4B, D, P, C3MASP, C2, C3, C4C5，C6, C7, C8, C9C1INH, I, H, C4bp, DAF, MCP, etcCR1, CR2, CR3, CR4, CR5, etc- -肝細(xì)胞肝細(xì)胞 （Hepatocytes ）- -單核單核- -巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞（Monocytes/Macrophages）- -造血細(xì)胞造血細(xì)

3、胞 （Hematopoietic Cells）- -纖維母細(xì)胞纖維母細(xì)胞 （Fibroblasts）- -內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 （Endothelial Cells）- -生殖細(xì)胞生殖細(xì)胞 （Reproductive Cells）- -脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞 （Adipocytes）- -星細(xì)胞星細(xì)胞 （Astrocytes）- -神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞 （Neurons）C2C2abC1C1 C4,C2C4b2b, C4a,C2aC3C4b2b3b, C3aC5 C5b, C5aC6,C7,C8,C9nC5b6789nMACAg-Ab7 是存在于血清及組織液中的一組經(jīng)活是存在于血清及組織液中的一組經(jīng)活化后具

4、有活性的蛋白質(zhì)。廣泛參與機(jī)體的化后具有活性的蛋白質(zhì)。廣泛參與機(jī)體的免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)。免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)。補(bǔ)體概念：補(bǔ)體概念：免疫功能免疫功能: -: -溶解病原體溶解病原體 - -促進(jìn)吞噬促進(jìn)吞噬 - -炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì) - -免疫細(xì)胞活化免疫細(xì)胞活化補(bǔ)體異常與疾病：補(bǔ)體異常與疾?。?- -活化分子缺陷活化分子缺陷 抗感染能力抗感染能力 - -調(diào)控分子缺陷調(diào)控分子缺陷 自身免疫病自身免疫病8分分 組組分分 子子固有成分固有成分經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑C1,C2,C3,C4C1,C2,C3,C4替代途徑替代途徑B, D, P, C3B, D, P, C3MBL MBL 途徑途徑MASP,C2,C3,C

5、4MASP,C2,C3,C4共同末端效應(yīng)共同末端效應(yīng)C5 - C9C5 - C9調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)因子C1INH, I, H, C4bp, C1INH, I, H, C4bp, DAF, MCP, etcDAF, MCP, etc補(bǔ)體受體補(bǔ)體受體 (CR)CR1-CR5, etcCR1-CR5, etcComponents of Complement System9 - -裂解片斷裂解片斷: : a、b等。等。如如, , C3a、C3bRules of Nomenclature - -固有成分固有成分: : C1C9/B, D, P - -酶活性分子酶活性分子: : C1C1 - -滅活片斷滅活片斷

6、: : iC3b (i=inhibitory滅活的滅活的)1011- -替代途徑（替代途徑（alternative pathwayalternative pathway）補(bǔ)體激活的三條途徑補(bǔ)體激活的三條途徑- -經(jīng)典途徑（經(jīng)典途徑（classical pathwayclassical pathway）- -末端通路（末端通路（Terminal SequenceTerminal Sequence）- -凝集素途徑（凝集素途徑（MBL pathwayMBL pathway）經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑替代途徑替代途徑末端通路末端通路依賴抗體依賴抗體凝集素途徑凝集素途徑不依賴抗體不依賴抗體1213Classic

7、al Pathway14C4C4abCa+C1rC1sC1q 經(jīng)典途徑的激活過程經(jīng)典途徑的激活過程15C4C4abCa+C1rC1sC1q C4bMg+C2C2C2baC4b2a: C3 convertase16C4C4abCa+C1rC1sC1q C4bMg+C2C2C2baC3 C3abC4b2b3b: C5 convertase17C1C1 C1酯酶酯酶C4,C2C4b2aC3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶, C4a,C2aC3C4b2a3bC5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶, C3a,C3b,C3dC5 C5b, C5aC6,C7,C8,C9nC5b6789nMACAg-Ab 激活物激活物共同末端通路共同末端通路Clas

8、sical Pathway 18 - 與與Ag結(jié)合后，結(jié)合后，Ig的的C區(qū)構(gòu)型發(fā)生改變，獲區(qū)構(gòu)型發(fā)生改變，獲 得得C1q結(jié)合活性，激活結(jié)合活性，激活C1。 - IgG： CH2, 2 IgG-Ag - IgM: CH3, 1 IgM-Ag -較慢：較慢：Ag刺激產(chǎn)生特異性刺激產(chǎn)生特異性Ab后后才能啟動(dòng)才能啟動(dòng) 經(jīng)典途徑的激活經(jīng)典途徑的激活。 激活物激活物: : Ag-Ab 復(fù)合物復(fù)合物 (免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物)19Ag BindingComplement BindingBinding to FcRFcR20C1 Binds to IgMAg-IgM Complex21C1 Binds to I

9、gG22The Structure of C1C1=C1qrs: 6C1q-2C1r-2C1s23轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 -C3 Convertase: C4b2a -C5 Convertase: C4b2a3b C5b6789n激活物激活物 Ag-Ab MAC 經(jīng)典途徑要點(diǎn)經(jīng)典途徑要點(diǎn) -調(diào)理活性分子調(diào)理活性分子： C3b活性片段活性片段 -炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì): C3a,C4a,C5a特點(diǎn)特點(diǎn) 參與參與Ab介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 -反應(yīng)慢：感染后期發(fā)揮作用。反應(yīng)慢：感染后期發(fā)揮作用。24Alternative Pathway 25C3H2OC3aC3b iC3bH2O旁路途徑的激活

10、過程旁路途徑的激活過程26C3bC3aH2O不被迅速水解不被迅速水解C3bC3b結(jié)合于表面結(jié)合于表面27BDbC3bC3aPC3bBb C3bBb = C3 = C3 轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)28C3C5C3aC3bC3bnBbC3bnBb：C5 C5 轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶進(jìn)入進(jìn)入共同末端效應(yīng)共同末端效應(yīng)bC3bC3aBbPC5aC5b29病原體表面病原體表面 激活物激活物C3C3bBbP C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶C3a,C3b,C3dC3b-DC3bnBbC5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶C5 C5b, C5aC6,C7,C8,C9nC5b6789n MAC放大機(jī)制放大機(jī)制共同末端效應(yīng)共同末端效應(yīng)BAlterna

11、tive Pathway 30 激活物激活物: 病原體成分組成的病原體成分組成的C3b結(jié)表面。結(jié)表面。 - -自發(fā)形成的自發(fā)形成的C3b與表面分子結(jié)合后，與表面分子結(jié)合后，C3b不被不被 進(jìn)一步滅活，獲得酶活性，啟動(dòng)補(bǔ)體活化。進(jìn)一步滅活，獲得酶活性，啟動(dòng)補(bǔ)體活化。 - -表面分子：表面分子： 細(xì)菌的細(xì)菌的LPS、葡聚糖、葡聚糖、真菌真菌酵母酵母 多糖等。多糖等。 變性的變性的IgA、IgG4等自身分子。等自身分子。 31 轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 -C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶: C3bBb. -C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶: C3bnBb. MAC -C5b6789n 激活物激活物 病原體的病原體的C3b反應(yīng)表面。反應(yīng)表面。

12、-調(diào)理活性片段調(diào)理活性片段： C3b 特點(diǎn)特點(diǎn) -正反饋放大效應(yīng)。正反饋放大效應(yīng)。 -反應(yīng)快：反應(yīng)快：感染早期發(fā)揮作用。感染早期發(fā)揮作用。 活性片段活性片段 -炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì): C3a,C5a旁路途徑要點(diǎn)旁路途徑要點(diǎn) 32MBL Pathway 33C4C4bC4aC4bC2C2bC2bC2aC4b2a/C3bBb：C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶后續(xù)反應(yīng)后續(xù)反應(yīng)= =經(jīng)典經(jīng)典/ /旁路途徑旁路途徑MASP1MBLMASP2MBL途徑的激活過程途徑的激活過程34MASP1MASP1 MBL-病原體甘露糖殘基等病原體甘露糖殘基等 激活物激活物MBL Pathway旁路途徑旁路途徑 MASP2MASP2 經(jīng)典途

13、徑經(jīng)典途徑 35 - -甘露糖基、甘露糖基、 N- -半乳糖基、巖藻糖基等。半乳糖基、巖藻糖基等。 - -MBL (Mannan Binding Lectin)： 即即甘露聚糖結(jié)合凝集素。甘露聚糖結(jié)合凝集素。是炎癥急性期是炎癥急性期由由肝細(xì)胞合成的急性期蛋白肝細(xì)胞合成的急性期蛋白。存在于血液。存在于血液。 - -MBL與與糖基結(jié)合后，獲得酶活性，作用于糖基結(jié)合后，獲得酶活性，作用于底物底物MASP，使其被使其被激活，進(jìn)而啟動(dòng)激活，進(jìn)而啟動(dòng)MBL途徑。途徑。 激活物激活物: : 病原體分子的糖基。病原體分子的糖基。36 MASP (MBL associated serine protease)

14、-即即MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶相關(guān)絲氨酸蛋白酶 -存在于血液中存在于血液中 -兩類分子：兩類分子： MASP1,裂解裂解C4、C2進(jìn)入經(jīng)典途徑。進(jìn)入經(jīng)典途徑。 MASP2,裂解裂解C3進(jìn)入旁路途徑。進(jìn)入旁路途徑。37 轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 -C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶: C4b2a、C3bBb. -C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶: C4b2a3b、C3bnBb. MAC -C5b6789n 激活物激活物 病原體分子的糖基。病原體分子的糖基。 特點(diǎn)特點(diǎn) -交叉促進(jìn)經(jīng)典途徑和旁路途徑。交叉促進(jìn)經(jīng)典途徑和旁路途徑。 -反應(yīng)快：反應(yīng)快：感染早期發(fā)揮作用。感染早期發(fā)揮作用。 MBL途徑要點(diǎn)途徑要點(diǎn) -調(diào)理活性分子調(diào)理活性分子： C3b

15、活性片段活性片段 -炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì): C3a,C4a,C5a3839C3b C2bC4bC5bC5a C2b末末 端端 通通 路路Terminal Sequence40C5b C6C741C5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C911nmMAC形成形成42C4b2a3b/C3bnBbC5convertaseC5 C5b, C5aC6,C7,C8,C9nC5b6789nMACTerminal Sequence4344C1InhC1rC1sC1q C1rC1s C1INH作用機(jī)制：作用機(jī)制： 與與C1rC1r、C1sC1s結(jié)合結(jié)合 抑制抑制C1 C1 C1qrsC1qrs解聚解聚

16、 滅活滅活C1C1調(diào)節(jié)功能：調(diào)節(jié)功能： 抑制、滅抑制、滅活活C1C145Hereditary Angioneurotic Edema(遺傳性血管神經(jīng)水腫遺傳性血管神經(jīng)水腫) C1INHC1INH缺陷缺陷4647 ( (一一) )補(bǔ)體的生物功能補(bǔ)體的生物功能 1 1、細(xì)胞毒作用、細(xì)胞毒作用(溶解靶細(xì)胞溶解靶細(xì)胞)2 2、調(diào)理作用、調(diào)理作用(調(diào)理吞噬調(diào)理吞噬)3 3、炎癥介質(zhì)作用、炎癥介質(zhì)作用48 1 1、細(xì)胞毒作用、細(xì)胞毒作用MAC形成穿膜通道形成穿膜通道 【機(jī)理機(jī)理】MAC破壞細(xì)胞膜破壞細(xì)胞膜溶解溶解靶細(xì)胞靶細(xì)胞?！咀饔靡饬x【作用意義】 -抗感染：抗感染：細(xì)菌、病毒、寄生蟲等病原體。細(xì)菌、病毒

17、、寄生蟲等病原體。 -介導(dǎo)超敏反應(yīng)：介導(dǎo)超敏反應(yīng)： 溶血反應(yīng)：如，溶血反應(yīng)：如，輸血反應(yīng)、自身免疫性溶血。輸血反應(yīng)、自身免疫性溶血。 自自身組織細(xì)胞損傷身組織細(xì)胞損傷：如，肺出血：如，肺出血- -腎炎綜合征。腎炎綜合征。49發(fā)熱頭痛、嘔吐、皮膚瘀點(diǎn)及腦膜刺激征發(fā)熱頭痛、嘔吐、皮膚瘀點(diǎn)及腦膜刺激征 (頸項(xiàng)強(qiáng)直、頸項(xiàng)強(qiáng)直、昏睡、意識(shí)模糊等昏睡、意識(shí)模糊等)，腦脊液呈化膿性改變腦脊液呈化膿性改變 腦膜炎奈瑟菌感染腦膜炎奈瑟菌感染Neisseria meningitidis50 淋淋 病病 奈奈 瑟瑟 菌菌 感感 染染淋菌性眼結(jié)膜炎淋菌性眼結(jié)膜炎結(jié)膜充血水腫結(jié)膜充血水腫膿性分泌物膿性分泌物. .Nei

18、sseria gonorrhoeae 急性淋菌性尿道炎急性淋菌性尿道炎尿道口膿性分泌物尿道口膿性分泌物51 2 2、調(diào)理作用、調(diào)理作用 吞吞噬噬細(xì)細(xì)胞胞CRFcR52【機(jī)理【機(jī)理】 -補(bǔ)體激活產(chǎn)生調(diào)理活性片段：補(bǔ)體激活產(chǎn)生調(diào)理活性片段： 如，如，C3b/iC3b/C4b等。等。 -活性片段一端可活性片段一端可直接結(jié)合直接結(jié)合于外來細(xì)胞：于外來細(xì)胞： 上述片段能以上述片段能以N端與端與細(xì)菌細(xì)菌等病原體等病原體(病毒病毒 除外除外)結(jié)合。結(jié)合。 -活性片段另一端可活性片段另一端可與與吞噬細(xì)胞表面的吞噬細(xì)胞表面的CR 結(jié)合結(jié)合，(捕獲和吞噬外來細(xì)胞捕獲和吞噬外來細(xì)胞)?！咀饔靡饬x【作用意義】 -通過吞噬細(xì)胞的通過吞噬細(xì)胞的吞殺作用，抗感染吞殺作用，抗感染。53 3 3、炎癥介質(zhì)作用、炎癥介質(zhì)作用 過敏毒素作用過敏毒素作用 54 過敏毒素作用過敏毒素作用C3aC4aC5a肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞/ /嗜堿性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞 過敏介質(zhì)過敏介質(zhì) C3a,C5a結(jié)合結(jié)合肥大、肥大、嗜堿性粒細(xì)胞嗜堿性粒